1 GENETICA 2011 PARTE II: HERENCIA Teórica 8

2 GENETICA DEL CÁNCER

3 Individuo pluricelularIndividuo unicelular La célula: Crece Multiplica Compite con vecinas Individuo pluricelular La célula: Crece Se diferencia Se multiplica favoreciendo la supervivencia del organismo COOPERACIÓN Control social

4 CÁNCER..... Comienza con una célula “egoísta”, que: NO cooperaNO respeta controles sociales compite con las vecinas ES UNA PROLIFERACIÓN DESCONTROLADA DE CÉLULAS Tumorales Normales

5 Una célula normal se divide cuando es NECESARIOEsto es UNA molécula de ADN-osea un cromosoma- desenrollada.

6 Las células proliferan a través de un sistema: CICLO CELULARAPOPTOSIS KINASAS TF PO4 FOSFATASAS

7 CÓMO PROGRESA EL CICLO? CDK ciclina M S G1 G2

8 En distintas fases, intervienen distintas CICLINAS-CDkinasas

9 EJEMPLO: Rb INTERVIENE EN EL PASO DE G1 A S.

10 LAS CICLINAS DE LA FASE S y G2Las Ciclinas-CDK de S deben regular la activación de genes que expresen enzimas para la replicación del ADN. Deben condensar los cromosomas Deben desintegrar la membrana nuclear Formación del huso mitótico Deben formar el MPF(factor promotor de la mitosis) formado por CD y CDK

11 PROLIFERACION Y APOPTOSIS CICLINAS-CDK Y CASPASASEQUILIBRIO PROLIFERACION Y APOPTOSIS CICLINAS-CDK Y CASPASAS MOTOR Aceleradores Controles positivos Inhibidores Controles negativos codificados por: GENES TUMORSUPRESORES Inhibidores Controles negativos GENES TUMORSUPRESORES PROTO-ONCOGENES

12 CHECKPOINTS P53

13 “el guardián del genoma”La “vedette” de los tumores: p53, actúa como factor de transcripción arrestando en G1 o G2 si hay DNA dañado “el guardián del genoma”

14 La proteína Rb, relacionada con RetinoblastomaRetrocontrol positivo

15 Interacción entre p53 y Rb

16 APOPTOSIS Si no hay arreglo Tumores con ambos alelos p53 mutados resisten radioterapia porque no van a APOPTOSIS

17 PROLIFERACION Y APOPTOSIS CICLINAS-CDK Y CASPASASEQUILIBRIO PROLIFERACION Y APOPTOSIS CICLINAS-CDK Y CASPASAS MOTOR Aceleradores Controles positivos Inhibidores Controles negativos Aceleradores Controles positivos codificados por PROTO-ONCOGENES

18 SEÑALES QUE LLEGAN DE AFUERA

19 RECEPTORES DE MEMBRANA A LAS SEÑALES EXTERNAS

20 EJEMPLO DEL RECEPTOR RET, RELACIONADO CON MEN 2A

21 UNA VEZ RECIBIDA LA SEÑAL, SE TRANSDUCE ADENTRO MEDIANTE PROTEINAS G

22 EJEMPLO DEL CAMINO COMPLETO

23 MODELO “MULTI-HIT” o “MULTI-STEP” :hagamos unas cuentas...... supongamos que el índice de mutaciones = cte. > edad, > probabilidad de tener cáncer hace falta más de una mutación para formar tumor

24 2. > Inestabilidad genómica> VELOCIDAD Clon celular de 10 9 células 2. > Inestabilidad genómica “la justa y necesaria” NO ES ADAPTATIVA, PERO EVITA APOPTOSIS > INMORTALIDAD 4. METÁSTASIS

25 En HNPCC Célula normal Célula precursora Célula tumoral1ra mutación somática 2da mutación somática

26 Desde el diagnostico presintomatico Gracias a la identificacion de un numero creciente de genes relacionados con el desrrollo del cancer, distintas alternativas preventivas estan en desarrollo. Desde el diagnostico presintomatico Desde la inhibicion de factores que favorecen la tumrigenesis.

27 OBJETIVOS TERAPÉUTICOS:ONCOGENES DOMINANTES: inhibir la expresión de los “descontrolados” Quercetin, genistein, lavendustin A, erbstatin, and herbimicyn A, inhibidores de proteínas tirosin-kinasas Suramin, inhibidor de la interacción de factores de crecimiento y receptor; en cáncer renal y de próstata Anticuerpos monoclonales contra factores de crecimiento o receptores. (EGFR) atacar la expresión excesiva del receptor Her2 en tumor de mama con anticuerpos monoclonales

28 Historia de la Investigación de KRAS

29 Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) y KRASCetuximab

30 Cycle: 5 days minimum for testWorkflow ONCOLOGIST PATHOLOGIST WT c.G35A Tissue Information Cycle: 5 days minimum for test

31 fin