1 GENÉTICA DEL DESARROLLOUNIVERSIDAD NACIONAL FEDERICO VILLARREAL FACULTAD MEDICINA HIPOLITO UNANUE GENÉTICA DEL DESARROLLO

2 FERTILIZACIÓN, GASTRULACIÓN Y ANÁLISIS DE DESARROLLO

3 FERTILIZACIÓN Proceso por el cual dos gametos se fusionan para crear un nuevo individuo con un genoma derivado de ambos progenitores. El genoma es la totalidad de la información genética que posee un organismo en particular.

4 Sabemos que la fecundación varía entre las diferentes especies, sin embargo existen 4 eventos que en general se mantienen 1. Primer contacto y reconocimiento entre el ovulo y el espermatozoide. 2. Regular la interacción entre el espermatozoide y el gameto femenino. 3. Una vez establecida la unión de los gametos, se da la fusión del material genético proveniente de ambos gametos. 4. Formación del cigoto e inicio de su desarrollo

5 Modalidades de la fecundación:Fecundación isogámica Fecundación anisogámica Fecundación ovogámica

6 Reconocimiento entre los gametos masculino y femenino Según los individuos participantes:1. Quimio-atracción desde el gameto femenino hacia el masculino. 2. Exocitosis de la vesícula acrosómica del gameto masculino de modo que se puedan liberar las enzimas que esta vesícula contiene. 3. Unión del gameto masculino a la membrana extraceluar que recubre el gameto femenino. 4. Paso del espermatozoide a través de esta matriz extracelular que recubre al ovulo. 5. Fusión de las membranas celulares del gameto femenino y masculino

7 FECUNDACIÓN EN INVERTEBRADOSReproducción asexual: Este tipo de reproducción se puede llevar a cabo mediante diferentes procesos como pueden ser mitosis, fisión binaria, gemación, fragmentación entre otros; seguido por el crecimiento y desarrollo de nuevo individuo. Reproducción sexual: Este tipo de reproducción incluye la formación de células haploides, gametos (huevo y esperma) mediante meiosis, y la subsiguiente fusión de dos de estas células para poder formar un cigoto diploide.

8 FECUNDACIÓN EN LA ESPECIE HUMANA:El proceso de fecundación se inicia con el contacto entre los gametos, teniendo este encuentro en las trompas de falopio del aparato genital femenino normalmente en la región de la ampolla uterina. Es común la idea de que para fecundar a un único ovocito se necesita un solo espermatozoide, pero actualmente se conoce que es necesaria la aportación de varios espermatozoides para poder fecundar un ovocito

9 GASTRULACIÓN La gastrulación es una etapa del desarrollo embrionario, que ocurre después de la formación de la blástula, esto es, que sigue a la de segmentación, y tiene por objeto la formación de las capas fundamentales del embrión. Ectodermo Mesodermo Endodermo

10 Tipos de segregación celular:La capa externa o ectoblasto (ectodermo), cubre la capa interna o endoblasto (endodermo), una capa media o mesoblasto (mesodermo) queda intercalada entre las dos capas antes mencionadas. Formación de la gástrula: Así, en la blástula una parte de los blastómeros comienza a invaginarse, formándose el blastoporo. La invaginación progresa, e invade todo el territorio del blastocele. En esta etapa, el embrión se denomina gástrula y dará origen a las capas del embrión descritas anteriormente.

11 TIPOS DE GASTRULACIÓN Gastrulación por invaginación o emboliaGastrulación por epibolia Gastrulación por involución Gastrulación por delaminación Gastrulación por ingresión

12 Distinción según número de capas:Diblásticos: Como se ha comentado antes, algunos animales, poriferos y celentéreos, mantienen esta etapa, siendo animales diblásticos (con dos hojas blastodérmicas). Triblásticos: Para que se hayan formado órganos se ha tenido que desarrollar una tercera hoja blastodérmica.

13 Sin bien es cierto existen muchas ventajas en la fecundación ya que:ANÁLISIS DEL DESARROLLO Sin bien es cierto existen muchas ventajas en la fecundación ya que: Reducirá la posibilidad de transmitirle al bebé un trastorno genético, pues se podrá evaluar y analizar los espermatozoides antes de la inseminación. Puede evitarse la ovulación y colocar directamente el esperma en el óvulo. Es una técnica que no causa dolor y requiere anestesia alguna. Dado al desarrollo de la tecnología, su costo es más accesible. Es una opción de concepción para las parejas homosexuales.

14 GENES DE DESARROLLO EN LOS VERTEBRADOS

15 GENES HOX Subconjunto de la familia homeoboxCentrándose su acción en la regulación de la morfogénesis y diferenciación celular durante el desarrollo en animales, plantas y algunos hongos. Descubiertos en mutantes espontáneos de la mosca de la fruta Drosophila melanogaster Determinante para la especificación de la identidad posicional (la identidad de los distintos segmentos u órganos del cuerpo) Genes Hox en vertebrados determinan el tipo de vértebra formado, con características anatómicas bien definidas según su localización en el eje antero-posterior.

16 GENES HOX HOMÓLOGOS Proveen información regional a lo largo del eje anteroposterior del cuerpo Los 39 genes que comprenden la familia de genes HOX en humanos y ratones están organizados en cuatro complejos genómicos localizados en diferentes cromosomas, HOXA en 7p, HOXB en 17p, HOXC en 12p y HOXD en 2p, y cada uno de ellos comprende de 9 a 11 genes acomodados en una secuencia homóloga a la que tienen en el genoma de D. melanogaster. Ejemplo de estos genes: Antennapedia Bithorax Ultrabithorax: su mutación da lugar a moscas con cuatro alas en lugar de dos.

17 GENES PARAHOX Familia de genes muy relacionados con los genes HoxGenes que resulta ser crucial para el desarrollo del cerebro y del tubo neural

18 HOMEODOMINIO Dominio de unión al ADN que consta de unos 60 aminoácidosCada homeodominio consta de tres α-hélices, dos de ellas en conformación helix-turn-helix (HTH, al igual que muchos de los factores de transcripción que se unen al DNA interaccionando con el surco mayor) Esenciales durante la embriogénesis, en procesos como la determinación del eje antero-posterior en vertebrados e invertebrados (cluster de genes de la clase HOX) o la determinación de células neuronales específicas.

19 MADS-BOX Posee una gran importancia en su fisiología, regulando distintas actividades biológicas Como todos los factores de transcripción, los MADS-box interactúan con el ADN

20 PAX (GEN) Las proteínas Pax son muy importantes en el desarrollo animal temprano para la especificación de tejidos. Grupos de genes Pax En los mamíferos existen cuatro grupos de genes Pax bien definidos: Grupo 1 (Pax 1 y 9) Grupo 2 (Pax 2, 5 y 8) Grupo 3 (Pax 3 y 7) Grupo 4 (Pax 4 y Pax-6): el Pax-6 ocupa la posición más alta en un grupo de genes jerárquicamente organizado y cuya expresión en cascada es responsable del patrón de desarrollo del ojo.

21 ANOMALIAS DEL DESARROLLO HUMANO

22 ANOMALÌAS GENÈTICAS DEL DESARROLLO HUMANODefectos del nacimiento, malformaciones congé­nitas, deformaciones y anomalías congénitas son términos que se utilizan en la actualidad para describir los defectos del desarrollo humano que se pre­sentan al nacer. Los defectos del nacimiento o anomalías congénitas pueden ser estructurales, funcionales, metabóli­cos, conductuales o hereditarios

23 MALFORMACIONES CAUSADAS POR FACTORES GENÉTICOSLos complementos cromosómicos están sujetos a dos clases de cambios: 1) numéricos y 2) estructurales. Anomalías cromosómicas numéricas Para encontrar información sobre la existencia o la falta del cromosoma Y, y de las anomalías autosómicas, es necesario efectuar estudios cromosómicos. Los cambios en el número de cromosomas representan aneuploidia o poliploidia.

24 ANOMALÍAS ESTRUCTURALESLa mayor parte de las anomalías estructurales son resultado de divisiones cromosómicas inducidas por factores ambientales, por ejem­plo radiaciones, medicamentos y virus entre ellas tenemos: -Translocación -Supresión -Duplicación. -Isocromosoma

25 MALFORMACIONES CAUSADAS POR GENES MUTANTESLas mutaciones ge­néticas que producen malformaciones son mu­cho más raras que las anomalías cromosómicas numéricas y estructurales.­

26 MALFORMACIONES PRODUCIDAS POR FACTORES AMBIENTALESAunque el embrión humano está bien prote­gido en el útero, ciertos agentes, llamados tera­tógenos, pueden producir malformaciones congénitas cuando los tejidos se encuentran en desarrollo. Los órganos embrionarios son más sensibles a los agentes nocivos durante los periodos de diferenciación rápida.

27 TERATÓGENOS Y MALFORMACIONES HUMANASPara probar que un agente dado es teratógeno, debemos demostrar tanto que la frecuencia de malformaciones aumenta sobre la proporción “espontánea" en los embarazos en los que la madre está expuesta al agente (acceso prospectivo), o que el niño malformado tiene antecedentes de exposición materna al agente con más frecuencia que los niños normales (acceso retrospectivo).

28 EXPRESIÓN GÉNICA DURANTE EL DESARROLLO

29 EXPRESIÓN GÉNICA DURANTE EL DESARROLLOReglas y mecanismo que determinan que en cada cell. Solo se exprese específicamente una selección de genes. Cells. células procedentes de una misma cell ( cigoto) y conteniendo el mismo ADN(funciones diferentes en cada órgano) Algunas proteínas son abundantes en las cells. Una cell expresa en cada momento un 10-20% del total de genes. La influencia sobre la expresión de cada gen en el desarrollo ,necesidad metabólica, respuesta a agentes externos. Se han identificado miles de secuencias de ADN, cada una de las cuales es reconocida por una proteína reguladora o por una serie de proteínas muy relacionadas entre si.

30 LA EXPRESIÓN GÉNICA es el proceso por medio del cual todos los organismos procariotas y eucariota transforman la información codificada en los ácidos nucleicos en las proteínas necesarias para su desarrollo y funcionamiento. En todos los organismos, inclusive el eucariota, el contenido del ADN de todas sus células es idéntico.

31 EXPRESIÓN GÉNICA Transcripción Traducción Iniciación ExtensionTerminación Traducción Extensión

32 CICLO DE TRANSCRIPCIÓNSíntesis de RNA mensajero Iniciación RNA polimerasa localiza y se une al cromosoma. Complejo pre-iniciador Complejo abierto Extensión Razón de 20 a 30 nucleotidos/segundo Terminación RNA polimerasa se disocia del DNA

33 FACTORES DE TRANSCRIPCIÓNSistema de regulación de genes Procariotas Señales del ambiente Temperatura Concentración de nutrientes Eucariotas Regulación genética Factores de transcripción 6% genoma humano

34 FACTORES DE TRANSCRIPCIÓNNo. subunidades Función TFIIA 3 Estabiliza unión de TBP y TFIIB TFIIB 1 Selecciona sitio de iniciación Recluta la polimerasa II TFIID 12 Interacciona con factores de regulación TBP Reconoce el “TATA Box” TFIIE 2 Recluta TFIIH TFIIF Une Pol II y TFIIB TFIIH 9 Desenrrolla el DNA del promotor Pol II Cataliza la síntesis de RNA TOTAL 42 Generales GTFs Altamente conservados TATA Box –Binding Protein TFIID Tabla 15-1 Asignada

35 FACTORES DE RNA POL II - INICIACIÓNFormación del complejo preiniciador TFIID (TBP + TAFs) Se unen al “TATA Box” TFIIA Estabiliza el complejo TFIID-TATA Box Evita la unión de represores TFIIB Se une al TBP y DNA al frente y después del “TATA box” Determina el tamaño entre el “TATA box” y la secuencia iniciadora.

36 INICIACIÓN Hay tres sistemas clásicos de transcripciónRNA Pol I RNA Pol II RNA Pol III Existen sistemas auxiliares de transcripción Requieren del uso de TBP aunque carecen de TATA Box en su promotor. Promotores de genes snRNA (small nuclear RNA)

37 INICIACIÓN

38 TRANSCRIPCIÓN - EXTENSIÓNComienza con el proceso de limpieza del promotor “ promoter clearence” Asociado a cambios estructurales en la RNA polimerasa Regulado por factores de extensión Reacción general (NMP)n + NTP  (NMP)n+1 + PP Proceso estable

39 TRANSCRIPCIÓN - TERMINACIÓNMediada por factores de terminación Interaccionan con la RNA polimerasa Polimerasa posee tres opciones

40 MUTACIÓN DE HOXD 13 Y POLISINDACTILIA

41 GEN : HOXD13 ENFERMEDAD : Polisindactilia HECHO CLINICO : Fusión interfalángica y dedos de más en pies y manos

42 El HODX 13 desempeña un papel fundamental en el desarrollo de las extremidades.las mutaciones en HOXD13 en humano pueden dar lugar a malformaciones de extremidades, con expresividad variable y un amplio espectro de manifestaciones clínicas.

43 MORFÓGENO SONICHEDGEHOGEs una de las tres proteínas de la familia hedgehog. Juega un papel esencial en la regulación de la organogénesis de los vertebrados, como el crecimiento de las falanges de las extremidades y la organización del cerebro

44 Localización: Es secretada por las células productoras de llegar a la superficie de las células diana.

45 Función: Está implicado en la polarización segmentos bioquímicos.SHH es la unión de PATCHED (es un receptor para el morfogéno Sonichedgehog.

46 GENES DEL DESARROLLO Y CÁNCER

47 GENES DEL DESARRLLO INFLUENCIA DE LOS GENES Y EL AMBIENTE EN EL DESARROLLO. El desarrollo se debe a la acción de los genes que presentan características celulares y ambientales. Los productos genéticos implicados son lo reguladores de la transcripción, los factores difusibles que interactúan con las células y las dirigen hacia las vías específicas del desarrollo, los recetores de estos factores, las proteínas estructurales, las moléculas de señalización intracelular. La mayor parte de los numerosos trastornos del desarrollo que se observan en el ser humano, se a debido a mutaciones que afectan al genoma (que es la fuente primera de información que controla y especifica el desarrollo humano) , cromosomas o a los genes.

48 Probabilidad Papel de los genes en el desarrolloEspecifica la aparición de un conjunto de proteínas que interactúan entre si y de ARN no codificantes que ponen en marcha los procesos de crecimiento, migración, diferenciación y apoptosis. Que dan en ultimas instancias , con un elevado grado de probabilidad a las estructuras maduras correctas. Por ejemplo: No hay estructuras genéticas que indiquen que el ojo deba ser esférico. Esta formas es consecuencia implícita de los procesos de desarrollo que generan células, tejidos y órganos correctamente estructurados. Probabilidad A pesar de que los genes son reguladores primarios del desarrollo hay otros procesos que pueden desempeñar una función en el mismo. El desarrollo esta “regulado” (no determinado) por el genoma. Hay gran importancia de la probabilidad en relativo al desarrollo normal.

49 Formación de patrones y sistema de genes HOXEl sistema de genes HOX (homeosecuencia, homeobox), descrito inicialmente en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, constituye un paradigma en biología del desarrollo. Los genes HOX reciben esta denominación debido a que las proteinas que codifican son factores de transcripción que contienen una región conservada de unión al ADN denominado homeodominio. (El segmento del gen que codifica el homeodominio se denomina homeosecuencia(homeobox), de donde toma su nombre de esta familia de genes HOX). Formación de patrones y sistema de genes HOX La familia de genes HOX ilustra varios principios importantes de la biología del desarrollo y la evolución: 1º Un grupo de genes que actúa en conjunto para llevar a cabo tareas generales similares en diferentes momentos y lugares del embrión. 2º se generan estructuras homologas por efecto de conjuntos de factores de transcripción homólogos procedentes de antecesores evolutivos comunes. Por ejemplo, las moscas y los mamíferos poseen un plan corporal básico similar (la cabeza es anterior al tronco, los miembros se originan en el tronco, los órganos cardiorespiratorio son anteriores a los digestivos), y este plan corporal esta especificado por un conjunto de genes que han sido transmitidos a través de ancestros evolutivos comunes. 3º Aunque no es habitual en lo relativo los genes implicados en el desarrollo, los genes HOX muestran una organización genómica muy destacada en el interior de su grupo, una organización que se relaciona con su función durante el desarrollo.

50 Acción y disposición de los genes HOXAcción y disposición de los genes HOX. La combinación de genes HOX expresada en regiones adyacentes del eje anteroposterior de los embriones en desarrollo selecciona un destino de desarrollo único. En los miembros en desarrollo (parte superior derecha), las diferentes combinaciones de genes HOXA y HOXD se expresan en zonas adyacentes que participan en la selección del destino de desarrollo sobre los ejes proximal-distal y anteriorpost.

51 GENETICA Y GENOMICA DEL CANCEREl cáncer no es una sola enfermedad sino mas bien un termino utilizado para describir las formas mas agresivas de neoplasia, un proceso patológico caracterizado por la proliferación celular incontrolada con aparición de una masa (tumor). En cualquiera de sus formas afecta a mas de la 1/3 parte de la población, es la causa de mas del 20% de todos los fallecimientos y en los países desarrollados es responsable de mas del 10% del coste económico total de la asistencia sanitaria. La genómica en lo q se refiere la identificación de delecciones y duplicaciones en los segmentos del genoma de las células neoplásicas y al análisis detallado de la expresion genética y las mutaciones en las células cancerosas, esta cambiando el diagnostico y tratamiento del cancer.

52 BASES GENÉTICAS DEL CANCERDesarrollo del cancer se debe a mutaciones en uno o mas del elevado nº de genes q regulan el crec.cell. y muerte cell. programada. Cuando el cancer forma parte de un sindrome de cancer hereditario, la mutación inicial q da lugar a la neoplasia se hereda a través de la linea de cell. Germinales, =existe en todas las cell. del cuerpo. La > parte de canceres es de tipo esporádico, las mutaciones afectan a una cell somática, q se divide y da lugar al cancer propiamnt dicho. Los genes cuyas mutaciones causan cáncer pertenecen a dos categorías: Oncogénesis Genes supresores de tumores GUARDIANES CUIDADORES

53 Los oncogenes codifican proteínas como:Proteínas pertenecientes a las vías de señal de la proliferación celular. Factores de transcripción que controlan la expresión de genes promotores del crecimiento. Inhibidores de los mecanismos correspondientes a la muerte celular programada

54 Muerte celular programada Crecimiento y proliferación celularesESQUEMA GENERAL DE LOS MECANISMOS DE LA ONCOGENESIS ASOCIADA A LA ACTIVACION DE LA PROTOONCOGENESIS, PERDIDA DE EXPRESION DE GENES DE SUPRESION TUMORAL, ACTIVACION DE GENES ANTIAPOPTOTICOS Y PERDIDA DE EXPRESION GENETICA PROAPOPTOTICA Muerte celular programada Crecimiento y proliferación celulares Oncogenes activados Genes de supresión tumoral Genes apoptóticos Genes antiapoptóticos RET MET RAS GUARDIANES RB1 TPS3 CUIDADORES MSH2 MLH1 FAS BOL2 TELOMERASA El efecto de los genes que potencian un proceso se marca con (+), mientras q el de los genes q suprimen un proceso se marca con un signo (-). La división y prolif. Cell. Son estimuladas por los productos de los protooncogenes. Algunos TSG(guardianes) regulan directamente la función de los protooncogenes; los TSG(cuidadores) actuan de mas indirectamente, manteniendo la integridad del genoma y corrigiendo las mutaciones durante la replicación del ADN y la división cell. La activación de un gen antiapoptótico permite acumulación excesiva de células , mientras que la perdida de funcion de los genes es dominante y requiere la participación de un solo alelo mutante. La perdida de los genes propaoptóticos puede tener lugar a traves de la perdida de ambos alelos o a traves de una mutacion negativa dominante en un alelo.

55 Iniciación tumoral Hay tipos de alteraciones genéticas que son responsables de la iniciación del cáncer. Entre ellos están mutaciones como las signtes: Mutaciones con activación o ganancia de función, incluyendo la amplificación génica, mutaciones puntuales y mutaciones promotoras, que convierten en un oncogén un alelo de un protooncogen. Mutaciones ectopicas y heterocrónicas de los protooncogenes. Translocaciones cromosómicas que dan lugar a la expresion erronea de genes o que crean genes híbridos que codifican proteínas con propiedades funcionales nuevas. Mutaciones con perdida de funcion de ambos alelos, o mutaciones negativas dominantes de un alelo, en los TSG.

56 Progresión Tumoral Una vez iniciado, el cáncer progresa mediante la acumulación de alteraciones genéticas y adicionales, a través de mutaciones o silenciamiento epigenetico en los genes cuidadores que codifican los mecanismos de reparación del ADN lesionado y mantienen la normalidad citogenética. Una consecuencia adicional de la afectación génica es la alterac. En la expresion de los genes q `estimulan la vascularización y la propagación de tumor mediante infiltración local y mediante metástasis distantes.

57

58 Cáncer familiar Hay muchas formas de cáncer que presentan una incidencia en los familiares de los pacientes superior a la existente en la población gral. Entre estas formas de cáncer familiar destacan síndromes neoclásicos hereditarios mendelianos, en los q´ el riesgo de cáncer es muy elevado. Así como los trastornos mendelianos adicionales recogidos en la base de datos de Online Inhereditance in Man, que cursan con una predisposición al cáncer. A pesar d´q´ los individuos q´sufren un sindrome neoplasico hereditario constituyen posiblemnt menos del 5% de todos los pacientes con cancer, la identificación de una causa genética de su enfermedad tiene gran importancia tanto para el tratamiento clínico de estas familias como para el conocimiento del cancer en gral.

59 MECANISMOS DE LA GENESIS TUMORAL A TRAVES DE ONCOGENES DE DIVERSOS CLASES.3 4 5 6 1 2

60 gen mutante, su expresion alterada da lugar a estimulación patológica de la div. y prolif. cell.efecto dominante a.n. cell, activac. o expresion excesiva es suficiente un alelo mutante para iniciar la trasformación maligna del fenotipo normal de una cell. activados codifican proteinas q actuan en muxas etapas dl mecanism.q controla el crecimiento cell.,factores de crecim. q estimulan la div. cell.proteinas q contrarrestan la muerte cell. programada ONCOGENES ONCOGENES ACTIVADOS EN LOS SINDROMES NEOPLASICOS HEREDITARIOS Clonalidad y espeficidad tisular de la adenomatosis endocrina múltiple, tipo 2 y del carcinoma renal papilar hereditario Mutaciones del gen RET causa SUBYACENTE de carcinoma MEDULAR TIROIDEO Gen mutante RAS derivado de una linea cell. De carcinoma vesical fue uno de los primeros oncogenes (+) descubiertos ONCOGENES ACTIVADOS EN EL CANCER ESPORÁDICO Activac. De oncogenes mediante translocacion cromosomica

61

62

63 AVANCES RECIENTES EN GENÉTICA DEL DESARROLLO Y APLICACIONES CLÍNICAS

64 Avances recientes en genética del desarrollo y aplicaciones clínicasLa Genética ha experimentado un avance sin precedentes en los últimos años, y su relación con la Medicina, sólo abre la puerta a un sinfín de posibilidades en cuanto a sus aplicaciones clínicas.

65 Parece oportuno considerar estos avances a la luz de los premios Nobel y relacionarlos con algunas de sus aplicaciones clínicas. En lo que va de la década, los premios Nobel en Fisiología o Medicina y en Química han reconocido la investigación genética en diez ocasiones, tal como se indica a continuación: 2001 (Fisiología o Medicina): Hartwell, Hunt y Nurse, “por sus descubrimientos de los reguladores clave del ciclo celular”. 2002 (Fisiología o Medicina): Brenner, Horvitz y Sulston, “por sus descubrimientos sobre la regulación genética del desarrollo de los órganos y la muerte celular programada”. 2004 (Fisiología o Medicina): Axel y Buck, “por sus descubrimientos de receptores olorosos y la organización del sistema olfativo”. 2006 (Fisiología o Medicina): Fire y Mello, “por su descubrimiento de la interferencia por ARN: silenciamiento de genes por ARN de doble cadena”.

66 2006 (Química): Kornberg, “por sus estudios de la base molecular de la transcripción eucariótica”.2007 (Fisiología o Medicina): Capecchi, Evans y Smithies, “por sus descubrimientos de los principios para introducir modificaciones génicas específicas en ratones mediante el uso de células troncales embrionarias”. 2008 (Fisiología o Medicina): zur Hausen, “por su descubrimiento de los virus del papiloma humano causantes del cáncer cervical”; Barré-Sinoussi y Montagnier, “por su descubrimiento del virus de la inmunodeficiencia humana”. 2008 (Química): Shimomura, Chalfie y Tsien, “descubrimiento y desarrollo de la proteína fluorescente verde, GFP”. 2009 (Fisiología o Medicina): Blackburn, Greider y Szostack, “por el descubrimiento de cómo los cromosomas son protegidos por los telómeros y la enzima telomerasa”. 2009 (Química): Ramakrishnan, Steitz y Yonath, “por los estudios de la estructura y función del ribosoma”.

67 La posible aplicación en Medicina de algunas de dichas investigaciones es evidente:control del ciclo celular y cáncer, enfermedades virales como el papiloma causante del cáncer cervical, ratones knockout como modelo experimental de enfermedades humanas, neurología, marcadores celulares, la actividad enzimática telomerasa en relación con el envejecimiento y el cáncer, estructura del ribosoma y papel de los antibióticos, etc., destacando las investigaciones en el campo de las células troncales.

68 La terapia celular, basada en la transferencia de células a los tejidos u órganos dañados, es una de las grandes esperanzas de la Medicina Regenerativa del futuro. El establecimiento de cultivos celulares de tejidos humanos en el laboratorio es a veces difícil y en determinados casos, hasta ahora, incluso imposible. Desde el punto de vista clínico es innegable el avance que supone el uso de las células troncales o células madre.

69 CÉLULAS MADRE EN REGERACIÓN Y CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS

70 CÉLULAS MADRE tienen dos características importantes que las distinguen de otros tipos de células: son células no especializadas que se renuevan ilimitadamente. bajo ciertas condiciones fisiológicas o experimentales, se las puede inducir a que se conviertan en células con funciones especiales tales como células musculares cardíacas o células de páncreas que produzcan insulina.

71 CARACTERÍSTICAS Las células madre son no especializadas. Sin embargo, las células madre no especializadas pueden dar lugar a células especializadas, incluyendo las células del músculo del corazón, las células de la sangre, o las neuronas. Las células madre son capaces de dividirse y de renovarse por períodos largos. Cuando las células se replican muchas veces se denomina “proliferación”, Si las células hijas continúan siendo no especializadas como la célula madre inicial, las células hijas también serán capaces de auto renovarse a largo plazo al igual que las células madre de la cual se originaron. Las células madre pueden dar lugar a células especializadas. Cuando las células madre no especializadas dan lugar a las células especializadas, el proceso se llama “diferenciación".

72 CÉLULAS MADRES EN REGENERACIÓNLas células madre ofrecen la posibilidad de una fuente renovable de células para enfermedades cuyo origen fisiológico ya se ha definido y que resultan devastadoras en nuestra sociedad, incluyendo Parkinson, Alzheimer, diabetes, enfermedades cardíacas, lesiones de médula espinal, artritis reumatoide, fallo hepático, etc., mediante la producción de células sanas en el laboratorio y su trasplante posterior a pacientes con enfermedades crónicas. Un equipo de investigadores brasileños consiguió regenerar con éxito los huesos del cráneo de ratones mediante el implante de un biomaterial reforzado con células madre. La tecnología permite pensar en la futura reconstrucción de huesos humanos que sean removidos en cirugías

73 CÉLULAS MADRE EMBRIONARIASLas células madre embrionarias provienen de los embriones que se obtienen de los huevos que han sido fertilizados in Vitro. Los embriones de los cuales derivan las células madre embrionarias humanas tienen entre cuatro y cinco días de vida y son una bola hueca microscópica de células llamadas blastocitos.

74 CÉLULAS MADRE ADULTAS Una célula madre adulta es una célula indiferenciada encontrada entre células diferenciadas en un tejido o en un órgano. El papel principal de las células madre adultas en un organismo vivo consiste en mantener y reparar el tejido en el cual se encuentran. A diferencia de las células madre embrionarias, que son definidas por su origen (la masa interna de la célula del blastocisto), el origen de las células madre adultas en tejidos maduros es desconocido.

75 las diferencias entre células embrionarias y células madre adultas:las células madre embrionarias y adultas se diferencian en el número y en los tipos diferenciados de células en las que pueden convertirse. Las células madre embrionarias pueden convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo porque son pluripotentes. Las células madre adultas están limitadas generalmente a diferenciarse a los diversos tipos de célula presentes en el órgano de origen. La ventaja potencial de usar las células madre adultas es que las propias células del paciente se podrían ampliar en los cultivos y después reintroducirlas en el paciente.

76 LAS APLICACIONES POTENCIALESLas células madre humanas podrían ser también utilizadas para probar nuevas drogas. Por ejemplo, las nuevas medicaciones para la cura de enfermedades podrían ser probadas en las líneas de células madre humanas pluripotentes para obtener una mayor eficacia. Quizás el uso potencial más importante de las células madre humanas es la generación de las células y de los tejidos que se podrían utilizar para las terapias celulares.

77

78 MOLA HIDATIDIFORME

79 Definicion La mola hidatiforme es un tipo de enfermedad trofoblástica gestacional (ETG) Las ETG se caracterizan por una proliferación anormal del trofoblasto de la placenta humana (hiperplasia) y del genoma paterno, con una contribución materna ocasional

80

81 La mola hidatiforme es un producto de la concepción que se caracteriza por una hiperplasia trofoblástica y por la tumefacción edematosa de las vellosidades coriónicas, cuyo diámetro oscila entre 0,1 y 3 cm, adquiriendo la morfología de bandas y cúmulos de vesículas, que confieren el típico aspecto de «racimos de uvas».

82

83 Mola completa La variedad de mola hidatiforme más fácilmente identificable es la completa o clásica, en la que falta el feto y donde todas las vellosidades presentan degeneración hidrópica y son avasculares aunque puede observarse algún vaso degenerado, siendo notable la hiperplasia del citotroblasto y del sincitiotrofoblasto . La presencia de dos juegos de cromosomas paternos en una mola hidatiforme completa diploide origina un fallo en el desarrollo embrionario y favorece la proliferación del trofoblasto

84

85 Mola parcial presenta al mismo tiempo características de una placenta de desarrollo normal y de una mola hidatiforme completa, con una gama de vellosidades desde normales a quísticas la hiperplasia trofoblástica es sólo focal y por lo general afecta a la capa sincitiotrofoblástica y se asocia con el festoneado del contorno de las vellosidades y la presencia de inclusiones trofoblásticas en el estroma

86 En algunos casos de mola hidatiforme parcial está presente el feto, pero su desarrollo es casi siempre anormal, y aunque en la mayoría de los casos el feto no está presente, puede deducirse la existencia de desarrollo fetal por la demostración de hematíes nucleados en los vasos sanguíneos de las vellosidades, es decir fetales.

87

88 Anatomia patológica

89 Las diferencias biológicas entre las distintas categorías de molas hidatiformes dependen del genoma nuclear La mola completa y el coriocarcinoma se caracterizan además, por incrementos de expresión de p53, p21, Rb y MDM2. El descubrimiento del origen paterno de la mola hidatiforme completa, gracias a la utilización del polimorfismo en banda, data de 1977.

90 . El desarrollo de un coriocarcinoma es considerablemente más frecuente después de una mola hidatiforme que de un embarazo normal, lo cual sugiere que la presencia de dos juegos de cromosomas paternos puede constituir un factor de riesgo raras veces aparecen secuelas malignas después de una mola hidatiforme parcial, lo cual sugiere a su vez que la presencia de un juego de cromosomas maternos puede constituir un factor contrario a la persistencia de la ETG

91