1 Genetyka niedosłuchu Jarosław Waligóra

2

3 EPIDEMIOLOGIA 60% niedosłuch genetycznie uwarunkowany30% niedosłuch w zespołach genetycznie uwarunkowanych 70% niedosłuch izolowany

4 niedosłuch izolowany AD niedosłuch izolowany ARgen zespół niedosłuch izolowany AD zespół gen 3 gen 1 niedosłuch izolowany AR gen 2

5 BADANIE FIZYKALNE GŁOWA małogłowie, wielkogłowiebiały lok (w z. Waardenburga) WŁOSY skąpe lub kępkowe grube ( w chorobach spichrzeniowych) osadzenie: hiperteloryzm, hipoteloryzm, telekantus (w z. Waardenburga) szpary powiekowe: (skośno-dolne; skośno-górne) OCZY powieki: (ptoza, koloboma - często w z. Treacher- Collinsa) kolor (heterochromia - w z. Waardenburga niebieskie twardówki - w w osteogenesis imperfecta)

6

7 BADANIE FIZYKALNE upośledzony: postępujący, niepostępującyWZROK jaskra zaćma retinitis pigmentosa (w z. Ushera) kształt i wielkość anotia, mikrotia (I - IVo) USZY - anomalie osadzenie (nisko osadzone, zrotowane) wyrośla (w dysplazji oczno-uszno-kręgosłupowej) dołki (w z. skrzelowo-uszno-nerkowym)

8

9 BADANIE FIZYKALNE wysoki wzrost KOŚCIEC skoliozaniski wzrost (w dysplazjach kostnych) proporcje kończyn KOŚCIEC skolioza zwichnięcie stawów biodrowych liczne złamania (w osteogenesis imperfecta) wiotkie stawy Brachydaktylia Arachnodaktylia DŁONIE I STOPY Syndaktylia Kciuk (brak, rotacja, podwójny, skrócony) Polidaktylie powiększenie tarczycy SZYJA płetwistość bardzo krótka (z. Wildervancka)

10

11 BADANIE FIZYKALNE SKÓRA łuszczenie / rybia łuskaznamiona bielactwo SKÓRA łuszczenie / rybia łuska torbiele skrzelowe, przetoki dolnej części szyi (w z. skrzelowo-uszno-nerkowym) zaburzenia chodu (w z. Charcot-Marie-Tooth, w ataksji Friedricha, w zaburzeniach mitochondrialnych) zmiany guzowate (w neurofibromatozie t.2) osłabienie siły mięśniowej OBJAWY objawy spastyczne NEUROLOGICZNE napady drgawek epizody udarowe okresowe wymioty, bóle głowy demencja zaburzenia ruchowe ZABURZENIA sercowo-naczyniowe: zaburzenia przewodzenia ZE STRONY (w z. Jervell i Lange-Nielsen) NARZĄDÓW wady wrodzone serca WEWNĘTRZNYCH

12

13

14

15 Zespół Jervell Lang NielsenAR zespół wydłużonego QT, zaburzenia rytmu, niedosłuch KCNQ1 i KCNE1 kanał potasowy

16 Zespół Ushera 3 kliniczne typy:1. Głęboki niedosłuch, zaburzenia równowagi, retinitis pigmentosa we wczesnym dzieciństwie 2. Niedosłuch, brak zaburzeń równowagi, retinitis pigmentosa w drugiej dekadzie życia 3. Postępujący niedosłuch, zaburzenia równowagi o różnym nasileniu, retinitis pigmentosa

17 Geny powodujące zespół Ushera10 lokus genowych USH1B miozyna 7A DFNB2, DFNA11 aktywność ATPazy USH2A USH1C białko zawierające domenę PDZ, harmonina otokadheryna CDH 23,USH1D, DFNB12, USH1F - PCDH15 USH3

18 Zespół Treacher CollinsaColoboma dolnej powieki hipoplazja żuchwy mikrocja TCOF1 gen kodujący białko TRACLE transport z jądra do cytoplazmy

19

20

21

22 Niedosłuch izolowany AR 85% DFNB AD 15% DFNA sprzężone z X 1-3% DFNmitochondrialne

23 Niedosłuch izolowany AR AD sprzężone z X35 lokus, 18 genów sklonowanych AD 43 lokus, 19 genów sklonowanych sprzężone z X 5 lokus, dwa geny sklonowane

24 GJB2 Koneksyna 26 DFNB1 DFNA3 Zespół Vohwinkel KIDnajczęstsza mutacja 35delG

25 Połączenia ścisłe typu gap junction

26 Inne koneksyny GJB3 koneksyna 31 DFNA2 erytrokeratodermia GJB6hydrotic dysplasia

27

28 KCNQ4 DFNA2 zewnętrzne komórki rzęsate kanał potasowy

29 TECTA -tektoryna - składowa błony nakrywkowej DFNA8 DFNA12 DFNB21

30 COL11A2 OSMED oseochondrodysplasia + niedosłuchStickler syndrome, typ III Weissenbacher-Zweymuller syndrome DFNA13 błona nakrywkowa

31 Niekonwencjonalne miozynymiozyna 7A DFNB2, DFNA11, USH1B miozyna 15 DFNB3 MYH 9 DFNA17, anomalia May-Hegglin, zespół Fechtner i zespół Sebastian MYO6 - DFNA22

32 OTOF otoferlina DFNB9 transport synaptyczny

33 COCH DFNA9 postępujący niedosłuch zaburzenia równowagizaburzony transport potasu

34 Nowe geny TMC1 - DFNB7, DFNB11, DFNA36 TMPSS3 - DFNB8 STRC - DFNB16CLDN14 - DFNB29 WFS1 - DFNA6, DFNA14 GJA1 (Cx43)

35 Aminoglikozydy Niedosłuch poaminoglikozydowy występuje u 25% pacjentów po podaniu tych leków Różnorodny fenotyp Gen 12S mutacja A1555G Podobieństwo do genu 16S E. coli

36 Badania w kierunku mutacji 35delG w genie GJB2PCR-RFLP Hybrydyzacja Analiza długości fragmentów PCR Sekwencjonowanie

37 Wyniki badania przesiewowego w kierunku mutacji 35delG w genie GJB2linie osoby bez mutacji 35delG linie 1; nosiciele mutacji 35delG (heterozygoty) linia homozygoty pod względem mutacji 35delG

38 Badania epidemiologiczne częstości mutacji 35delG w genie GJB2 w PolsceIFPS średnia częstość nosicielstwa mutacji: 4,1% IMID średnia częstość nosicielstwa mutacji: 2 %

39 centralna Polska ok. - 1 na 25 pozostałe populacje - maksimum 1 na 33Częstość nosicieli mutacji 35delG w genie GJB2 w różnych populacjach centralna Polska ok na 25 pozostałe populacje - maksimum 1 na 33

40 Badania w kierunku mutacji w genie GJB2 u pacjentów z niedosłuchem izolowanymWykonano badania u 1115 pacjentów Znaleziono: 256 homozygoty pod względem mutacji 35delG (23%) 132 heterozygot pod względem mutacji 35delG (12%) w 727 przypadkach nie stwierdzono tej mutacji (65%)

41 Badania w kierunku mutacji 35delG w genie GJB2Metoda II sekwencjonowanie c.d. Do poznania sekwencji kodującej użyto 4 starterów zewnętrznych - External 1 i 2 wewnętrznych - Internal 1 i 2 czytając sekwencję z dwóch stron genu

42 Prawidłowa sekwencja

43 Badania w kierunku innych mutacji w genie GJB2delecja 14 nuleotydyów w pozycji 314 delelecja AA w pozycji 333 podstawienie G  A w pozycji 109 podstawienie T  C w pozycji 101 delecja T w pozycji 167 podstawienie T  C w pozycji 269

44 Poradnictwo genetycznePoradnictwo w rodzinach mających niesłyszące dziecko Poradnictwo u osób dorosłych z niedosłuchem Zespoły wad

45 Dziękuję za uwagę