1 Ginekologia i Położnictwo – Nowe Trendy Poznań, 21-23 marca 2014 Robert Flisiak Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku Diagnostyka i leczenie zakażeń wirusami hepatotropowymi

2 2 Wirusy pierwotnie hepatotropowe: HAV HBV HCV HDV HEV HGV SENV TTV Wirusy wtórnie hepatotropowe: cytomegalii (CMV) Epsteina-Barr (EBV) opryszczki zwykłej (HSV-1 i HSV-2) ospy wietrznej i półpaśca (VZV) żółtej gorączki. Wirusy hepatotropowe

3 3 Flisiak R. Wirusowe Zapalenia Wątroby. Wielka Interna, Gastroenterologia część I. Medical Tribune, Warszawa 2010: 475-497 Charakterystyka najważniejszych wirusów hepatotropowych i przebiegu zakażeń

4 Aktualne możliwości terapeutyczne Jądro HCV Definitywna eliminacja wirusa i uzyskanie SVR HCV-RNA MOŻLIWA ELIMINACJA Długotrwała supresja replikacji Zintegrowane DNA Jądro HBV cccDNA BRAK MOŻLIWOŚCI ELIMINACJA BRAK MOŻLIWOŚCI ELIMINACJA Levrero M, Hep-Dart 2009

5 EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 56: 908-943 Wirusy hepatotropowe jako główne czynniki etiologiczne raka pierwotnego wątroby (HCC) 5

6 Liczba zakażeń HBV i HCV rejestrowanych w Polsce przez Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny http://www.pzh.gov.pl

7 HBV HBcAg polimeraza HBsAg HBV DNA Obraz w mikroskopie elektronowym, genotypy, struktura antygenowa

8 8 Interpretacja wyników badań serologicznych i wirusologicznych w zakażeniu HBV Flisiak R. Wirusowe Zapalenia Wątroby. Wielka Interna, Gastroenterologia. Medical Tribune, Warszawa 2010: 475-497

9 Etapy leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B Serokonwersja HBsAg Supresja HBV-DNA Normalizacja ALT kontrolawirusologiczna Obniżenie stężenia HBsAg Eliminacja HBsAg kontrolaimmunologiczna Eliminacja cccDNA

10 Opcje terapeutyczne w zakażeniach HBV Pegylowany interferon alfa 2a Analogi nukleozydowe I nukleotydowe

11 ZarejestrowaneStosowane Interferony IFN  2a IFN  2b PegIFN  2a IFN naturalne PegIFN  2a Analogi nukleozydowe Lamiwudyna Entekawir Telbiwudyna Lamiwudyna Entekawir Analogi nukleotydowe Adefowir Tenofowir Adefowir Tenofowir Leki stosowane w terapii przewlekłego WZW typu B

12 HBeAg(-) Marcellin P i wsp, NEJM 2004 tydz. badania HBV DNA* (log 10 cp/mL) 2 3 4 5 6 7 8 061218243036424854606672 PEG-IFN  -2a LMV Marcellin P i wsp. N Engl J Med 2004; 351: 1206-1217 Lau G i wsp. N Eng J Med 2005, 352: 2682-95 12 2 4 6 8 10 0612182430364248546066 72 tydzień badania PEG-IFN  2a LMV HBeAg(+) Lau G i wsp, NEJM, 2005 Analog nukleozydowy działa szybciej niż PegIFNa2a, ale po roku leczenia jego efekt p/wirusowy jest mniej stabilny

14 Marcellin P i wsp, Lancet 2013; 381: 468-475. Wpływ 5-letniej terapii tenofowirem na włóknienie wątrobowe (badania GS-US-174-0102/-0103)

15 Marcellin et al. EASL 2009 Heathcote et al. AASLD 2009 Marcellin P i wsp, AASLD 2011 Eliminacja HBsAg u chorych HBeAg(+) 5 lat po zakończeniu 48 tyg. terapii PegIFN  2a vs. w wyniku 5 letniej terapii tenofowirem 5% 6% 9% 11% 12% 0 lata 2 4 6 8 10 12 14 12345 Pacjenci HBsAg(-) (%) 2% 6% 8%8% 11% PEG-IFN  -2a Tenofowir

16 Oporność podczas terapii zakażeń HBV EASL CPG: management of chronic HBV infection. J Hepatol 2012; 57: 167-185

17 Czas przeżycia pacjenta zależy od eliminacji zakażenia HBV 0 80 60 40 20 0510152025 Czas (lata) Przeżywalność (%) 100 Fattovich et al., Gut 2008 PWZW-B HBeAg(+) PWZW-B HBeAg(-) Nieaktywni nosiciele

18 ORF 5’ 3’ 9600 nukleotydów białka strukturalnebiałka niestrukturalne genomowe RNA poliproteina C 3011 aminokwasów E1E2NS2p7NS3 NS 4A NS4BNS5ANS5B białka białko rdzeniowe białka powierzchniowe kanał jonowy proteaza cysteinowa proteaza serynowa (helikaza) kofaktor NS3 białko uszkadzające błony komórkowe RNA-zależna polimeraza RNA czynnik wiążacy RNA 18 Struktura genomowego HCV RNA Flisiak R. Wirusowe Zapalenia Wątroby. Wielka Interna, Gastroenterologia część I. Medical Tribune, Warszawa 2010: 475-497 HCV

19 19 Badane populacjenanty- HCV(+) HCV RNA(+) wśród anti-HCV(+) Piśmiennictwo ochotnicy, Gdańsk2 5611,87%65% Bielawski K i wsp, 2000 krwiodawcy w latach 1998-2003, Białystok (pierwszorazowi) 44 298 0,5% (0,6%) - Chlabicz S i wsp, 2005 krwiodawcy w latach 1994-2003, cała Polska (pierwszorazowi) 4 233 119 0,48% (0,86%) - Seyfried H i wsp, 2005 studenci bez wywiadu wzw, Śląsk1 0681,4-1,7%- Braczkowska B i wsp, 2006 ochotnicy, Opole1432,1%100% Borzecka B i wsp, 2007 pacjenci i pracownicy placówek opieki zdrowotnej nie leczących chorób wątroby 26 0571,9%31% Flisiak R i wsp, 2011 hospitalizowani z powodu ostrych schorzeń4 8220,86%69% Godzik P i wsp, 2012 Występowanie anty-HCV i HCV RNA w Polsce Bielawski K Wlasiuk M, Truskolawska M, : HCV infection in Poland. Arch Med Res, 2000; 31: 532–535. Chlabicz S, Bonifatiuk I, Radziwon P i wsp. Hepatol Res 2005; 33: 206–210. Seyfried H, Brojer E, Grabarczyk P i wsp. Przegl Epidemiol 2005; 59: 807–814. Braczkowska B, Kowalska M, Zejda JE i wsp. Przegl Lek 2006; 63: 539–542. Borzecka B, Błudzin W. Przegl Epidemiol 2007; 61: 733–738. Flisiak R, Halota W, Horban A i wsp. Eur J Gastroenterology Hepatology 2011; 23: 1213–1217. Godzik P, Kołakowska A, Madalinski K, Przegl Epidemiol 2012; 66:575-80. 0,6% 0,6% 200 000 HCV RNA(+)

20 20 Rozpoznawalność zakażeń HCV w Polsce 30 tys. / 200 tys. ~ 15% Włochy ~ 12% Szwajcaria ~ 20% Francja ~ 50% Szwecja ~ 80% Madaliński K, Flisiak R, Halota W, Rosińska M, Stępień M, Godzik P, Kołakowska A. Report prepared for THE WORLD HEPATITIS DAY –2013

21 Występowanie HCV i jego genotypów w Europie Smith DB, et al. Hepatology 2014; 59:318–327 Cornberg M, et al. Liver Int 2011; 31: 30-60. 1 4 5 7 2 6 3

22 Historia naturalna zakażenia HCV 22 Ostre zakażenie HCV * Roczne ryzyko progresji Thein et al. Hepatology (Baltimore, Md.). 2008; 48:418–431. Przewlekłe WZW-C (75-85%) Nieznaczne włóknienie (12%)* Umiarkowane włóknienie (9%)* Znaczne włóknienie (12%)* Marskość wątroby (12%)* Rak wątrobowo- komórkowy (2-4%)*

23 Efekt skutecznej terapii HCV van der Meer A, et al. JAMA 2012; 308:2584‒2593. 530 pacjentów obserwowanych przez 8,4 lat (mediana) SVR non-SVR 10-letnie skumulowane występowanie (%) 8.9 26.0 1.9 27.4 5.1 21.8 2.1 29.9 25 20 15 10 5 0 30 Śmiertelność z jakichkolwiek przyczyn Śmiertelność związana z chorobami wątroby Rak wątrobowo- komórkowy (HCC) Newydolność wątroby Skuteczna terapia jest definiowana jako niewykrywalne HCV RNA w 12-24 tyg. po zakończeniu leczenia. Jest to określane mianem trwałej odpowiedzi wirusologicznej (Sustained Virologic Response - SVR)

24 Historia terapii przewlekłego WZW typu C 24 GT130.8%45%63-79%90%79-80% GT2 56.6% 87%x93-97%x GT377%x93%x GT429.8%56%x96%88% BOC TVR SBVSMV IFN  +/- RBV PegIFN  + RBV BOC or TVR + PegIFN  + RBV SBV + RBV +/- PegIFN  SMV + PegIFN  + RBV Fried et al. Hepatology. 2013, 58:1918-29. Hauser et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Feb 28;2:CD005441. Jaroszewicz J, Flisiak R, Dusheiko G. Liver Int. 2014; 34: 6-11. Product Characteristics - Victrelis, Incivo, Sovaldi, Olysio INFα

25 25 Liczba pacjentów leczonych z powodu zakażenia HCV w Polsce i środki wydawane na ten cel w ramach kontraktu NFZ Dane szacunkowe oparte na informacjach o zużyciu leków NFZ

26 26 Następstwa zakażeń HCV w Polsce do roku 2050 przy utrzymaniu aktualnych scenariuszy diagnostyki i terapii. Flisiak R, Halota W, Tomasiewicz K, Kostrzewska K, Razavi H, Gower E. The disease burden of chronic hepatitis C virus (HCV) infection in Poland. XVII Konferencja PTHepat, Mikołajki, 2014

27 27 Flisiak R, Halota W, Tomasiewicz K, Kostrzewska K, Razavi H, Gower E. The disease burden of chronic hepatitis C virus (HCV) infection in Poland. XVII Konferencja PTHepat, Mikołajki, 2014 Zmiana liczby aktywnych zakażeń HCV i HCC w latach 2013- 2030 w zależności od zastosowanego scenariusza. Zakażeni HCV Rak wątrobowokomórkowy (HCC) SVR  40-75% Dgn.  3000/rok Leczenie  2500/rok SVR: 90-95% Dgn.  5000/rok Leczenie  5000/rok SVR: 90-95% Dgn.  15000/rok Leczenie  15000/rok

28 2011201220132014201520162017 badania3 fazyFDA i EMAdostęp UEdostęp Polska BOC & TVR Simeprevir Sofosbuvir Daclatasvir ABT450/r+Ombitasvir+Dasabuvir Faldaprevir Ledipasvir Asunaprevir BMS325 Nowe opcje terapeutyczne

29 McHutchison J et al. NEJM 2009; 361: 580-93 Andriulli A et al. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008;28:397-404 El Raziky M et al. Hepat Month 2013; 13: e10069 Seto WK et al. J Viral Hepatol 2013; 20: 470-7 Mauss S et al. Z Gastroenterol 2012; 50: 441-4. Hassanein T, et al. AASLD 2012; Boston. #230. SVR [%] 75 82 > 95 PegIFN + RBVPegIFN + RBV + DAA 1 gen.PegIFN + RBV + DAA 2 gen.bez IFN >95 ~ 100 90 ~ 100 Lawitz E, et al. APASL 2013 LB-02 Lawitz E, et al. N Eng J Med 2013: 368:1878–87 Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013;368:1867-1877 Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085 Jaroszewicz J et al. Liver Int. 2014; 34(1):6-11. Flisiak R et al. Expert Opin. Emerging Drugs 2013; 18(4):461-75 Hezode C et al. EASL 2014 85 >95 Perspektywa skuteczności terapii zakażeń różnymi genotypami HCV

30 HBV 1.Diagnostyka: wstępna  HBsAg specjalistyczna  HBeAg, HBV DNA, qHBsAg, włóknienie 2.Terapia: kontrola wirusologiczna  supresja HBV DNA (90-93%) kontrola immunologiczna  eliminacja HBsAg HBV 1.Diagnostyka: wstępna  HBsAg specjalistyczna  HBeAg, HBV DNA, qHBsAg, włóknienie 2.Terapia: kontrola wirusologiczna  supresja HBV DNA (90-93%) kontrola immunologiczna  eliminacja HBsAg Podsumowanie HCV 1.Diagnostyka: wstępna  anty-HCV specjalistyczna  HCV RNA, genotyp, włóknienie 2.Terapia: trwała odpowiedź wirusologiczna – SVR ( ~ 70%, wkrótce >90%) HCV 1.Diagnostyka: wstępna  anty-HCV specjalistyczna  HCV RNA, genotyp, włóknienie 2.Terapia: trwała odpowiedź wirusologiczna – SVR ( ~ 70%, wkrótce >90%)