1 GLOMERULONEFRITIS (SINDROME NEFRITICO -NEFRITIS)HOSPITAL Dr. RAFAEL ÁNGEL CALDERÓN G. SERVICIO DE NEFROLOGÍA GLOMERULONEFRITIS (SINDROME NEFRITICO -NEFRITIS) Dr. Sergio Herra Sánchez

2 GLOMERULONEFRITIS Síndrome Nefrítico: Entidad de origen inflamatorio. TRIADA CLASICA: Edema, Hematuria, Hipertensión Arterial. Además: Deterioro de la función renal.

3 GLOMERULONEFRITIS Puede presentarse como:Crisis hipertensiva (ICC, EAP, AVC, Encefalopatía hipertensiva, IMA, Crisis convulsivas). Insuficiencia Renal Aguda. Anemia hemolítica aguda. Anasarca.

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6 Barrera glomerular Células Epiteliales MBG Células endoteliales

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8 Funciones del glómeruloRegular tono de arteriola aferente. Regular tono de arteriola eferente. Función antitrombótica y antiadhesiva plaquetario y leucocitario. Regular la superficie de filtración por contractilidad de células mesangiales. Prevenir filtración de proteínas y células sanguíneas.

9 Nomenclatura Glomerulonefritis vrs Glomerulopatía – Datos de inflamación: Infiltración leucocitaria, depósitos de anticuerpos y activación de complemento. Causas – Primaria o idiopática vrs secundaria o sistémica. Evolución Agudo Subagudo o Rápidamente progresivo Crónico Grado de lesión Focal – < 50% Difusa – > 50%

10 Nomenclatura Proliferativa – Aumento en el # de células glomerulares.Intracapilar o endocapilar – Células endoteliales o mesangiales. Extracapilar – Células dentro del espacio de Bowman. Semilunas – Depósito celular en el espacio de Bowman por células parietales y macrófagos. Membranosa – Aumento de la MBG por depósitos inmunes. Esclerosis – Aumento del material no-fibrilar en la matriz. Fibrosis – Depósito de colágeno tipo I o III como consecuencia de cicatrización posterior a inflamación.

11 Entidades clínico patológicasGlomerulopatías inflamatorias GN focal proliferativa = GN mesangio proliferativa GN difusa proliferativa GN en semilunas o GNRP Síndrome nefrítico Proteinuria subnefrótica Glomerulopatías con afección de barrera Glomerulopatía membranosa Enf. Cambios mínimos Glomeruloesclerosis focal y segmentaria. Síndrome nefrótico GN membrano proliferativa

12 Determinantes de lesión glomerularNaturaleza del daño primario y los sistemas mediadores secundarios. Sitio de la lesión glomerular. Velocidad de inicio, intensidad y extensión de la enfermedad.

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14 Generalidades Inflamación intraGlomerular y proliferación celular asociado a hematuria. Hematuria se caracteriza por la presencia de glóbulos rojos dismórficos o cilindros hemáticos* en orina. Proteinuria (500mg-3g/d). Se puede presentar como diversos síndromes clínicos (IRA, IRC, Anasarca, Síndrome Nefrótico, Hipertensión y sus variantes).

15 Mecanismos de inflamación glomerularInvolucradas tanto la inmunidad humoral como la celular. Se han identificado 2 mecanismos de daño glomerular mediado por anticuerpos: Anticuerpos se pueden unir a un componente estructural del glomérulo (Auto antígeno Goodpasture). Complejos antígeno-anticuerpo circulantes se depositan en el glomérulo.

16 Mecanismos de inflamación glomerularAlteraciones hemodinámicas llevan a hiperfiltración, hipertensión intraGlomerular y disfunción endotelial. Daño glomerular.

17 DIAGNÓSTICO Historia clínica Examen físico Análisis sedimento urinarioHematuria Crenocitos (30%). Eritrocitos dismórficos. Cilindros eritrocitarios. Proteinuria Menor 3.5g/d.

18 EDEMA EN GNA FISIOPATOGENIAFlujo sanguíneo renal conservado VFG reducida 30-40% Reducción de la fracción de filtración Menor oferta distal de sodio y agua Incremento en la reabsorción distal de sodio y agua

19 MANIFESTACIONES CLÍNICAS GLOMERULONERITIS AGUDA% Hematuria Edema Hipertensión arterial Grave Oliguria Severa

20 MANIFESTACIONES CLÍNICAS GLOMERULONEFRITIS AGUDA% Malestar General Anorexia Nausea Vomito Dolor Lumbar

21 LABORATORIO % Hematuria 100 Proteinuria 80 mayor de 2 gr/día 10Disminución de C Creatinina sérica mayor de 2mg/dl 25 IgG mayor 1600mg/dl 90

22 GLOMERULONERITIS POSTESTREPTOCOCCICA DIAGNOSTICO DIFERENCIALOTRAS CAUSAS DE HEMATURIA Nefritis focal Hematuria benigna Hematuria recurrente Nefropatia por IgA Sindrome Alport Hipercalciuria

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24 Síndrome Nefrítico o glomerulonefritis1.- Síndrome Nefrítico Agudo: comienzo brusco en persona previamente sana, potencialmente reversible. 2.- Síndrome nefrítico rápidamente progresivo: comienzo parecido al agudo, a veces más insidioso, tendencia al deterioro de la función renal en pocas semanas o meses y se acompaña de Oligoanuria.

25 Síndrome Nefrítico o Glomerulonefritis3.- Síndrome nefrítico crónico: comienzo insidioso, con deterioro lento pero progresivo de la función renal, con presencia de grados variables de hematuria y proteinuria, con frecuencia se acompaña de hipertensión arterial.

26 Hematuria AsintomáticaHistológicamente se asocia a uno de 2 patrones de inflamación proliferativa: Glomerulonefritis proliferativa focal < 50 % glomérulos afectados Proliferación mesangial, endotelial y epitelial Glomerulonefritis mesangioproliferativa > 50% de glomérulos afectados Predomina proliferación mesangial

27 Glomerulonefritis rápidamente progresiva. (GNRP).Concepto: los paciente con GNRP tienen datos de enfermedad renal glomerular), con pérdida rápida de la función renal en el transcurso de días o semanas. El dato anatomopatológico característico es la presencia de semilunas en la biopsia renal.

28 Lesión hemodinámica Incremento de la presión intraGlomerular por cambios sistémicos o locales (↑phcg). FG: Kf (phcg – ph t) – π cg HTA Alteración morfológica y funcional glomerular. Necrosis fibrinoide de arteriolas aferentes y del glomérulo. Microangiopatía trombótica. Vasoconstricción arteriolar sostenida. Atrofia y esclerosis glomerular y túbulo-intersticial. Proliferación miointimal. Liberación de sustancias vasoactivas: Ang. II, EGF, PDGF, CTGF, TGF-, Ca++

29 PATOGÉNESIS N Engl J Med 1998; 339:13

30 PATOGENIA INMUNOLOGICA GNAHIPOCOMPLEMENTEMIA Vía Alterna: Depresión C3 y Properdina Vía Clásica: Depresión C4 y C2 COMPLEJOS INMUNES CIRCULANTES 67% en la primera semana de la enfermedad COMPLEJOS INMUNES EN GLOMERULO C3 100% IgG , IgM 60% Factor B, C1q, fibrinógeno

31 Los tres cuadros clínicos principales son:CARACTERISTICAS Los tres cuadros clínicos principales son: Glomerulonefritis Postestreptocócica (GNPE). Nefropatia por Ig A (Enf. de Berger). Nefritis túbulo intersticial.

32 Patogenia de la Glomerulonefritis postinfecciosa.Es una enfermedad glomerular mediada por complejos inmunitarios, aunque aún no se define la naturaleza precisa del complejo antígeno- anticuerpo.

33 Glomerulonefritis posinfecciosaInfecciones frecuentes que se relacionan con esta glomerulonefritis: 1.- Faringitis aguda. 2.- Otras infecciones altas de las vías respiratorias. 3.- Piodermitis. 4.- Infecciones de las derivaciones ventriculoatriales o ventriculoperitoneales. 5.- Endocarditis bacteriana aguda y subaguda.

34 GLOMERULONEFRITIS GNPE: Ocurre 15 días en promedio después de FAA, y 21 días posterior a piodermitis. Usualmente evoluciona bien, 10% pueden evolucionar hacia la cronicidad.

35 Glomerulonefritis postestreptocóccicaGlomerulonefritis postinfecciosa > incidencia en niños 2-10 años < 10% son mayores de 40 años Se ha asociado a ciertas cepas nefritogénicas de estreptococos Posterior a infecciones de piel e IVRS

36 Glomerulonefritis postestreptocóccicaDepósitos de complejos inmunes, IgG y C3 a nivel glomerular Durante la fase temprana de la infección, antígenos estreptocócicos son implantados a nivel glomerular 10-14 días después se produce la respuesta inmune con liberación de Anticuerpos.

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38 Glomerulonefritis postestreptococcicaASO evidencia infección reciente 5-20% pacientes avanzan a falla renal crónica Tratamiento es de soporte con diuréticos y antihipertensivos.

39 GLOMERULONEFRITIS POR IgANefropatia por Ig A o Enf. de Berger: Descrita en el Hosp. Necker en Paris en 1968, requiere inmunoflurescencia para su diagnostico. Se creía que evolucionaba en forma benigna. Ocurre simultáneamente a una Infección de vías respiratorias superiores. No hay tratamiento conocido.

40 Nefropatía por IgA Ocurre en todos los grupos de edad con incidencia máxima durante el segundo y tercer decenios de la vida. Hay predominio en varones de al menos 2:1. Es rara en afro estadounidenses.

41 Frecuencia de la nefropatía por IgADifícil estimar la prevalencia exacta, porque es probable que la > parte de los casos sea subclínica. Sin embargo, ahora se reconoce como la forma más frecuente de nefropatía primaria en el mundo. Hay tasas altas en la costa oeste del Pacífico y relativamente bajas en EEUU y Europa septentrional (Norte).

42 ¿ Variación geográfica de la prevalencia de la nefropatía por IgA ?.Pueden reflejar diferencias de las tendencias genéticas a la aparición del trastorno. También es posible que las variaciones geográficas de la prevalencia reflejen las prácticas de las pruebas de detección locales o las indicaciones de biopsia renal.

43 Nefropatía por IgA Alteración en la producción o estructura de IgA.IgA es glicosilada en forma aberrante → escapa del SRE → se deposita en el glomérulo. Exposición a un antígeno exógeno. Concentraciones plasmática de IgA aumentadas en 50% pacientes.

44 Nefropatía por IgA ClínicaHematuria macroscópica con antecedente de IVRS o gastroenteritis reciente o concomitante + proteinuria mínima (60%). Hematuria microscópica persistente asociada a proteinuria (30%). Resto de pacientes se presentaran con glomerulonefritis aguda o síndrome nefrótico. 20-40% de los pacientes desarrollaran IRC, luego de años del diagnóstico.

45 Nefropatía por IgA El tratamiento esteroidal solo o en combinación con azatioprina pareciera ser efectivo para mejorar la Nefropatía por Ig A, reduciendo la proteinuria y estabilizando la función renal, aun en presencia de datos de cronicidad Estudios posteriores son necesarios para confirmar los hallazgos, Difenil hidantoína ↓ niveles de Ig A, pero no cambia curso de la enfermedad, solo en estudios. Clin Exp Nephrol (2011) 15:373–380

46 Nefropatía por IgA Sexo masculino, edad avanzada, hipertensión, proteinuria persistente, deterioro de función renal al momento del diagnóstico, ausencia de hematuria macroscópica y fibrosis en la biopsia renal son factores de mal pronóstico. Glucocorticoides +/- agentes citotóxicos → ↓ proteinuria. Ácidos grasos σ-3. IECA ↓ progresión a IRC. Otros.

47 N Engl J Med 1998; 339:13

48 Nefritis intersticial agudaDeterioro agudo de función renal Respuesta inflamatoria aguda del intersticio Drogas /Infecciones/ idiopáticas No oligúricas 48

49 Generalidades Túbulos e intersticio 20-40% IRC, 10-15% IRAAgudo /crónico Primario / secundario Histología Variable, leve acumulación de linfocitos, monocitos o macrófagos Atrofia o dilatación de túbulos con extensa fibrosis intersticial Puede acompañarse de glomeruloesclerosis 49

50 Etiologías INFECCIONES 15% DROGAS 71% Antibióticos AINEBacterianas -Invasión directa: PNA Inmunológicas Brucella, campylobacter, Cdiphtheriae, E coli, Legionella, leptospira, Mycobactrium, Salmonella, Staphylococus, Streptococus, Yersinia, etc Virus CMV, VEB, Hanta, HSV, VIH, Poliomavirus Fúngicas histoplasmosis Parásitos Toxoplasma, Leishmaniasis Otros: Chlamydia, mycoplasma, rickettsia Etiologías DROGAS 71% Antibióticos AINE Anticonvulsivantes Diuréticos Omeprazol/lanzoprazol Otros ENF. AUTOINMUNES Sarcoidosis Sjögen LES Crioglobulinemia Vasculitis RECHAZO AGUDO DE TRASPLANTE IDIOPÁTICAS TINU NTIA aislada 50

51 GLOMERULONEFRITIS AGUDA INDICACIONES DE BIOPSIA RENALProteinuria mas de 8 semanas Hipocomplementemia mas de 8 semanas Persistencia elevación de azoados Incremento rápido o progresivo de azoados

52 Histología Edema Infiltrado linfocitario, eosinófilos, macrófagos, células plasmáticas y neutrófilos Granulomas no caseificantes Grados variables de daño tubular 52

53 Nefritis intersticial AgudaNO dosis dependiente Excepciones casos de penicilina y allopurinol Clásica Hematuria (90%) Leucocituria (90%) Rash (25%) Eosinofiluria Fiebre 53

54 Nefritis intersticial Aguda54

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56 NEFRITIS INTERSTICIAL CRÓNICA56

57 Nefritis intersticial crónicaGrupo de enfermedades caracterizadas por lesión histológica común Daño intersticial correlación con función renal y progresión de IR Esclerosis progresiva de intersticio y los túbulos con atrofia tubular, fibrosis intersticial e infiltración por linfocitos y macrófagos que respetan inicialmente los glomérulos 57

58 Engrosamiento de cap. Parietales de BowmanFibrosis extensa Atrofia de túbulos Engrosamiento de cap. Parietales de Bowman 58

59 Etiologías RIÑONES MACRO ANORMAL Nefropatía por analgésicosRIÑONES NORMALES Nefropatía por Uratos Nefropatía por Litio Nefropatía por Plomo y Otros metales pesados Nefropatía por hierbas chinas Nefropatía por radiación Nefropatíade los Balcanes Nefropatía por Hipokalemia Nefropatía por Hipercalcemia Enfsitémicas, LES, Sarcoidosis, Sjögren RIÑONES MACRO ANORMAL Nefropatía por analgésicos Nefropatía de reflujoy y PN crónica Uropatía obstructiva 59

60 Nefropatía por analgésicosLentamente progresiva Ingesta diaria de fármacos que contiene habitualmente analgésicos- antipiréticos y usualmente codeina o cafeína Necrosis papilar 60

61 NTI inducida por Litio Años de tratamientoUso Crónico Diabetes insípida nefrogénica (20%-70%) Litio afecta tubulo distal y colector ATR, Sd nefrótico Años de tratamiento Proteinuria levee, hipercalcemia (HPTH 2º) Disminuir dosis o suspender 61

62 Conclusiones NTIA debe ser considerada como causa de IRA una vez descartada causa pre-post renal Considerar numerosas etiologías El tratamiento debe ser enfocado en el retiro del agente causal y/o tratamiento de enfermedad sistémica Considerar uso de corticoides en casos refractarios Diagnóstico oportuno!!! 62

63 Glomerulonefritis Rápidamente ProgresivaSignos de glomerulonefritis asociado a deterioro rápido de la función renal que puede llevar a falla renal en días a semanas. 2-4 % de todos los pacientes con GN aguda. Hallazgo patológico característico es la presencia de semilunas rodeando la mayoría de los glomérulos. Proliferación de células epiteliales y macrófagos en el espacio de Bowman.

64 Glomerulonefritis Rápidamente ProgresivaInicio insidioso con síntomas inespecíficos. Hematuria y proteinuria moderada. Descartar enfermedad sistémica (vasculitis, Goodpasture, LES). Tratamiento temprano y agresivo. Glucocorticoides + ciclofosfamida. Plasmaféresis para remover autoanticuerpos ?. Sobrevida es buena, sin embargo, 60% van a requerir diálisis.

65 N Engl J Med 1998; 339:13

66 Glomeruloesclerosis focal-segmentariaPérdida de >50% nefronas lleva a: Vasodilatación compensatoria de las AA Aumento de la presión glomerular Aumento de la tasa de filtración Liberación de Áng. II, PDGF, CTGF, TGF- Consecuencias: Acúmulo de matriz extracelular. Alteración de función epitelial y mesangial. Incremento del flujo de macromoléculas a través de la membrana glomerular. Microtrombosis intracapilar. Reclutamiento de macrófagos.

67 Glomerulopatía ColapsanteEn las primeras descripciones que se hicieron en la década de 1970 se denominaba glomerulosclerosis focal y segmentaria «maligna». Posteriormente, en la década de 1980, se definió como nefropatía asociada con el VIH. En 1986, Weiss et al. describieron una lesión renal similar en pacientes VIH negativos que denominaron Glomerulopatia Colapsante. Desde entonces, ha sido considerada como una variante de GFS.

68 N Engl J Med 1998; 339:13

69 TRATAMIENTO Retrasar progresión de la glomerulonefritisOBJETIVOS Retrasar progresión de la glomerulonefritis Retrasar necesidad de terapia de reemplazo renal Lancet 2005; 365: 1797–806

70 TRATAMIENTO Seguimiento cercano Control presión arterial Bloqueo SRAAESTRATEGIAS PARA RETRASAR PROGRESIÓN Seguimiento cercano Control presión arterial Bloqueo SRAA Restricción proteica? Control dislipidemia Lancet 2005; 365: 1797–806

71 TRATAMIENTO No uniformemente efectivos Efectos adversos severosINMUNOSUPRESORES No uniformemente efectivos Efectos adversos severos Indicaciones Deterioro progresivo función renal Proteinuria masiva Hipertensión Presencia de fibrosis Lancet 2005; 365: 1797–806

72 Vías finales de lesión glomerularGlomeruloesclerosis focal segmentaria. Fibrosis túbulo-intersticial.