1 HEMOSTAZA Zespół procesów mających na celu utrzymanie krwi w stanie płynnym w łożysku naczyniowym, a w przypadku uszkodzenia naczynia zapobieganiu wynaczynienia poprzez utworzenie skrzepu 1

2 Utworzony skrzep: Początkowo płytkowy - na skutek procesów hemostazy pierwotnej (płytkowo-naczyniowej) Następnie fibrynowy – na skutek procesów hemostazy wtórnej (osoczowej) 2

3 Hemostazę zapewniają ściana naczynia płytki krwiukład białkowych czynników krzepnięcia i fibrynolizy 3

4 Mechanizmy zapewniające płynność krwi krążącejPozostawanie czynników krzepnięcia w osoczu w postaci nieczynnych prekursorów, które ulegają aktywacji w procesach hemostazy Ujemne ładunki komórek śródbłonka i płytek Stałe wydzielanie przez śródbłonek prostacykliny hamującej agregacje płytek Obecność naturalnych inhibitorów krzepnięcia 4

5 Naturalne mechanizmy chroniące przed zakrzepicąFibrynoliza Układ antytrombina (AT) – heparyna Układ białko C - białko S – trombomodulina TFPI (inhibitor drogi zależnej od czynnika tkankowego) – czynnik tkankowy 5

6 Kompleks protrombinazyTor wewnątrzpochodny Tor zewnątrzpochodny XII XIIa TF XI XIa VII VIIa IX IXa Kompleks tenazy Ca++ VIII VIIIa PL X Xa X Ca++ Kompleks protrombinazy V Va PL II IIa trombina protrombina Ia I 6

7 Nie istnieje coś takiego jak: „CZAS KRZEPNIĘCIA” !!!PODSTAWOWE BADANIA UKŁADU KRZEPNIĘCIA i FIBRYNOLIZY (Czas krwawienia) Liczba płytek krwi Czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) Nie istnieje coś takiego jak: „CZAS KRZEPNIĘCIA” !!! 7

8 Czas krwawienia Od 4 – 8 minut – zależy od metody, wieku, temperatury, doświadczenia Badanie czynności płytek (metoda agregacji optycznej i impendacyjnej, PFA100) Próba opaskowa – uciśnięcie opaską sfigmomanometru do wysokości średniego ciśnienia tętniczego przez 5 minut – zwiększenie liczby wybroczyn >10 w polu o średnicy 6 cm

9 Liczba płytek krwi Małopłytkowość NadpłytkowośćZaburzenia funkcji płytek Małopłytkowość rzekoma (pseudotrombocytopenia) – agregacja płytek in vitro indukowana EDTA → pobrać krew na cytrynian 9

10 PODSTAWOWE BADANIA UKŁADU KRZEPNIĘCIA i FIBRYNOLIZY(Czas krwawienia) Liczba płytek krwi Czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) 10

11 Kaskada krzepnięcia Intrinsic Extrinsic XII, PK, HK, VII XI, IXAPTT VIII PT Common X V TT II Fibrynogen 11

12 Czas protrombinowy (PT) i wskaźnik INRMiara aktywności czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K (II, VII, X) oraz V i fibrynogenu Monitorowanie leczenia doustnymi antykoagulantami Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) Miara aktywności czynników krzepnięcia: VIII, IX, XI, XII oraz II, V, X i fibrynogenu Monitorowanie leczenia heparyną 12

13 PODSTAWOWE BADANIA UKŁADU KRZEPNIĘCIA i FIBRYNOLIZY – c.d.Stężenie dimerów D – produkt degradacji usieciowanej fibryny przez plazminę FDP – produkty degradacji fibrynogenu i fibryny przez plazminę Stężenie fibrynogenu Stężenie antytrombiny 13

14 Inne testy układu krzepnięciaAktywność poszczególnych czynników krzepnięcia Stężenie inhibitorów czynników krzepnięcia (w jedn. Bethesda) Czas trombinowy (TT) - miara aktywności fibrynogenu Badania funkcji płytek Pozostałe - specjalistyczne 14

15 ZABURZENIA HEMOSTAZY Skazy krwotoczne Zakrzepica (żylna, tętnicza) 15

16 ZABURZENIA HEMOSTAZY -skazy krwotoczneSkazy naczyniowe Skazy płytkowe Skazy osoczowe 16 16

17 SKAZY NACZYNIOWE Nabyta lub wrodzona wada naczyń krwionośnych lub uszkodzenie ściany naczyniowej 17 17

18 SKAZY NACZYNIOWE Objawia się pojawianiem płaskich lub grudkowych wykwitów na skórze lub błonach śluzowych 18

19 Podział skaz naczyniowychWrodzone Wrodzona naczyniakowatość (choroba Rendu, Oslera i Webera) Plamice we wrodzonych chorobach tkanki łącznej (zespół Marfana, zespół Ehlersa i Danlosa, wrodzona łamliwość kości) 19

20 Podział skaz naczyniowychNabyte Plamice spowodowane zaburzeniami budowy ściany (starcza, w dysproteinamiach, awitaminozie C) Plamica spowodowana uszkodzeniem ściany naczyniowej (urazy mechaniczne, promieniowanie UV, alergie, zakażenia) Plamice związane ze zwiększonym ciśnieniem żylnym Plamice w przebiegu nieinfekcyjnych zapaleń naczyń Zapalenie naczyń związane z przeciwciałami IgA (Plamica Schönleina i Henocha) 20

21 Zapalenie naczyń związane z IgA- Plamica Schönleina i Henocha W okresie około 2-3 tygodni po infekcji (wirusowej (?) Objawy: osutka plamista, objawy stawowe, objawy ze strony przewodu pokarmowego, nerek W małych naczyniach złogi głównie IgA Najczęściej samoistnie ustępuje 21

22 Plamica Schönleina i Henocha

23 Plamica Schönleina i Henocha23

24 Plamica w przebiegu alergii24

25 Purpura senilis

26 SKAZY OSOCZOWE Wrodzone (wrodzony niedobór czynnika krzepnięcia, choroba von Willebranda) Nabyte (z niedoboru witaminy K, w chorobach wątroby, DIC, przeciwciała przeciw czynnikom krzepnięcia) 26

27 SKAZY OSOCZOWE Wrodzone Hemofilia A (wrodzony niedobór czyn. VIII)Hemofilia B (wrodzony niedobór czyn. IX) Wrodzone niedobory innych czynników krzepnięcia (XI, XII) Choroba von Willebranda 27

28 Hemofilia A i B Wrodzona skaza krwotoczna spowodowana defektem genetycznym genu czynnika VIII (A) / IX (B) znajdujących się na długim ramieniu chromosomu X; dziedziczona recesywnie Hemofilia A - zmniejszenie aktywności czynnika VIII w osoczu Hemofilia B - zmniejszenie aktywności czynnika IX w osoczu (choroba Christmasa) 28

29 Dziedziczenie hemofilii29

30 Pierwsze opisy Pierwsze wzmianki – żydowski Talmud z II w.n.e.Pierwszy opis w Europie – XVI w. XIX w. – liczne opisy rodów hemofilików Najsłynniejsza nosicielka hemofilii – królowa angielska Wiktoria 30

31 31

32 Hemofilia A i B Częstość występowania Hemofilia A – 7 / 100 tys.Hemofilia B – 1 / 100 tys. 32

33 Hemofilia A i B Postać Ciężka (<1% normy aktywności czynnika)Umiarkowana (1-5% aktywności czynnika) Łagodna (5-49% aktywności czynnika) 33

34 Hemofilia A i B Objawy skazy osoczowejPoczątek objawów najczęściej w 2-gim roku życia Samoistne krwawienia dostawowe, do mięśni, Ciężkie krwawienia po urazie Krwiomocz, krwawienia z przewodu pokarmowego, śródczaszkowe, z ran operacyjnych, po ekstrakcji zęba (opóźnione) 34

35 Hemofilia A i B 35

36 Hemofilia – rozpoznanieWywiad rodzinny (czy zawsze?) Objawy kliniczne Badania dodatkowe Przedłużony APTT Prawidłowy PT Zmniejszona aktywność czyn. VIII / IX 36

37 HEMOFILIA - różnicowanieChoroba von Willebrandta Hemofilia nabyta Inne przyczyny przedłużonego APTT przy prawidłowym PT

38 Hemofilia - leczenie Przełom XIX i XX w. - przetaczanie krwiOd lat 40 – przetaczanie osocza Osoczopochodne koncentraty czynnika VIII i IX (od lat 70-tych i 90-tych XX wieku; w Polsce od lat 90-tych) Rekombinowane, uzyskane z hodowli komórkowych (od 1992 i 1998r.) 38

39 Hemofilia - leczenie Leczenie domowe (dożylne)Leczenie objawowe (na żądanie) Leczenie profilaktyczne (profilaktyka pierwotna i wtórna) – w Polsce od 2008 roku u dzieci do 18 r.ż. postać ciężka 39

40 Hemofilia - leczenie Dawkowanie czyn.krzepnięcia Leczenie krwawień: czyn.VIII IU/kg czyn.IX IU/kg czas leczenie 1-7 dni Leczenie profilaktyczne: czyn.VIII IU/kg 3x/tydzień czyn.IX IU/kg 2-3x/tydzień

41 HEMOFILIE Powikłania późne hemofilii: Artropatia hemofilowaProfilaktyczne wstrzyknięcia koncentratów od najmłodszych lat życia istotnie zmniejsza ryzyko artropatii Zakażenia wirusowe restrykcyjny dobór dawców, lepsze metody eliminacji wirusów, rozwój produktów rekombinowanych Powstanie inhibitorów przeciwko czynnikom krzepnięcia 41 41

42 Zaawansowane zmiany zwyrodnieniowe stawów kolanowych u nastolatka chorego na ciężką postać hemofilii42

43 43

44 Powstanie inhibitorów przeciwko czynnikom krzepnięciaInhibitor=krążący antykoagulant=przeciwciało przeciwko czynnikowi krzepnięcia Alloprzeciwciała - u 15-30% chorych na ciężką hemofilię A i u < 5% chorych na hemofilię B - p-ciała przeciw cz. VIII lub IX (miano >5j. Bethesda) Obecność inhibitora nie wpływa na częstość krwawień, ale krwawienia w jego obecności są trudne do opanowania W leczeniu – preparaty omijające: -rekombinowany czynnik VIIa - NovoSeven -koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny –aPCC, FEIBA 44 44

45 Kompleks protrombinazyTor wewnątrzpochodny Tor zewnątrzpochodny XII XIIa TF XI XIa VII VIIa IX IXa Kompleks tenazy Ca++ VIII VIIIa PL X Xa X Ca++ Kompleks protrombinazy V Va PL II IIa trombina protrombina Ia I 45

46 Rekombinowany czynnik VIIa (NovoSeven)Wiąże się z płytkami krwi i bezpośrednio aktywuje cz. X Zastosowanie: krwawienia, zabiegi operacyjne u chorych na hemofilię A i B powikłaną inhibitorem Krwawienia u chorych z nabytym inhibitorem przeciwko czynnikowi krzepnięcia Inne zagrażające życiu krwawienia u chorych na: wrodzony niedobór czyn.VII, XI i in., trombastenie Glanzmanna i inne zaburzenia czynności płytek, małopłytkowości oporne na leczenie Koszt!, ryzyko powikłań zakrzepowych, zwł. gdy czynniki ryzyka 46 46

47 Choroba von WillebrandaWrodzona skaza krwotoczna spowodowana niedoborem lub zaburzeniem funkcji czynnika von Willebranda 47

48 Czynnik von WillebrandaSyntezowany w komórkach śródbłonka i megakariocytach; w krążeniu występuje w postaci multimerów różnej wielkości Funkcja: ułatwia adhezję płytek do śródbłonka chroni czynnik VIII przed proteolizą 48

49 CHOROBA VON WILLEBRANDANajczęstsza wrodzona skaza krwotoczna (1 % ale objawowa 1/1000) Dziedziczona autosomalnie Przebieg w większości łagodny 49 49

50 CHOROBA VON WILLEBRANDAPodział: typ 1 - ilościowy niedobór vWf (niewielki) typie 2: anomalie struktury i funkcji vWf typ 2A, typ 2B, typ 2M, typ 2N typ 3 – ilościowy niedobór vWf (znaczny) 50 50

51 Choroba von WillebrandtaWywiad rodzinny Objawy kliniczne – nasilenie w zależności od typu nawracające krwotoki z nosa, krwawienia z dziąseł, łatwe siniaczenie, przedłużone krwawienia z ran skóry; przedłużające się krwawienia miesiączkowe, nadmierne krwawienia po zabiegach chirurgicznych, ekstrakcji zębów krwawienia z przewodu pokarmowego, samoistne krwawienia do stawów i mięśni 51

52 Choroba von WillebrandtaBadania laboratoryjne: Wydłużony czas krwawienia Wydłużony APTT Upośledzona agregacja płytek Zmniejszone stężenie vWF i aktywność vWF Zmniejszona aktywność czynnika VIII 52

53 CHOROBA VON WILLEBRANDATyp 1 Dziedziczona autosomalne dominujące 75% wszystkich przypadków ch. vWf łagodny ilościowy niedobór vWf Skaza łagodna lub umiarkowana Leczenie: desmopresyna (DDAVP) koncentraty VIII-vWf kwas traneksamowy (Exacyl) 53 53

54 Desmopresyna (DDAVP) Syntetyczna pochodna wazopresynyZwiększa uwalnianie vWf i cz. VIII ze śródbłonków Podawana iv.; (donosowo) 54 54

55 CHOROBA VON WILLEBRANDATyp 3 Najrzadszy Znaczny ilościowy niedobór vWf Ciężki przebieg kliniczny Leczenie: koncentraty VIII- vWf 55 55

56 CHOROBA VON WILLEBRANDATyp 2A (15% przypadków) defekt uwalniania vWf z komórki lub nadmierna proteoliza Typ 2M (poj. przypadki)  powinowactwo vWf do GP Ib płytek Typ 2N  zdolność vWf do wiązania cz.VIII (tzw. pseudohemofilia) Skaza łagodna lub umiarkowana Leczenie: DDAVP VIII-vWf, 56 56

57 CHOROBA VON WILLEBRANDATyp 2B (5% przypadków)  powinowactwo vWf do płytek Różnicowanie z pseudo chorobą von Willebranda (typ płytkowy ch.vW) Skaza łagodna lub umiarkowana Łagodna małopłytkowość Leczenie: VIII-vWf Przeciwwskazana DDAVP !! 57 57

58 Skazy osoczowe – inne preparatyOsoczopochodne koncentraty czynników krzepnięcia (VIII, IX, VIII+vWf) Krioprecypitat Desmopresyna (DDAVP –Minirin) Kwas traneksamowy Koncentrat zespołu protrombiny (FEIBA) Rekombinowany aktywowany czynnik VIIa (NovoSeven) 58

59 NABYTE SKAZY OSOCZOWE niedobór witaminy K w chorobach wątrobyrozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe nabyte niedobory czynników krzepnięcia

60 Nabyte skazy osoczowe Niedobór witaminy K(niedobór czynników II, VII, IX, X) Przyczyny Upośledzone wytwarzanie (brak flory bakteryjnej w przewodzie pokarmowym) Upośledzone wchłanianie w przewodzie pokarmowym (zespół upośledzonego wchłaniania, brak wydz. żółci) Upośledzone wykorzystanie (stosowanie doustnych antykoagulantów)

61 Niedobór witaminy K Badania laboratoryjnePrzedłużony czas protrombinowy Prawidłowy lub przedłużony aPTT Prawidłowy czas trombinowy i czas krwawienia

62 Skaza osoczowa w chorobach wątroby patomechanizmSpadek produkcji czynników prokagulacyjnych: fibrynogen, protrombina, czynniki: V, VII, IX, X, XI, XII, XIII Nieprawidłowe oczyszczanie surowicy z monomerów fibryny oraz czynników degradacji fibrynogenu (FDP) aktywowanych czynników krzepnięcia (IXa, Xa, XIa) aktywowatorów plasminogenu Zwiększona utrata czynników krzepnięcia DIC Lokalne wykrzepianie wywołane martwicą komórek wątroby Małopłytkowość i nieprawidłowa funkcja płytek (splenomegalia)

63 Skazy osoczowe w chorobach wątrobyBadania laboratoryjne: Przedłużony czas protrombinowy Zmniejszona aktywność czynnika cz. V i VII Małopłytkowość

64 Skazy osoczowe nabyte - leczenieNiedobór witaminy K Witamina K im / iv mg/d Niedobór witaminy K - ciężkie krwawienie: Witamina K iv FFP ml/kg Choroby wątroby Witamina K Choroby wątroby i ciężkie krwawienie FFP Koncentrat kompleksu protrombiny (FEIBA) Przedawkowanie acenokumarolu Wstrzymanie podawanie antykoagulanta na 1-2 dni i zmniejszenie dawki leku - Podanie witaminy K przy umiarkowanym krwawieniu Podanie FFP lub koncentratu kompleksu protrombiny 64

65 Nabyte niedobory czynników krzepnięciaPatologiczne inhibitory czynników krzepnięcia Inhibitor cz. VII, VIII, IX, vWF Nabyty niedobór czynnika von Willebranda

66 Nabyty zespół von WillebrandaZmniejszenie aktywności cz.vW w przebiegu różnych chorób i stanów klinicznych, jak: Limfo- i mieloproliferacje Choroby autoimmunologiczne Niedoczynność tarczycy Nowotwory złośliwe Wady zastawkowe serca (zwężenie ujścia aortalnego) Mechanizmy powstania: absorbcja multimerów na powierzchni patologicznych komórek, tworzenie kompleksów z białkami osocza, wzmożona proteoliza, autoprzeciwciała 66

67 Nabyta hemofilia Obecność autoprzeciwciał przeciwko czynnikowi krzepnięcia (najczęściej przeciwko czynnikowi VIII) Leczenie leczenie immunosupresyjne (sterydy, inne leki) plasmafereza, duże dawki immunoglobulin aktywowany czynnik VII

68 Rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe (DIC)Uogólniona aktywacja procesu krzepnięcia krwi w wyniku której dochodzi do: mnogich zakrzepów w mikrokrążeniu i uszkodzenia narządów (nerki, wątroba) zużycie płytek, fibrynogenu i innych czynników krzepnięcia → skaza krwotoczna ze zużycia Zespół zakrzepowo-krwotoczny - wtórny do różnych chorób i stanów klinicznych

69 Stany kliniczne w przebiegu których może rozwinąć się DICPosocznica /ciężka infekcja (wszystkie drobnoustroje) Rozległe urazy Uszkodzenie narządu (np. ostre zapalenie trzustki) Powikłania położnicze (np. zator płynem owodniowym, łożysko przodujące, ciąża obumarła, septyczne poronienie) Malformacje naczyniowe (np. duże tętniaki, tętniak rozwarstwiający aorty, protezy naczyniowe) Hemoliza wewnątrznaczyniowa Nowotwory złośliwe Inne: reakcje poprzetoczeniowe, ukąszenie przez węża,

70 PATOGENEZA ZESPOŁU DICNadmierna aktywacja trombiny w szlaku zależnym od TF i VIIa UWOLNIENIE AKTYWATORÓW KRZEPNIĘCIA I FIBRYNOLIZY DO KRWI (przyczyny położnicze) UWOLNIENIE ADP I/LUB FOSFOLIPIDÓW BŁON KOMÓRKOWYCH (hemoliza) AKTYWACJA KRZEPNIĘCIA (endotoksyna bakteryjna) AKTYWACJA CZ.XII (reakcja antygen-przeciwciało, uszkodzenie śródbłonka przez wirusy) UWOLNIENIE AKTYWATORÓW Z KOMÓREK NOWOTWOROWYCH 70 70

71 Przebieg DIC Ostry - niedokrwienne uszkodzenie narządów + objawy skazy Przewlekły – bez cech niedokrwienia narządów, niezbyt nasilone objawy skazy

72 OSTRY DIC – OBRAZ KLINICZNYKrwawienie wybroczyny krwawienie z ran, krwawienie z wkłuć dożylnych, z p. pokarmowego, do OUN, krwawienie z tracheostomii, do jam ciała Ostra niewydolność nerek u 25-40% mikrozakrzepy w naczyniach nerkowych spadek ciśnienia ostra martwica cewek nerkowych 72

73 OSTRY DIC – OBRAZ KLINICZNYUszkodzenie wątroby – u 19% Powikłania pulmonologiczne – u 16% Krwotok płucny, krwioplucie, duszność, ARDS Zajęcie OUN – u 2% Drgawki, śpiączka objawy ogniskowe Krwawienie do OUN szczególnie częste w M3 (u 40%) 73

74 PRZEWLEKŁY DIC – OBRAZ KLINICZNYPacjenci często bezobjawowi Powikłania zakrzepowe: Żylne: zakrzepica żył kończyn dolnych Wędrujące zapalenie żył powierzchownych (zsp. Trousseau) Tętnicze: w obrębie kończyn, naczyń nerkowych, OUN Rzadko krwawienia, gł. śluzówkowe 74

75 DIC – badania laboratoryjneMałopłytkowość Przedłużone czasy: APTT, PT Zmniejszone stężenie fibrynogenu w osoczu Zwiększone stężenie produktów degradacji fibryny (dimery D) Zmniejszone stężenie innych czynników krzepnięcia

76 Obecność choroby mogącej indukować DIC Kryteria laboratoryjneAlgorytm rozpoznania ostrego DIC Obecność choroby mogącej indukować DIC Kryteria laboratoryjne LICZBA PŁYTEK KRWI (/ml) ZWIĘKSZONE STĘZENIE MARKERÓW DEGRADACJI FIBRYNY PRZEDŁUŻONY CZAS PROTROMBINOWY POWYŻEJ GÓRNEJ GRANICY NORMY STĘŻENIE FIBRYNOGENU (g/l) ROZPOZNANIE CZYNNEGO DIC < >50000, ale < > dimer D >4 mg/ml dimer D >0,39 mg/ml dimer D <0,39 mg/ml o >6 s o >3 s, ale <6 s o <3 s <1,0 >1,0 >5 76

77 OSTRY czy PRZEWLEKŁY DIC?WSKAŹNIK OSTRY DIC PRZEWLEKŁY DIC Liczba płytek obniżona N lub  PT wydłużony N APTT TT Fibrynogen obniżony N lub FDP podwyższone N lub  D-Dimery obecne 77 77

78 Ostry DIC - leczenie Leczenie choroby podstawowej !!!Leczenie substytucyjne Przetaczenie KKCz, KKP Jeśli fibrynogen < 1g/l + skaza →FFP (15-30ml/kg m.c. co 12-24h), krioprecypitat (1-2 opakowania /10 kg m.c. co 24h), koncentrat fibrynogenu (20- 40mg/kg m.c.) Heparyna ?? Aktywowane białko C (Drotrekogin Alfa) ?? 78