1 HISTORIA DE LA PSICOFARMACOLOGÍA 2014 Asist. Leonor Pereira Ferrari
2 El conocimiento de los efectos físicos y psíquicos de las substancias vegetales se remonta a los albores de la civilización. Desde épocas muy remotas, las plantas y sus efectos han sido empleados con distintas finalidades: éxtasis religioso, búsqueda de placer, disminuir el dolor, atenuar la enfermedad, o alivio de una gran variedad de condiciones patológicas, incluyendo las enfermedades mentales
3 Primeros datos del consumo de fármacos psicotrópicos se localizan en Asia Menor. Mesopotamia : la primera droga que llega al registro escrito es el opio. Los egipcios, 3.000 años antes de Cristo, ya tenían una colección de 26 volúmenes sobre medicina y drogas, entre las que se incluían el opio, el cáñamo, las solanáceas y algunas bebidas alcohólicas. 2250años antes de Cristo aparece uno de los primeros herbarios, en el seno de la cultura sumeria (que también consumía cerveza y vino). En los libros sagrados de Irán, de la India y el Antiguo Testamento se citan multitud de drogas y sus diferentes indicaciones.
4 Las sociedades prehistóricas de Irán, China, Japón, Corea y América precolombina utilizaron las drogas y los fármacos procedentes de las hierbas para tratar las enfermedades y lograr estados de comunión con la divinidad. Los griegos conocieron el opio, ciertas bebidas alcohólicas, el cáñamo, el beleño, la mandrágora entre otros, y emplearon estas sustancias no sólo con fines terapéuticos, sino también con propó- sitos recreativos.
5 Roma. La obra de Galeno ejerció una influencia decisiva en los siglos posteriores, dado que las teorías humoral y de los espíritus animales fueron el hilo conductor de las posteriores conceptualizaciones referentes a la enfermedad, condicionando en gran medida los tratamientos que consistieron básicamente en sangrías, cataplasmas, purgantes y eméticos
6 Edad Media La medicina escolástica mantiene y amplía el pensamiento médico galénico, enriqueciéndolo además con las enseñanzas procedentes de la medicina islámica La base de los tratamientos de la época medieval va a consistir en seleccionar los medicamentos que tengan cierto desequilibrio en su composición, para que su cualidad dominante neutralice aquella alteración humoral causante de la patología. Con este fin se emplean formas medicamentosas muy variadas, jarabes, cataplasmas y sangrías.
7 Edad Media También se usan sustancias que actúan no como consecuencia de su composición, sino por su peculiar naturaleza que no puede ser conocida mediante el razonamiento. Así, por ejemplo, el ruibarbo era eficaz para extraer el humor colérico, la hierba picra para la flema, o la mandrágora para la bilis negra y el humor melancólico
8 Renacimiento Durante el Renacimiento pueden encontrarse numerosas referencias al empleo de sustancias con diferentes fines, incluido el tratamiento de las enfermedades mentales. Paracelso (1493-1541) fue una de las figuras más relevantes de la época, dedicando sus trabajos de alquimia al estudio de toda clase de hierbas, minerales y metales, en un intento de identificar los principios activos responsa-bles de sus efectos curativos.
9 La llegada de la imprenta potenció la difusión de tratados de herbarios, en los que se incluyeron las plantas que se iban conociendo gracias a los descubrimientos geográficos de españoles y portugueses. La llegada al Nuevo Mundo propició la introducción en Europa de numerosas sustancias con propiedades psicoactivas, como el café, el tabaco, el cacao o el mate
10 El empleo de sustancias naturales con fines variados constituye un reflejo de las ideas y creencias de cada época relativas a la salud, la enfermedad, la naturaleza de la existencia humana, las causas de las diversas patologías corporales y mentales, etc. A pesar de las grandes diferencias entre la cultura griega, la islámica o la cristiana, hasta comienzos del sigloXIX la historia es relativamente constante en lo referente a la parquedad y falta de interés sobre la enfermedad mental, la monotonía en los recursos terapéuticos disponibles, y el rechazo social, más o menos manifiesto, con respecto a la locura
11 A lo largo del siglo XIX comienza a sentirse un interés creciente por conocer las verdaderas bases de los efectos curativos de hierbas y plantas, lo que marca el comienzo de una nueva era en la investigación centrada en esclarecer la utilidad real de los remedios terapéuticos clásicos. Este cambio de mentalidad coincide en el tiempo con la creación de los primeros laboratorios dedicados a sintetizar sustancias de uso medicinal y recreativo.
12 Se destacan en este contexto: Aislamiento de la morfina, Sertürner 1806 Aislamiento de la Quinina, alcaloide activo de la corteza de quina, Joseph Pelleterier 1820 Descubrimiento de la bromina, Balard 1826 Desarrollo del hidrato de cloral, Leibig 1832 Identificación de la cocaína como principio activo de la coca, Neimann 1860 Síntesis de ácido barbitúrico, von Baeyer 1864 Aislamiento de la Atropina (obtenida de la belladona)
13 El descubrimiento de los principios activos permitió por vez primera dosificar exactamente el producto utilizado,multiplicándose así los márgenes de seguridad. Muchos de ellos se comercializaron rápidamente, empleándose de forma generalizada en el tratamiento de numerosos cuadros patológicos (como el alivio del dolor, la inducción de sueño o la ansiólisis, entre otros). Una de las primeras empresas que extrajo alcaloides puros en cantidades comerciales fue la farmacia de T.H. Smith Ltd. en Edimburgo, Escocia.
14 Inevitablemente, el consumo a menudo poco controlado de sustancias como la morfina, heroína, cocaína, cloroformo, éter, hidratode cloral o barbital dio lugar a la aparición de los primeros casos de tolerancia, adicción y muerte por sobredosis. Por otro lado, el siglo XIX también va a ser testigo de los primeros estudios experimentales dedicados a analizar deforma sistemática los efectos de las sustancias psicoactivas
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17 Esta bebida gozó de gran popularidad entre artistas e intelectuales europeos de la época. Algunos afirman que los papas Pío X y León XIII fueron especialmente entusiastas del tónico.
18 Vino Mariani Creado en 1863 por Angelo Mariani, quien lo promovía atribuyéndole una gran cantidad de propiedades terapéuticas. Contenía vino y extractos de hoja de coca. La mezcla de alcohol etílico y cocaína producía un efecto estimulador del sistema nervioso central similar al de la cocaína sola, potenciado por la generación en el hígado de un tercer compuesto llamado etilencoca, producto de la reacción entre un metabolito de la cocaína y el etanol.
19 Joseph Moureau de Tours (París, primera mitad del siglo XIX ) Sus estudios sobre el hachís representan para algunos los primeros trabajos psicofarmacológicos planificados científicamente. Exploró la utilización de este alucinógeno en Egipto y en el Cercano Oriente, concluyendo que sus efectos se parecían a ciertos trastornos mentales, y sugirió que esta sustancia podía ser empleada para desarrollar modelos experimentales de psicosis
20 Emil Kraepelin, es también citado como fundador de la psico-farmacología, gracias a sus experimentos centrados en los efectos de diferentes sustancias psicoactivas y venenos sobre ciertos procesos intelectuales Creó el que es considerado el primer laboratorio de psicofarmacología, donde realizó estudios experimentales utilizando sustancias como café, alcohol, té, bromina y otros. Sus hallazgos fueron publicados en 1892 en un trabajo en el que el autor llama a esta nueva línea de investigación con el nombre de farmacopsicología
21 INDUSTRIA FARMACÉUTICA La industria farmacéutica surge a partir de diversas actividades relacionadas con la obtención de sustancias utilizadas en medicina. A principios del siglo XIX, los boticarios, químicos o los propietarios de herbolarios obtenían partes secas de diversas plantas, locales o de otros continentes. Estas últimas se las compraban a los comeciantes que importaban especias, y que también comerciaban con productos utilizados con fines medicinales, entre ellos el opio de Persia y la ipecacuana y la corteza de quina de Sudamérica.
22 LAS MEDICINAS SINTÉTICAS Los productos químicos extraídos de plantas o animales se conocían como orgánicos, en oposición a los compuestos inorgánicos derivados de otras fuentes; se creía que los primeros sólo podían ser producidos por los organismos vivos.
23 En 1828, sin embargo, el químico alemán Friedrich Wöhler calentando un compuesto inorgánico, logró producir urea, un compuesto ogánico.Esto hizo que se intentaran sintetizar otros compuestos orgánicos. En 1856, William Henry Perkin un estudiante británico de química, descubre accidentalmente el primer colorante sintético, la ‘malva. Este descubrimiento incitó a diversos fabricantes de Alemania y Suiza a desarrollar nuevos colores sintéticos, con lo que se ampliaron los conocimientos sobre la nueva química.
24 Primer fármaco sintético: ACETOFENIDINA, comercializada en 1885 como analgésico por la empresa Bayer de Leverkusen (Alemania) bajo la marca Phenacetin. Segundo fármaco sintético: ÁCIDO ACETILSALICÍLICO comercializado en 1897, creado por el doctor Felix Hoffmann en los laboratorios de investigación de Bayer.
25 1886 El danés Carl Lange informó que una mezcla que contenía LITIO era eficaz en la profilaxis de la depresión y su hermano Fritz en 1894, amplió la indicación al manejo de episodios depresivos agudos. En EUA, Hammond lo utilizó en el manejo de los episodios maníacos. Sin embargo, estos reportes no tuvieron eco en el cuerpo médico de la época y el litio terminó siendo parte en pequeñas cantidades de una bebida mineral llamada "Lithia Beer".
26 FINES DEL SIGLO XIX Métodos terapéuticos: 1.Sujeción o restricción física (inyección de Trementina) 2.Métodos de sugestión e hipnosis 3.PSICOFARMACOLOGÍA: PARALDEHIDO, HIDRATO DE CLORAL, SULFONAL (hipnóticos ) BROMURO DE HIOSCINA (como antipsicótico) MORFINA (para la psicosis maníaca depresiva) PICROTOXINA (antidepresivo).
27 COMIENZOS DEL SIGLO XX Procedimientos rudimentarios (cierto grado de eficacia, pero grandes riesgos para el paciente) 1.Coma insulínico o cura de Sakel para el tratamiento de la esquizofrenia (descubierto por Manfred Sakel en 1933),consistía en administrar insulina hasta lograr el coma hipoglucémico. Los pacientes debían permanecer en este coma de 15 a 60 minutos. 2.Tonoclonoterapia cardiozólica para la esquizofrenia agitada, consistía en inyectar un medicamento llamado Cardiozol, que ocasionaba convulsiones. (Von Meduna, 1935)
28 L. von Meduna reintrodujo este tratamiento al considerar que existía un antagonismo entre la epilepsia y la esquizofrenia, mejorándolo sustancialmente al sustituir el alcanfor por cadiazol. Siguiendo un razonamiento similar, M. Sakel introduce el tratamiento de choque insulínico, tras descubrir de forma casual que una dosis excesiva de insulina ingerida por un enfermo mental diabético le había provocado un estado de coma con convulsiones que había mejorado las condiciones de su estado psicótico
29 3.Psicocirugía, para enfermedades mentales crónicas (Egas Monís, 1936). 4.Electrochoque, reemplazó al cardiozol (Cerletti & Bini, 1938), las corrientes eléctricas fueron utilizadas sobre todo para tratar a los esquizofrénicos con delirios o alucinaciones y a los enfermos con depresiones muy graves Comienzos del siglo XX
30 1903 BARBITAL, fue el primer barbitúrico introducido en la práctica clínica 1931 RESERPINA se describe en la literatura hindú el uso "moderno“ de la raíz entera de la planta Rauwolfia Serpentia, un arbusto trepador de la India, usada durante milenios para el tratamiento de la locura, sin embargo este alcaloide no se utilizó en Occidente hasta 1950.
31 Para la mayoría de los autores la psico-farmacología se inicia gracias a una serie de observaciones clínicas y descubrimientos farmacológicos que se suceden a lo largo de la década de los años cuarenta y cincuenta del siglo XX, entre los cuales se destacan dos: LSD y Clorpromazina
32 1.Los trabajos sobre la LSD-25 realizados por Hofmann y publicados en 1943, 2.El descubrimiento de los efectos antipsi-cóticos de la clorpromacina por Delay y Deniker en 1952. La posibilidad de modificar la psique mediante la administración de agentes químicos (en el primer caso), y de controlar procesos psicopatológicos mediante el uso de fármacos (en el segundo), abrió posibilidades insospechadas para la investigación cerebral y la práctica clínica.
33 1935 Se sintetiza la ANFETAMINA 1937 Bradley describe las propiedades paradójicas de la anfetamina en niños con trastornos del comportamiento. 1945 Se sintetiza la TACRINA, pero su capacidad de inhibir la acetilcolinesterasa sólo fue descubierta en 1953 y su eficacia en la demencia de tipo Alzheimer en 1986.
34 A partir de los 50, con el advenimiento de los psicofármacos se dispuso de herramientas terapéuticas más eficientes en el manejo de las enfermedades mentales. Se abren nuevamente las puertas de los hospitales psiquiátricos y se crean diversos programas terapéuticos,, centros de atención y programas de rehabilitación que permiten el manejo ambulatorio de estos pacientes
35 1947 Comienza la edad de oro de la psicofarmacología con el redescubrimiento de las FENOTIAZINAS. p Paul Charpentier, en su búsqueda de nuevos antihistamínicos redescubre las fenotiazinas, las cuales se habían desarrollado desde 1883, en un intento por encontrar alternativas para preparar el Azul de metileno.
36 1950 Síntesis de la CLORPROMAZINA (Charpentier) Síntesis del MEPROBAMATO (Ludwig). En 1953 el meprobamato remplazó a los barbitúricos como hipnótico de elección.
37 1949 Laborit, cirujano francés, intentó disminuir la ansiedad preoperatoria, el estrés quirúrgico y el shock posoperatorio con la administración de PROMETAZINA (antihistamínico) y otros fármacos, lo que el llamó " cocktail lítico" o "terapia de hibernación", esta mezcla producía sensación de indiferencia al dolor, tranquilidad y sedación.
38 1949 John F Cade, redescubre los efectos antimaníacos del CARBONATO DE LITIO, al reportar un efecto calmante en animales de laboratorio. Trató un paciente con una manía crónica de 5 años de evolución, con recuperación completa, pero el paciente murió debido a una intoxicación por Li.
39 1952 Se comienza a utilizar la clorpromazina como sedante con baja toxicidad; laborit descubrió que los pacientes que fueron tratados preoperatoriamente con Clorpromazina, se encontraban más tranquilos y relajados. Delay y Deniker utilizaron clorpromazina en 8 pacientes psicóticos, en tres días de tratamiento vieron significativamente desaparecidas las alucinaciones auditivas.
40 1952 Hugo Bein extrae la RESERPINA de la raíz disecada de la planta Rauwolfia Serpentia y la comercializa, justo antes de la aparición de la Clorpromazina. La Reserpina tenía la capacidad de disminuir en forma prolongada la serotonina cerebral, lo cual explica su efecto tranquilizante en la esquizofrenia. Sin embargo, tenía efectos depresores y aumentaba el riesgo suicida (10%) por lo que dejó de usarse.
41 Poco o nada se sabía sobre el modo de acción de estas sustancias antipsicóticas, algo comprensible por los escasos conocimientos de la época sobre neuroquímica y farmacología del sistema nervioso central. Una de las observaciones que más llamaba la atención entre los clínicos en relación con la clorpromacina era el fenómeno de "impregnación neuroléptica", es decir, la aparición de un síndrome extrapiramidal coincidiendo con la remisión de los síntomas psicóticos. Este fenómeno, que recordaba a la enfermedad de Parkinson acercó a los investigadores hacia la dopamina como neurotransmisor relacionado con el mecanismo de acción de los neurolépticos.
42 1952 Descubrimiento de la acción inhibidora de la MAO de la IPRONIAZIDA. Zéller et al., descubrieron que la Iproniazida era un potente inhibidor de la MAO cerebral y que tenía la capacidad de revertir la acción depresora de la reserpina, al atenuar la disminución de la serotonina cerebral Descubrimiento del carácter neurotransmisor de la SEROTONINA (Twarog) 1955 Síntesis de la IMIPRAMINA (Häfliger y Schindler)
43 En la década de 1950 la industria farmacéutica alcanzó su mayoría de edad. Los laboratorios farmacéuticos alemanes, belgas, británicos, franceses, suecos y suizos elaboraron fármacos nuevos y eficaces (y a veces no tan eficaces). El mercado se vio inundado de nuevos antibióticos (penicilinas modificadas químicamente para destruir a las bacterias que se habían hecho resistentes a los productos más antiguos), antihistamínicos, analgésicos, somníferos y anestésicos, a medida que las compañías farmacéuticas invertían cada vez más en investigación y desarrollo.
44 Los titulares de los periódicos europeos comenzaron a expresar críticas por la falta de control del sector a raíz del desastre de la talidomida. Este fármaco fue descubierto en Alemania en 1953 y comercializado en ese país en 1956.
45 La talidomida era un tratamiento eficaz para la depresión de los primeros meses del embarazo. A finales de la década de 1950, se observó que el número de niños nacidos con miembros incompletos era estadísticamente mayor entre los hijos de madres tratadas con ese fármaco. Experimentos posteriores con animales mostraron que la talidomida dañaba el crecimiento de los miembros en el embrión e interrumpía el desarrollo normal de éstos. La difusión de este descubrimiento hizo que el fármaco se retirara en todos los países. La compañía alemana fue acusada de ocultar pruebas y desapareció deshonrosamente.
46 l1956 Publicación del primer Tratado de Psicofarmacología: "Pharmakopsychologie und Psychopathologie" (de Boor) l 1957 Paul Janssen sintetizó la primera BUTIROFENONA (R1187) a partir del analgésico Norpetidina Descubrimiento del carácter neurotransmisor de la DOPAMINA (Carlsson) Síntesis del CLORDIAZEPÓXIDO (Sternbach)
47 1958 Sintesis del HALOPERIDOL por Hermans e introdución en clínica (Divry y cols.) “ Este fue un dìa memorable, porque gran parte de lo que se sabe hoy de los efectos clinicos del haloperidol..su utilidad en el tratamiento de la agitaciòn psicomotora en general, alucinaciones, sintomas manìacos, ideas y delirios paranoides, movimientos coreo atetòsicos, tendencias agresivas e impulsivas en los psicòpatas, ciertas formas de ansiedad e insomnio,nauseas y vòmitos....(Janssen 1984)
48 1958 Introducción clínica del CLORPROTIXENO (Ravn) Síntesis de la CLOZAPINA Kuhn introduce la IMIPRAMINA en el tratamiento de la depresión. “Hemos conseguido un tratamiento especìfico de los estados depresivos. No el ideal, pero que avanza mucho en esa direcciòn...”(Khun1984)
49 1959 Síntesis del DIAZEPAM (Sternbach) 1960 SULPIRIDE, un medicamento utilizado en gastroenterología demostró poseer propiedades antipsicoticas. Confirmación del efecto profiláctico de las SALES DE LITIO en los episodios maníacos (Schou) 1961 CLORDIAZEPÓXIDO, primera benzodiacepina lanzada al mercado. (Harris)
50 1965 CLOZAPINA es lanzada al mercado farmacológico. 1966 fue sintetizado el BUPROPIÓN (se lo probó por primera vez en 1985). Se demostró la capacidad antimaníaca del ÁCIDO VALPROICO.
51 1968 CARBAMAZEPINA fue aprobada inicialmente para el manejo de la neuralgia del trigémino. Comienzos de los setenta fueron descubiertos los ISRS, su comercialización se inició recién en 1988 con el lanzamiento de la FLUOXETINA.
52 1988 Lanzamiento de la FLUOXETINA (Prozac) 1989 Kane demostró la eficacia de la CLOZAPINA en la esquizofrenia resistente y en la sintomatología negativa, con excelente tolerancia desde el punto de vista motor (efectos colaterales de los neurolépticos) por lo que ha sido, pese a los problemas hematológicos, un gran avance en el tratamiento de la Esquizofrenia
53 1992 fue lanzada la RISPERIDONA 1997 fue lanzada la OLANZAPINA, por Van Kammen y Marder. Posteriormente se agregan: otros antipsicóticos atipicos: ZIPRAZIDONA y ARIPIPRAZOL. estabilizadores del humor TOPIRAMATO, LAMOTRIGINA, GABAPENTINA. nuevos fármacos para retardar la progresión del Alzehimer nuevos antidepresivos : VENLAFAXINA, NEFAZODONA, TRAZODONA, DULOXETINA.
54 Contribuyen al avance de la psicofarmacología: desarrollo de técnicas diagnósticas que han permitido avanzar en el conocimiento de las bases biológicas de la mayoría de los trastornos psiquiátricos. los avances en la ingeniería genética, que llevan a la creación de bancos de datos de estructuras tridimensionales como receptores, enzimas o factores de transducción de señales, que van a permitir la síntesis de sustancias cada vez más específicas.
55 Desafíos de la Psicofarmacología del siglo XXI identificación del psicofármaco ideal abolición de efectos colaterales de los psicofármacos utilización de dosis únicas o de depósito selectividad de los psicofármacos mayor acceso de la comunidad mundial a la adquisición de psicofármacos.
56 Gracias