1 Historia natural de un tumor Ernesto Gil Deza Instituto Oncológico Henry Moore
2 El origen de un tumor…mutación Por eso puede afirmarse que: “el cáncer es el precio que la vida está dispuesta a pagar para poder evolucionar”
3 Se estima que se necesitan al menos 6 eventos para producir transformación Probabilidad:de mutación de una de 10 13 células: 10 -42 X 10 13 = 1/10 29
4 GENOMA HUMANO Genoma nuclear 3000 Mb ~30.000 genes Genoma mitocondrial 16.6 kb 37 genes Genes y secuencias relacionadas 30 % DNA extra génico 70 % Secuencias codificantes Secuencias no codificantes pseudogenes Intrones, secuencias no traducidas, etc. Único o Bajo número de copias Moderado o elevado número de copias Repeticiones en tandem Repeticiones dispersas 10%90% 80% 20% 2 rRNA 22 tRNA 13 secuencias codificantes
5 Biología molecular Genómica Transcriptómica Proteómica Complejidad
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7 Oncogenesis Hannahan and Weinberg Cell 2000
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9 Preinvasive Invasive Genetic instability
10 Historia
11 Composición química de la célula Albrecht Kossel Premio Nobel de Medicina de 1910: "in recognition of the contributions to our knowledge of cell chemistry made through his work on proteins, including the nucleic substances"
12 Cromosomas y herencia Thomas Hunt Morgan Premio Nobel de Medicina de 1933
13 Mutagenicidad Hermann Joseph Muller Premio Nobel de Medicina de 1946 “for the discovery of the production of mutations by means of X-ray irradiation"
14 Regulación y recombinación genética George Wells Beadle Edward Lawrie Tatum Joshua Lederberg Premio Nobel de Medicina de 1958
15 Síntesis de ADN y ARN Severo OchoaArthur Kornberg Premio Nobel de Medicina de 1959
16 Estructura de ADN y transmisión de la información Francis Harry Compton Crick James Dewey Watson Maurice Hugh Frederick Wilkins Premio Nobel de Medicina de 1962
17 Control enzimático en la replicación viral François JacobAndré LwoffJacques Monod Premio Nobel de Medicina de 1965
18 Tumores inducidos por virus Peyton Rous Premio Nobel de Medicina de 1966
19 Genes y síntesis de proteínas Robert W. HolleyHar Gobind KhoranaMarshall W. Nirenberg Premio Nobel de Medicina de 1968
20 Integración de virus tumorales al material genético David BaltimoreRenato DulbeccoHoward Martin Temin Premio Nobel de Medicina de 1975
21 Enzimas de restricción y ADN Werner ArberDaniel NathansHamilton O. Smith Premio Nobel de Medicina de 1978
22 Factores de crecimiento Stanley CohenRita Levi- Montalcini Premio Nobel de Medicina de 1986
23 Oncogenes J. Michael BishopHarold E. Varmus Premio Nobel de Medicina de 1989
24 Regulación de ciclo celular Leland H. Hartwell R. Timothy (Tim) Hunt Sir Paul M. Nurse Premio Nobel de Medicina de 2001
25 Apoptosis Sydney BrennerH. Robert HorvitzJohn E. Sulston Premio Nobel de Medicina de 2002
26 Aplicaciones clínicas
27 Biología molecular Aplicaciones clínicas Etiología Fisiopatogenia Diagnóstico Pronóstico Tratamiento
28 Etiología Mutación Edad Exposición Hereditarios son más jóvenes Por eso es infrecuente hallarlo en animales salvajes. Era infrecuente hasta el siglo XX
29 Clonogenicidad Invasión Traslación Angiogénesis Resistencia Fisiopatogenia
30 De Vita - 2001
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33 ¿ Porqué crece un tumor ? De Vita - 2001
34 ¿Cómo se explica? Protooncogenes : PROLIFERACION CELULAR Genes Supresores de Tumores : PREVIENEN LA PROGRESIÓN DEL CICLO CELULAR INDUCEN APOPTOSIS REPARACIÓN DE MUTACIONES
35 Factores de crecimientos Receptores de membrana Transductores de señales Proteinas de unión al ADN Progresión del ciclo celular: Ciclinas PROTOONCOGENES
36 Perfil genético Watson and Crick in Cavendish Laboratory, Cambridge University 1953
37 Determinar malignidad Objetivo del estudio - Determinar sin RNA extraido del estrato córneo puede distinguir melanoma de nevus atípico en lesiones sospechosas.
38 Epidermal Genetic Information Retrieval (EGIR) 4 x 20 mm tapes harvest 4-7 ng total RNA from normal skin Lesions of 3 mm can be assayed RNA stable at ambient temperature for 72 hr
39 Hierarchical Clustering of Melanoma and Atypical Nevi Using the 19-Gene Classifier
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43 These four histoslides will be superimposed upon one another to create a 3-D model of either the melanoma or the nevi using "3-D Doctor" computer software. This is called segmentation.
44 Computer-assisted tracing, or mapping, of the melanocytic nests within either the melanoma or the nevi.
45 After the 2-D histoslides are downloaded onto "3-D Doctor" and segmentation has occurred, a 3-D model is created of the melanoma or the nevi. The lighter color represents the nests of melanocytes.
46 "3-D Doctor" allows us to separate out the nests of melanocytes (blue color) from the rest of the neoplasm (yellow color).
47 Clonogenicidad Invasión
48 El proceso metastásico
49 Invasión De Vita - 2001
50 Clonogenicidad Invasión Traslación
51 Adhesión y migración I
52 Adhesión y migración II
53 Clonogenicidad Invasión Traslación Angiogénesis
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55 Clonogenicidad Invasión Traslación Angiogénesis Resistencia
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57 Evolución de un tratamiento
58 Van de Vijver y col. NEJM 2002 Resistencia Genes y sobrevida
59 Molecular Breast Cancer Subtype Dendrogram Carey - ASCO 2005
60 Genes y sarcomas
61 ¿Para qué sirve este conocimiento? Curar Paliar Sentar pronóstico Seleccionar pacientes Seleccionar tratamientos Modificar el seguimiento
62 La innovación tecnológica Entusiasmo Tiempo
63 Clases moleculares y ER/HER2
64 Modelo pronóstico integrado
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66 21 genes y selección de ttos
67 A step-wise (hierarchical) approach to prediction Clinical & Pathological variables (size, type, grade, PVI, nodes) HR & HER2 status, Ki67 Molecular profiling
68 St Gallen 2009 Should a validated gene profiling assay (when readily available) be considered as an adjunct to high quality classic phenotyping in case of uncertain indication to adjuvant chemotherapy? Yes: 80% No: 18% Abstension: 2%
69 Oncotype Dx
70 MINDACT (n=6,000 women) Bringing molecular prognostic signatures to daily clinical practice “Low tumor” burden B.C. population High risk 70-gene signature + High risk adjuvant on lineHigh risk 70-gene signature + High risk adjuvant on line Discordant risk group (mostly low risk 70-gene signature but high risk adjuvant on line)Discordant risk group (mostly low risk 70-gene signature but high risk adjuvant on line) Low risk 70-gene signature + Low risk adjuvant on lineLow risk 70-gene signature + Low risk adjuvant on line CHEMOTHERAPY RANDOMIZE FOR the decision-making tool ENDOCRINE THERAPY
71 Muchas gracias