1 HORMONA DE CRECIMIENTODEFICIENCIA

2 DEFICIT DE GH FRECUENCIA 1:

3 DEFICIENCIA DE HORMONA DE CRECIMIENTOIDIOPÁTICA HIPOTALÁMICA COMPLETA AISLADA GENÉTICA HIPOFISARIA PARCIAL MULTIPLE ORGÁNICA

4 DIAGNOSTICO DEL DEFICIT DE GHIdiopático ~ 70% Causas orgánicas ~ 20% Genético ~ 10%

5 CAUSAS DE DEFICIENCIA DE GH CONGENITASGenéticas Asociada con defectos estructurales del cerebro Agenesia del cuerpo calloso Displasia septo-óptica Holoprosencefalia Encefalocele Asociada con defectos de la línea media Fisura palatina, labio leporino Incisivo central único

6 ESTRUCTURA DE UN GEN Los promotores pueden ser genéricos o tejido específico Promotores Realizadores Exones Intrones Sitio de inicio de la Transcripción Sitio de terminación de la Transcripción La actividad del gen depende de los FACTORES de TRANSCRIPCIÓN (FT) que activan las ARN pol. Los FT son: los Factores de Transcripción General (se unen a secuencias promotoras genéricas) y los Activadores de Transcripción (se unen a secuencias promotoras específicas).

7 GENES IMPLICADOS EN LA DEFICIENCIA DE HORMONA DE CRECIMIENTOFENOTIPO HERENCIA HESX1 Variable: displasia septo-óptica, hipoplasia hipófisis anterior, diabetes insípida Dominante o recesiva. Penetrancia variable SOX3 DAGH con retraso mental Ligado a X LHX3 Déficit de GH, TSH y gonadotropinas con hipoplasia hipofisaria. Columna cervical rígida con restricción de la rotación Recesiva LHX4 Déficit de GH, TSH y cortisol. Anomalías del cerebelo Dominante PROP1 Déficit muy variable de GH, TSH, PRL y gonadotropinas. Puede haber deficiencia de ACTH POU1F1 Déficits variables de GH, TSH y PRL. La hipófisis puede ser normal o hipoplásica Dominante/Recesivo GHRHR Deficiencia de GH tipo 1B. Hipófisis hipoplásica GH1 Deficiencia de GH Recesiva (tipo 1A, 1B). Dominante (tipo II)

8 HIPOCRECIMIENTO POR DEFICIENCIA GENETICA DE GH2. IGF – 1 3. rGH 4. rGHRH 5. POU1F1 (GH, PRL, TSH) 6. Prop1 (GH, PRL, TSH, FSH, LH) 7. LHX3 (GH, PRL, TSH, FSH, LH) 8. Hesx1–Displasia septoóptica MUTACION STAT5b N ENGL J MED, 18 Sept 2003 IGF-I RECEPTOR MUTATIONS N ENGL J MED, 4 Dic 2003

9 ALTERACIONES GENETICAS CAUSANTES DE DAGH II AD Dos moléculas splicedTIPO HERENCIA GEN IA AR GH1 (17q 22–24) IB AR GH1- rGHRH (7p14) II AD Dos moléculas spliced III Ligada-X BTk (Xq 21.3 – q22)

10 ESTUDIO GENÉTICO Y DÉFICIT DE GHFenotipo clínico de deficiencia/resistencia hormonal Hipocrecimiento armónico superior a -3 DS Asociación de micropene y/o hipoglucemia Anomalías de la línea media clínicas y de imagen Varones afectados de hipogammaglobulinemia Adquisición de deficiencias durante la infancia TBI y RCIU, valoración por grupo experto

11 CAUSAS DE DEFICIENCIA DE GH CONGENITASGenéticas Asociada con defectos estructurales del cerebro Agenesia del cuerpo calloso Displasia septo-óptica Holoprosencefalia Encefalocele Asociada con defectos de la línea media Fisura palatina, labio leporino Incisivo central único

12 MALFORMACIONES DEL SNC Y DÉFICIT DE GHAusencia congénita de la hipófisis Holoprosencefalia Displasia septo-óptica (S. de DE MORSIER) y otras alteraciones de la linea media Síndrome de la silla turca vacía

13 SINDROME DE MORSIER CLINICA: DISPLASIA SEPTO-OPTICAAUSENCIA DEL SEPTUM PELLUCIDUM (2) HIPOPLASIA DEL NERVIO OPTICO ALTERACION FUNCION HIPOFISARIA CLINICA: DISPLASIA SEPTO-OPTICA NISTAGMUS, RETR. MENTAL, CONVULSIONES

14 DÉFICIT DE GH Y ALTERACIONESDE LA LÍNEA MEDIA Labio leporino y fisura palatina. Desarrollo nasal anormal. Aplasia cutánea medio-frontal. Síndrome del incisivo superior central único. Ausencia de incisivos en la arcada dentaria inferior. Displasia septo-óptica. Displasia del iris y dientes (Síndrome de Rieger). Coloboma coroideo.

15

16 Labio leporino y Déficit de GHEdad: 23 meses Talla: 81,1 cm

17 SILLA TURCA VACÍA Diafragma incompleto Hipófisis anterior comprimidaDivertículo

18 CAUSAS DE DEFICIENCIA DE GH ADQUIRIDASTRAUMA Trauma perinatal Trauma posnatal INFECCIOSAS Meningitis o encefalitis TUMORES DEL SNC Craneofaringioma Germinoma hipofisario Adenoma hipofisario Glioma óptico HISTIOCITOSIS IRRADIACION CRANEAL POSTQUIMIOTERAPIA DEPRIVACION PSICOSOCIAL HIPOTIROIDISMO

19 DEFICIENCIA DE HORMONA DE CRECIMIENTO IDIOPATICAPATOLOGIA OBSTETRICA ¿Es causa del déficit? ¿Es debida al mismo defecto que explicaría el déficit?

20 RNM EN EL HIPOPITUITARISMO “IDIOPATICO”

21 CRANEOFARINGEOMA Excepcionalmente intraselar Sólido o quísticoCausa síntomas visuales Disfunción endocrina (50%)

22 GROWTH WITHOUT GROWTH HORMONE: THE “INVISIBLE” GH SYNDROMECRECIMIENTO SIN GH THE LANCET, FEBRUARY 13, 1988 GROWTH WITHOUT GROWTH HORMONE: THE “INVISIBLE” GH SYNDROME T. BISTRITZER J.C. LOVCHIK S.A. CHALEW A.A. KOWARSKI

23 Hipopituitarismo postraumatismo

24 Déficit de GH postmeningitis TBC

25 * * * * EVOLUCIÓN DE LA TALLA SEGÚN DIAGNÓSTICO LLA MEDULOBLASTOMAOTROS * * * *P<0.05 entre meduloblastoma y los otros dos grupos (test de Scheffé) JM Couselo 1984

26 Granuloma eosinófilo

27 SÍNDROMES MALFORMATIVOS MÚLTIPLES Y DÉFICIT DE GHAnemia de Fanconi

28 ANEMIA DE FANCONI Cambio en la pigmentación piel Estatura baja Anomalías extremidades super. Otras anomalías esqueléticas Anomalías en los ojos y párpados Malformaciones renales Anomalías en el oído/sordera Malformaciones gastro/cardiopulm.

29 ANEMIA DE FANCONI: TRATAMIENTO CON GHcm 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Edad, años

30

31 DEFICIENCIA DE GH FORMAS TRANSITORIASRetraso constitucional del crecimiento Obesidad Enfermedad de Cushing Tratamiento con corticoides Hipotiroidismo Carencia afectiva Enfermedad celíaca

32 DIAGNOSTICO DEL DEFICIT DE GHPr.endocrinas Dos pruebas de estimulación Determinación de IGF–I e IGFBP–3 Perfil de GH Prueba de generación Auxología Imagen Talla baja Velocidad de crecimiento anormal Hechos morfológicos Edad ósea retrasada RM

33

34 MENINAS Nicolás Pertusolo

35 DEFICIENCIA DE GH ALERTAS PARA SU DIAGNOSTICO MICROPENEHIPOGLUCEMIA (Convulsiones) HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL PROLONGADA ANOMALIAS FACIALES O DE LA VISIÓN MANIFESTACIONES POR DÉFICIT HORMONAL ASOCIADO HISTORIA FAMILIAR

36 MICROGENITOSOMÍA

37 TRATAMIENTO CON TESTOSTERONAB C

38 VASOPRESINA, ENCEFALINAS,Estimulos de la secreción de GH GHRH EJERCICIO, SUEÑO, POSTPRANDIAL + + CLONIDINA + + _ GH L-DOPA SOMATOSTATINA + _ + INSULINA + AGONISTAS ß-ADRENÉRGICOS ARGININA PÉPTIDOS, GLUCAGÓN, VASOPRESINA, ENCEFALINAS, αMSH, BLOQUEANTES ß-ADRENÉRGICOS

39 Artículos publicados: 6000 Pruebas descritas: 34 Protocolos: 189Pruebas estímulo de GH Artículos publicados: 6000 Pruebas descritas: 34 Protocolos: 189 Prueba hipoglucemia: La más sensible y específica Vught AJAH van et al. J Pediatr Endocrinol Metab 2009;22:679 39

40 Terminación del ejercicio Comienzo del ejercicioPrueba de propranol + ejercicio GH ng/ml 13 Terminación del ejercicio 12 11 10 9 8 7 Comienzo del ejercicio 6 5 4 3 Propranolol 2 1 0’ 90’ 110’ 130’ M Pombo et al. Pediatrics 60: 778,

41 M. Pombo et al. Pediatric Research 15: 87, 1981.PRUEBA CON CLONIDINA CLONIDINA 20 0,005 mg/kg 18 (n=19) 16 14 12 GH/ (ng/ml) 10 8 6 4 2 40 60 90 120 140 Tiempo (min). M. Pombo et al. Pediatric Research 15: 87, 1981.

42 Is growth hormone stimulation testing in children still appropriate?Pruebas de liberación de GH Is growth hormone stimulation testing in children still appropriate? Laura M. Gandrud, Darrell Wilson. Growth Hormone & IGF Research 14 (2004) Pico GH (µg/l) Hombres Mujeres Respuestas al primero y segundo test de estimulación de GH en cada individuo

43 RESPUESTA “NORMAL” DE GH16 ? ? 14 12 10 GH ng/ml 8 6 4 2 1940 1950 1960 1970 1980 1990 FUTURO Años

44 RESPUESTA “NORMAL” DE GH16 ? ? 14 12 10 GH ng/ml 7.4 ng/ml 8 6 4 2 1940 1950 1960 1970 1980 1990 FUTURO Años

45 DIAGNOSTICO DEL DEFICIT DE GHUN DESAFIO RAZONES FUNDAMENTALES Existencia de un continuum entre DGH grave y la normalidad Gran variabilidad en los ensayos de GH Pruebas de GH Punto de corte arbitrario Ausencia de reproductibilidad

46 Diagnóstico del déficit de GHIGFI IGFBP3· NO EXISTE NINGUNA PRUEBA QUE GARANTICE EL DIAGNOSTICO DE DGH 46

47 CONCLUSION DIAGNOSTICO DEL DEFICIT DE GHIGFI IGFBP3· NO EXISTE NINGUNA PRUEBA FUNCIONAL QUE GARANTICE EL DIAGNOSTICO DE DGH

48 Secreción de GH Secreción de GH BAJA NORMAL NORMAL ALTA EXCESIVASUBNORMAL Deficiencia de GH “Severa” Disfunción neurosecretora PERFIL DE GH-24h Respuesta a test de estimulación BAJA NORMAL NORMAL ALTA

49 PERFILES DE GH …but the overlap of GH values between short and normally growing children,110 the variability between individual profiles,111 the difficulty of performing this test, and its cost110 do not justify the routine use of this test as part of the clinical evaluation of short children. Therefore this… Schwartz DI et al. Curr Probl Pediatr, January 1997

50 CRITERIOS DIAGNÓSTICOSDisfunción neurosecretora de GH CRITERIOS DIAGNÓSTICOS TALLA BAJA VELOCIDAD DE CRECIMIENTO DISMINUIDA EDAD ÓSEA RETRASADA RESPUESTA NORMAL A LAS PRUEBAS ESTIMULACION GH SECRECIÓN ESPONTÁNEA DE GH DISMINUIDA NIVELES PLASMÁTICOS DE IGF-I DISMINUIDOS

51 INDICACIONES TERAPEUTICAS DE LA GHDEFICIT DE GH DISFUNCION NEUROSECRETORA GH BIOLOGICAMENTE INACTIVA SINDROME DE TURNER IRC EN PRETRASPLANTADOS SINDROME DE PRADER-WILLI PEG CON TALLA <2.5 DS y > 4 AÑOS ALTERACIONES DEL GEN SHOX 51

52 INDICACIONES TERAPEUTICAS DE LA GHDEFICIT DE GH DISFUNCION NEUROSECRETORA GH BIOLOGICAMENTE INACTIVA SINDROME DE TURNER IRC EN PRETRASPLANTADOS SINDROME DE PRADER-WILLI PEG CON TALLA <2.5 DS y > 4 AÑOS

53 TRATAMIENTO CON GH EN NIÑOSPOSIBILIDAD EN ESPAÑA: TRATAMIENTO PRIVADO 53

54 TRATAMIENTO CON GH DE LA TBITalla > 2,25 DS por debajo de la media o > 2 DS por debajo P talla media padres VC < P25 para EO EO > 2 DS por debajo de la media para EC IGF-I y/o IGFBP-3 bajos Otros hechos sugestivos de DGH

55 Standards longitudinales Estadio pene Volumen testicular Estadio velloLímites para mediciones aisladas (transversales) Estadio pene Estadio vello pubiano Volumen testicular

56 cm 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Edad, años

57 4-7 cm EO = EC GH: Normal Talla baja familiarGH: 16,4 ng/ml IGFI: 0,21 U/ml EO = EC GH: Normal Talla baja familiar Resolución: No cumple criterios 57

58 DE SUS COMPAÑEROS Y LO UNICONADIE ES PERFECTO EL BAJO SEGUIRA SIENDO MAS BAJO QUE LA MAYORIA DE SUS COMPAÑEROS Y LO UNICO ALTO DE VERDAD SERA EL COSTE DEL TRATAMIENTO

59 PLANTEAMIENTO INDIVIDUALRECOMENDACIONES: ROSENFELD 2006 Dada la eficacia demostrada de la GH, parece razonable su uso La actual guía de la FDA de DS es un aceptable punto de partida. El criterio auxológico debe apoyarse en una demostrada discapacidad que no responde a los consejos. Investigación debe dirigirse a valorar la discapacidad asociada a TBI, así como a la utilidad de la GH. PLANTEAMIENTO INDIVIDUAL

60 Deficiencia de GH asociadaHipotiroidismo terciario: Tiroxina 25 µg/24 h Déficit de gonadotropinas: Iniciar a los años en niñas Iniciar a los años en los niños Déficit de ACTH: Hidrocortisona < 10 mg/m²/día

61 TRATAMIENTO CON GH 3% EFECTOS ADVERSOS Hipertensión intracraneal EdemaEpifisiolisis femoral Empeoramiento de la escoliosis Hiperglucemia Malignidad (Alerta: IGF-I)

62 EFECTO SECUNDARIO MAS IMPORTANTEHORMONA DE CRECIMIENTO EFECTO SECUNDARIO MAS IMPORTANTE SU PRECIO

63 GH BIOLOGICAMENTE INACTIVAGH-1 Gene Genomic DNa E1 E2 E3 E4 E5 GAE GHS1 GSD F3 GAD Signal peptide Mature peptide cDNA (RNA) E E E E E5 GHS2 GHAS1 Codon 77 Arg Cys GHS3 GHAS3

64 INSENSIBILIDAD A LA GH Defectos del receptor de la GHDefectos de síntesis de IGF-I Defectos en el receptor de IGF-I Defectos post-receptor de la GH Defectos en la síntesis de ALS Hormona de Crecimiento Receptor de GH 1 Receptor de GH 2 Mutación STAT5b

65 INSENSIBILIDAD GH 1.Mutaciones gen GHR 65 65

66 INSENSIBILIDAD A LA GH SINDROME DE LARON

67 INSENSIBILIDAD PRIMARIA A LA GHGH basales: > 6 ng/ml 3,1% GH tras estímulo: > 30 ng/ml IGF–I: ,5 mg/L (SDS–6,7) IGFBP3: ,89 mg/L (SDS–8,1) GHBP:

68 GEN DEL RECEPTOR DE LA GHExtracellular Transmembrane Intracellular Nonsense C38X R217X R43X Frameshit 46del del 2 3 4 **** * ** * **** * *** * * 5 6 7 8 9 10 Missense R71K F96S V144D R211G C422F P561T V125A D152H R161C Splice G A G C E180G T

69 60 mutaciones 69

70 INSENSIBILIDAD GH Mutaciones gen de IGFI e IGFIR 70 70

71 N Engl J Med 1996;335:1363-7 N Engl J Med 2003;349:2211-22DEFICIENCIA DE IGF1 O DE SU RECEPTOR N Engl J Med 1996;335:1363-7 Intrauterine Growth Retardation and Postnatal Growth Failure Associated with Deletion of the Insulin-Like Growth Factor I Gene Katie A. Woods, M.B., B.S., Cecilia Camacho-Hübner, M.D., Martin O. Savage, M.D., and Adrian J.L. Clark, M.B., B.S. N Engl J Med 2003;349: IGF-I Receptor Mutations Resulting in Intrauterine and Postnatal Growth Retardation M. Jennifer Abuzzahab, M.D., Anke Schneider, M.D., Audrey Goddard, Ph.D., Florin Grigorescu, M.D., Ph.D., Corinne Lautier, Ph.D., Eberhard Keller, M.D., Wieland Kiess, M.D., Jürgen Klammt , Jürgen Kratzsch, Ph.D., Doreen Osgood, Ph.D., Roland Pfäffle, M.D., Klemens Raile, M.D. , Berthold Seidel, Ph.D., Robert J. Smith, M.D., Steven D. Chernausek, M.D., for the Intrauterine Growth Retardation (IUGR) Study Group

72 MUTACIONES EN EL GEN DEL IGFIRPérdida total de IGFIR: Letal Sólo se han referido mutaciones en heterocigosis Diferentes grados de: RCIU y postnatal Algunos microcefalia y otros hechos Retraso mental ? (CI: ) Valores variables de IGFI, con tendencia a altos Fang P et al. J Clin Endocr Metab 2009;94:1740. Wallborn T et al. J Clin Endocr Metab En prensa 72

73 INSENSIBILIDAD GH Mutaciones gen de ALS 73 73

74 MUTACIONES EN EL GEN DE LA ALS21 PACIENTES 16 NUEVAS MUTACIONES Respuesta normal a las pruebas de estimulación de GH Niveles muy bajos de IGFI y de IGFBP3 SAL: Niveles muy bajos o casi no detectables Retraso puberal: 50% Habitual insensibilidad a la insulina Densidad mineral ósea disminuida en algunos Moderada afectación del crecimiento postnatal Mala respuesta al tratamiento con GH Domené HM et al. Horm Res 2009;72:129. Fofanova-Gambetti OV et al. J Clin Endocr Metab En prensa 74

75 INSENSIBILIDAD GH 4. Mutaciones gen de STAT5b 75 75

76 Inmunodeficiencia primariaHormona de Crecimiento Receptor de GH 1 Receptor de GH 2 Mutación STAT5b Insensibilidad a la GH Inmunodeficiencia primaria

77 CRECIMIENTO PRENATAL CASI NORMAL MUY BAJA TALLA OBESIDAD TRONCULAR N Engl J Med 2003 J Clin Endocrinol Metab 2005 J Clin Endocrinol Metab 2006 Hormone Res 2007 Pediatrics 2008 CRECIMIENTO PRENATAL CASI NORMAL MUY BAJA TALLA OBESIDAD TRONCULAR FRENTE AMPLIA Y ABOMBADA RAIZ NASAL HUNDIDA CONCENTRACIONES NORMALES-ELEVADAS DE GH CONCENTRACIONES BAJAS DE IGF-I, IGFBP3 Y ALS TEST GENERACION IGF-I: BAJA RESPUESTA IGF-I E IGFBP3 PRL ELEVADA ESCASA RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON GH ASOCIAN CON FRECUENCIA TRASTORNOS INMUNOLOGICOS NIVELES DE GHBP NORMALES 77 77