1 III Katedra i Klinika Ginekologii Akademia Medyczna im Prof. F.Skubiszewskiego w Lublinie

2 1953  synteza alfa-ftalimidoglutarymidu w laboratoriach firmy Ciba (Heinrich Mückter) – z powodu braku efektów terapeutycznych przerywa się badania nad tym związkiem 1954  lek przejmuje firma Chemie Grünenthal i bezskutecznie próbuje go zarejestrować jako preparat przeciwpadaczkowy a następnie antyhistaminowy – badania kliniczne wykazują natomiast działanie sedatywne, nasenne i przeciwwymiotne 1957  Na rynek niemiecki trafia Contergan zarejestrowany jako lek uspokajający i nasenny oraz do leczenia niepowściągliwych wymiotów ciężarnych (OTC)

3 1957/8  ogromna kampania marketingowa - Contergan jest promowany jako lek całkowicie bezpieczny (również dla kobiet w ciąży i dzieci), całkowicie nie uzależniający, świetnie tolerowany 1957/61  Contergan odnosi ogromny sukces rynkowy w Niemczech - niespełna milion Niemców używa Contergan regularnie - do aptek dociera ponad tona Conterganu miesięcznie - roczna sprzedaż sięga 1,5 mln DM - określany jest jako „Deutsche Wunder”, „tabletka nasenna stulecia”

4 1958/61  lek zdobywa rynki zagraniczne - zostaje zarejestrowany w 46 krajach Europy, Azji, obu Ameryk, Australii i Afryki jako: - Thalidomide - Thalic Glutarimide - K17 - Ectiluran - Glutanon - Imidan - Lulamin - Quietoplex - Softenon - Tensival - Valgraine - Neosedyn - Neurosedyn - Neurodin 1960  Chemie Grünenthal za pośrednictwem firmy Richardson-Merrell podejmuje próbę zarejestrowania talidomidu w USA pod nazwą Kevadon

5 wrzesień 1960  firma Richardson-Merrell z Cincinati składa do FDA dokumentację rejestracyjną Kevadonu – sprawa przydzielona zostaje pracującej w FDA zaledwie od miesiąca F.O. Kelsey, MD, PhD  Kelsey krytycznie ocenia dokumentację i zwraca się o jej uzupełnienie (zasada 60 dni)  badania nad toksycznością przewlekłą zbyt krótkotrwałe  analiza wchłaniania i metabolizmu niepełna – fenomen „non- absorbers”  ogólnikowe raporty o działaniach niepożądanych

6 wrzesień – grudzień 1960  firma przesyła kolejne uzupełnienia, które nie satysfakcjonują F.O.Kelsey  szefowie firmy Richardson-Merrell naciskają na Kelsey i donoszą jej zwierzchnikom o jej „nieuzasadnionym uporze i biurokracji, która kosztuje firmę miliony dolarów” grudzień 1960  w BMJ pojawia się publikacja o polineuropatii obwodowej po talidomidzie – Kelsey żąda dodatkowych informacji – podejrzewa działanie teratogenne rok 1961  pierwsze doniesienia o teratogennym działaniu talidomidu – Kelsey stosuje „zasadę 60 dni” marzec 1962  firma Richardson-Merrell wycofuje aplikację rejestracyjną Kevadonu z FDA

7 1962  otrzymuje z rąk prezydenta Kennedy’ego najwyższe odznaczenie cywilne St.Zjednoczonych Medal for Distinguished Federal Civilian Service 2000  zostaje przyjęta do National Women’s Hall of Fame obok takich sławnych amerykanek jak Clara Barton, Elizabeth Blackwell czy Eleanor Roosevelt

8  10 – 12 tysięcy dzieci urodzonych z wadami wrodzonymi w 46 krajach  40% ofiar talidomidu zmarło w pierwszym roku życia  5 000 niepełnosprawnych ludzi z uszkodzeniami potalidomidowymi żyje do dziś  niemożliwa do oszacowania liczba poronień spowodowanych stosowaniem talidomidu

9

10 1:1 enancjomer lewoskrętny enancjomer prawoskrętny mieszanina dwóch stereoizomerów sedativum, antiemeticum S-talidomidR-talidomid teratogen

11  hamowanie syntezy TNF-alfa poprzez wpływ na mRNA  upośledzenie komunikacji międzykomórkowej  generowanie stresu oksydacyjnego za pośrednictwem syntazy prostaglandyny H  uszkodzenie DNA zarodkowego  hamowanie adhezji komórkowej, zaburzenia różnicowania komórkowego  hamowanie proliferacji fibroblastów zarodkowych  działanie antyangiogenetyczne (indukowanie apoptozy)

12  Fokomelia  Brak palców, skrócenie palców, płetwowate palce, kciuki trójstawowe  Brak małżowin usznych  Częściowa lub całkowita głuchota lub/i ślepota  Porażenie mięśni twarzy  Wady dwunastnicy, pęcherzyka żółciowego, odbytu  Wady układu moczowego, zewnętrznych narządów płciowych, serca i CUN Najczęstsze malformacje talidomidowe

13 Okres największej wrażliwości na talidomid to 45-49 dzień post menstruationem  Brak małżowin usznych i głuchota – 35-37 d.  Brak kończyn górnych – 39-41 d.  Fokomelia z 3 palcami – 43-44 d.  Kciuki z 3 stawami – 46-48 d.

14 25.12.1956  poród pierwszego dziecka z uszkodzeniem potalidomidowym – pracownik firmy Grünenthal podaje ciężarnej żonie lek będący w fazie badań przedklinicznych koniec 1959  Grünenthal otrzymuje raport na temat wywoływania obwodowej neuropatii przez talidomid – 12 spraw sądowych – Contergan przestaje być w Niemczech sprzedawany bez recepty 03.07.1961  fiński doktor w liście do f-my Grünenthal zadaje dwa pytania: 1. Czy talidomid przechodzi przez łożysko? 2. Jeżeli tak, to czy może uszkodzić płód? 15.11.1961  Dr Widukind Lenz powiadamia firmę o 14 udumentowanych przypadkach wad wrodzonych po Conterganie – brak reakcji ze strony firmy... 30.11.1961  Contergan zostaje wycofany ze sprzedaży w Niemczech wbrew protestom firmy Chemie Grünenthal

15 16.12.1961  Lancet publikuje list dr Williama McBride „Thalidomide and congenital abnormalities” grudzień 1961  firma Astra wysyła do wszystkich lekarzy szwedzkich list zwracający uwagę na możliwe działanie niekorzystne Neurosedynu na płód. Talidomid wycofano z rynku w Wlk.Brytanii 06.01.1962  Dr W. Lenz w liście do Lancetu pisze: „od czasu kiedy opisałem 52 przypadki uszkodzonych wewnątrzmacicznie dzieci matek zażywających Contergan we wczesnej ciąży otrzymałem listy opisujące 115 kolejnych przypadków...” początek 1962  do sądów niemieckich trafiają pierwsze sprawy o odszkodowanie dla ofiar talidomidu – firma Grünenthal długo odmawia wzięcia odpowiedzialności za tragedię talidomidową 10.04.1970  w wyniku porozumienia stron Grünenthal przekazuje 100 milionów DM na rekompensaty dla ofiar talidomidu

16  Niedoskonałe prawo, nieuczciwy producent leku  2 lata badań – u gryzoni nawet dawka 600-krotnie większa od terapeutycznej nie wywoływała działań ubocznych  nie badano innych poza gryzoniami zwierząt  źle przeprowadzono testy na zwierzętach ciężarnych (tylko gryzonie, dawka embrioletalna, badania tylko w jednym okresie ciąży)  niektóre wyniki badań zatajono lub zafałszowano  Brak wiedzy z zakresu teratologii klinicznej  Bezkrytyczność lekarzy  Agresywny marketing firmy farmaceutycznej przy użyciu mediów i socjotechniki

17  poszerzenie zakresu badań wymaganych do rejestracji nowego leku (kilka gatunków zwierząt w tym przynajmniej jeden spoza gryzoni)  zwiększenie uprawnień instytucji dopuszczajacych leki do obrotu (USA [1962 ] poprawka Kefauvera-Harrisa)  rygorystyczne zasady dopuszczania leku do użycia u kobiet ciężarnych  powstanie klasyfikacji bezpieczeństwa stosowania leków w ciąży (tzw. klasyfikacja FDA)  rozwój badań z zakresu eko-toksykologii prenatalnej i teratologii klinicznej

18 „Primum non nocere” Hipokrates (V wiek p.n.e.)  Wzrost świadomości lekarzy co do potencjału szkód jatrogennych  Evidence Based Medicine

19