1 Immunologia ciąży Jacek SieńkoII Katedra i Klinika Położnictwa i Ginekologii Akademii Medycznej w Warszawie
2 Immunologia ciąży Aspekty immunologiczne ciąży fizjologicznejImmunologia nadciśnienia ciążowego Zespół antyfosfolipidowy Choroba hemolityczna płodu i noworodka
3 Immunologia ciąży fizjologicznejJajo płodowe –allograft Odrzucanie przeszczepu – dni Fizjoloiczny czas trwania ciąży – dni
4 Modele immunologicznej tolerancji płodupłód łożysko macica matka niska antygenowość brak antygenów organ uprzywilejowany immunologicznie globalna niespecyficzna immunosupresja swoista supresja odpowiedzi komórkowej maskowanie antygenów częściowa blokada aferentna odpowiedzi imm. swoiste czynniki blokujące lokalna niespecyficzna immunosupresja
5 Czynniki płodowe Alfa-fetoproteina Naturalne komórki supresoroweKomórki veto Przeciwciała IgM przeciwko limfocytom Tc
6 Rola trofoblastu Słaba ekspresja antygenów układu HLA I i IIOporność na działanie cytokin (TNF, IFN) Maskowanie antygenów Obecność HLA-G – inaktywacja NK, Tc Indukcja wytwarzania LGL i Ts Absorbcja przeciwciał matki Wytwarzanie czynników immunosupresyjnych (TGF2, IL-10, HSF, PAPP-A, progesteron) Prostaglandyny Bariera mukopolisacharydowa
7 Rola progesteronu w ciążySupresja odpowiedzi immunologicznej ze strony matki podczas implantacji Hamowanie limfocytów Th1 ↑syntezy PIBF (progesterone-induced blocking factor) Supresja cytokin antyciążowych Blokowanie limfocytów T cytotoksycznych Supresja komórek NK Pośredni wpływ hamujący na odpowiedź związaną z Th1
8 Działanie immunomodulacyjne progesteronu w ciążyIMPLANTACJA Reakcja na przeszczep allogeniczny Połączenie P-PR Synteza PIBF Prawidłowe stężenie P Obniżone stężenie P P-ciała asymetryczne Tor Th2 (IL-4,5,6,9,10) supresja kom.NK P-ciała symetryczne Tor Th1 (IFN, IL-2 aktywacja kom. NK (LAK) Stymulacja odp.humoralnej Tolerancja przeszczepu UTRZYMANIE CIĄŻY Reakcja cytotoksyczna Odrzucenie przeszczepu PORONIENIE
9 Rola ciężarnej macicy Częściowa blokada drogi wstępującej odpowiedzi immunologicznej Organ uprzywilejowany immunologicznie Miejscowe działanie hormonów sterydowych
10 Czynniki matczyne Alfa2-makroglobulina UromodulinaKompleksy immunologiczne Komórki supresorowe Przeciwciała blokujące Od 4-12 Hbd Sieć idiotypowo-antyidiotypowa
11 Implantacja
12 Odpowiedź komórkowa w ciąży fizjologicznejLiczba CD4 i CD8 bez zmian Tsi (CD4/CD45RA) ↓ CD4/CD29 cytokin typu Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10) ↓ cytokin typu Th1 (IL-1, IL-2, TNF, IFN-gamma) ↓ NK
13 Odpowiedź humoralna w ciąży fizjologicznej↓ liczby limfocytów B Prawidłowa funkcja limf. B B1 – autoprzeciwciała regulatorowe Wytwarzanie przeciwciał blokujących
14 Nadciśnienie indukowane ciążąMolekuły adhezyjne Zaburzenia równowagi Th1/Th2 Makrofagi i cytokiny prozapalne (TNF) Antygeny zgodności tkankowej Zmiany stosunku limfocytów Th do Ts
15 Zespół antyfosfolipidowyDefinicja: współistnienie co najmniej jednego objawu klinicznego i jednego laboratoryjnego.
16 Zespół antyfosfolipidowyObjawy kliniczne: ≥ 1 epizod zakrzepowy tętniczy, żylny z wyjątkiem żył powierzch. (doppler lub histopat.) ≥ 1 obumarcie wcześniej prawidł. płodu >10 tyg. ≥ 1 poród <34 tyg. ciąży płodu o prawidłowej morfologii z PIH lub IUGR ≥ 3 kolejnych poronień do 10 tyg. ciąży po wykluczeniu wad narządu rodnego, zaburzeń genetycznych i hormonalnych.
17 Definicja cd. Objawy laboratoryjne:1. aCL w mianach średnich/wysokich >20 j.m. w dwukrotnie pobranych próbkach w odstępie 6 tygodni 2. dwukrotnie dodatnie LA w odstępie 6 tygodni wydłużone : APTT, czas kaolinowo-kefalinowy, czas reptylazowy, czas protrombinowy i brak normalizacji po dodaniu prawidłowego osocza ubogopłytkowego oraz skrócenie lub normalizacja po zmieszaniu z nadmiarem fosfolipidów po wykluczeniu innych koagulopatii
18 APS - Ryzyko dla matki i płoduPoronienie Poród przedwczesny IUGR Obumarcie wewnątrzmaciczne Epizod zakrzepowo-zatorowy
19 APS – leczenie Kwas acetylosalicylowy w małych dawkach (70 – 80 mg/dHeparyny drobnocząsteczkowe zazwyczaj w dawce profilaktycznej Wzmożony nadzór nad ciężarną i płodem
20 Choroba hemolityczna płodu i noworodka
21 Definicje: Niezgodność serologiczna : występowanie wkrwinkach czerwonych ojca antygenów nie stwierdzonych w krwinkach matki Konflikt serologiczny płodowo- matczyny: immunizacja matki przeciw antygenom krwinkowym płodu prowadząca do uszkodzenia płodu, objawiającego się chorobą hemolityczną.
22 Choroba hemolityczna płodu i noworodka (Erythroblastosis fetalis)Częstość : antygen Rh – D – 1-5/ 1000 40 innych antygenów – antygeny AB0, Kell, Duffy, Kidd, E ...rzadsze
23 Konflikt Rh - immunologiaOdpowiedź pierwotna – antygen - IgM Odpowiedź wtórna – antygen - IgG, IgE, IgD, IgA Ryzyko nasilenia się konfliktu w ciąży z płodu Rh(+) bez zgodności w zakresie układu ABO jest 5-10 razy mniejsze niż w przypadku zgodności.
24
25
26 Patologia: Hemoliza erytrocytów płodowych hiperbilirubinemia niedokrwistość płodowa (erytroblastoza) kernicterus hemopoeza pozaszpikowa (wątroba, śledziona) niedrożność żyły wrotnej i pępowinowej nadciśnienie wrotne zaburzenia pracy wątroby (hipoalbuminemia obrzęk płodu)
27 Diagnostyka prenatalna choroby hemolitycznej:· Ocena układów grupowych ojca i matki - wyodrębnienie kobiet zagrożonych wystąpieniem choroby hemolitycznej płodu („niezgodnych” serologicznie) Oznaczanie poziomu przeciwciał IgG anty – D we krwi ciężarnej – stwierdzenie immunizacji Ocena płodu w USG, KTG Amniocenteza Kordocenteza (HbF)
28 Oznaczanie poziomu przeciwciał anty - DOd kiedy: Od 16 Hbd Jak często: Co 4 – 6 tygodni
29 PSV w MCA Maksymalna prędkość przepływu skurczowego w tętnicy środkowej mózgu Metoda nieinwazyjna Program komputerowy wylicza odchylenie dla danego tygodnia ciąży Norma do 1,5 MoM Kwalifikacja do ew. kordocentezy
30 Diagnostyka USG obrzęku uogólnionego:o. wczesny: wielowodzie - hepatosplenomegalia - zwiększona prędkość przepływu krwi w aorcie zstępującej o. zaawansowany: powiększenie serca i wysięk osierdziowy - wodobrzusze i płyn w j. opłucnowej - obrzęk skóry głowy i kończyn - ogólnie zmniejszona ruchliwość płodu - przerost i zgrubienie łożyska wynikające z jego obrzęku - słabo kurczliwe i pogrubiałe ściany komór serca płodu
31 Obrzęk płodu
32 Diagnostyka KTG Brak cech patognomonicznychNieprawidłowości zapisów – efekt przewlekłej niedokrwistości i hipoksji płodu Wybrane patologie w zapisie KTG: Oscylacja milcząca Zapis sinusoidalny Zapis pseudosinusoidalny
33
34
35 O zaawansowaniu choroby hemolitycznej decydujestężenie hemoglobiny. .
36 Amniopunkcja Badaniem , które pośrednio określa nasilenieniedokrwistości płodu, jest ocena stężenia bilirubinoidów w płynie owodniowym Technika wykonania: (nakłucie w trzonie macicy od strony części dolnych płodu)
37
38
39 Nakłucie naczynia płodu pod kontrolą USGKordocenteza Nakłucie naczynia płodu pod kontrolą USG Uzyskane dane: grupa krwi płodu, poziom Hb – różnicowanie z obrzękiem nieimmunologicznym Znaczenie diagnostyczne i lecznicze – transfuzje wewnątrzmaciczne
40 Pobranie krwi płodu (kordocenteza):· Nakłucie żyły pępowinowej - przezłożyskowo - przezowodniowo miejsce: przyczep pępowiny do łożyska, wolna pętla pępowiny · Nakłucie przewodu żylnego
41
42 Powikłania (wg Petrikovsky BM, Schneider EP 1997r.):· Bradykardia u płodu 3-12% · Krwiak pępowiny · Tamponada pępowiny · Infekcja wewnątrzowodniowa · Przedwczesne odpłynięcie wód płodowych · Skurcze macicy - 5% · Przedwczesne odklejenie łożyska · Krwotok matczyno - płodowy · Wtórna niedokrwistość płodu Śmiertelność płodów koreluje z czasem trwania zabiegu i doświadczeniem operatora
43 Terapia prenatalna choroby hemolitycznej płodu: · Transfuzje wewnątrzmaciczne: dootrzewnowa lub donaczyniowa pod kontrolą USG · Plazmaferezy (eliminacja przeciwciał IgG od I trymestru ciąży) · Błony erytrocytów Rh (+) · Egzogenna ludzka immunoglobulina – dawki 0,4-1,0g/kg masy ciała ciężarnej (30-70g) jednorazowo od II trym. do okresu porodu
44 Wskazania do leczenia wewnątrzmacicznego wg stołecznego ośrodka:· Ciężka niedokrwistość u płodu, poziom hemoglobiny mniejszy o ponad 3g% (2SD) w stosunku do należnego, · Stwierdzenie obecności antygenu D w krwinkach płodu u pacjentek z obciążonym wywiadem położniczym - rozpoczęcie terapii o 4-6 tyg. wcześniej
45 Leczenie: Leczenie donaczyniowe jest postępowaniem z wyboru u płodów bez obrzęków , u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 7g/dl , ponieważ przy wartościach tych obserwowano powstawanie obrzęku uogólnionego w trakcie leczenia dootrzewnowego (wg stołecznego ośrodka; wg Nicolaidesa - < 6g/l). Cechy obrzęku uogólnionego u płodu są wskazaniem do natych-miastowego leczenia donaczyniowego masą erytrocytarną O Rh(-), ewentualnie korekcja grupy głównej po analizie próbki krwi. Transfuzja dootrzewnowa/transfuzja do przewodu żylnego - płody bez obrzęku uogólnionego, u pacjentek z łożyskiem na ścianie tylnej, gdy transfuzje donaczyniowe są trudne technicznie i bardzo ryzykowne.
46 Transfuzja donaczyniowa:· masa erytrocytarna zgodna z krwią płodu lub O Rh(-) · musi być wolna od HBV, CMV, HIV · zgodna z krwią matki i płodu · ogrzana do 37*C · musi być naświetlona lub pozbawiona komórek jądrowych (ryzyko wystąpienia reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi)
47 Zabieg (wg Nicolaidesa)Próbka krwi płodu (HbF) wysoki Niski Transfuzja (świeża , Rh(-)zgodna grupowo krew) ocena HbF( potransfuzyjna) - ocena wczesna KTG (FHR i skurcze) przez 1–2 godz. dalsze monitorowanie płodu · USG co 1-2 tyg · Testy niestresowe Masa erytrocytarna w ml = V V = (Hbd –20) x 10 Następnie co 1-4 tyg. do tyg.
48 Choroba hemolityczna płoduUkład Rh Inne antygeny Liczba przypadków Przebieg ostry Łagodny Transfuzja wewnątrzmaciczna często Wyjątkowo Żółtaczka i niedokrwistość hemolityczna ciężka Łagodna
49 Profilaktyka: Immunoglobulina anty Rh D powinna być podana ciężarnej:· w 28 HBD Rh(-) przy braku p-ciał anty D ,ojciec dziecka Rh(+) · po porodzie przy braku przeciwciał anty D , dziecko Rh(+) · po amniopunkcji lub biopsji kosmówki · po usunięciu zaśniadu groniastego · po graviditas ectopica · po poronieniu · po przetoczeniu krwi niezgodnej w zakresie Rh · po krwawieniu macicznym (przedwczesne odklejenie łożyska) · po urazie matki
50
51 Kryteria do podania immunoglobuliny anty - D po porodzie· Matka Rh(-) · W surowicy matki nie stwierdza się przeciwciał anty - Rh · Noworodek Rh(+) · Bezpośredni odczyn Coombsa we krwi pępowinowej jest ujemny lub jeśli jest dodatni to nie jest to uwarunkowane przeciwciałami anty D
52 Zasady immunoprofilaktyki Rh:Dawka: 300g (w 28 Hbd i po 12 tyg., po porodzie i w innych sytuacjach – wg ACOG I trym (poronienie, krwawienie) - 50 g ... a rzeczywistość? Czas podania: po porodzie do 72 godz. (jeśli nie podano – warto podać nawet do 28 dni po porodzie
53 IMMUNOPROFILAKTYKA 150 mikrogramów immunoglobuliny anty-RhD – po PSN300 mikrogramów – poród zabiegowy, bliźniaczy 50 mikrogramów – poronienie do 12 tyg 150 mikrogramów – poronienie po 12 tyg Zalecenia Konsultantów Krajowych z Jak opakowania po 250 – wszystkim po równo
54 Konflikt matczyno-płodowy w zakresie płytkek krwiMatka wytwarza przeciwciała p/w płytkom płodu Ryzyko krwawień wewnętrznych (OUN) u płodu i noworodka – zgony Oznaczanie antygenów płytkowych u matki i ojca w bardzo wybranych przypadkach (ustalanie ew. niezgodności antygenowej) w IHiT Brak diagnostyki prenatalnej poza kordocentezą – ryzykowna jeśli płód rzeczywiście ma małopłytkowość Matka w większości przypadków ma prawidłowe poziomy PLT Wywiad – uwaga kolejne ciąże Jeśli stwierdzona małopłytkowość u płodu - cc
55 PODSUMOWANIE Najważniejsze mechanizmy immunomodulujące w ciąży prawidłowej Progesteron (PIBP) Równowaga Th2↑ / Th1↓
56 PODSUMOWANIE Zespół fosfolipidowy LeczenieZagrożenie epizodami zakrzepowo-zatorowymi Poronienia Wewnątrzmaciczne obumarcia płodu IUGR Leczenie Kwas acetylosalicylowy (do 34 tyg ciąży) Heparyny drobnocząsteczkowe (min do 6 tyg po porodzie)
57 PODSUMOWANIE KONFLIKT SEROLOGICZNY !!! ImmunoprofilaktykaOznaczanie obecności przeciwciał p/krwinkowych w ciąży U matek Rh+ 2x w ciąży U matek Rh- co ok. 4-6 tyg (min. raz w trymestrze) USG PSV w MCA, obrzęk, kordocenteza, transfuzje dopłodowe
58 DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ