1 Impacto en el adulto de las enfermedades fetales Impacto cardiovascular y neurológico del STFF Eugenia Antolín, Teresa Álvarez, Jaime Siegrist Juán León, Francisco Gámez, Ricardo Pérez, Luis Ortiz Unidad de Medicina Fetal Departamento de Obstetricia y Ginecología HGUGM, Universidad Complutense. Madrid

2 Impacto en el adulto de las enfermedades fetales Chescheir NC. Twin-to-twin transfusion syndrome: a model for the fetal origins of adult health Paediatric and Perinatal Epidemiology 2005; 19: 32 Genética Ambiente intrauterino Infancia Vida adulta

3 Fisiopatología del STFF STFF 8-10% tipo número tamaño Rand et al. Complicated monochorionic twin pregnancies: Update in Fetal Diagnosis and treatment. Clin Perinatol 36; 2009: 417

4 Anastomosis vasculares: desequilibrio hemodinámico: –hipervolemia / hipertensión en feto receptor –hipovolemia / hipotensión en feto donante STFF con discordancia biométrica > 25-30% y anastomosis AA de gran calibre → conexión directa de dos sistemas fetoplacentarios discordantes –25% mortalidad –25-45% secuelas neurológicas Fisiopatología del STFF

5 receptor (estado de hipervolema e hipertensión): –poliuria (vejiga distendida) –polihidramnios severo –ICC por sobrecarga donante (estado de hipovolemia e hipotensión): –oligoanuria (vejiga no visible) –oligo-anhidramnios –signos hemodinámicos de hipovolemia Fisiopatología del STFF sistema renina-angiotensina aldosterona (RAS) endotelina-1 BNP y ANP

6 Receptor (hipervolemia e hipertensión) (dominancia VD en vida fetal) ↑ tamaño cardiaco para compensar el ↑ pre + postcarga (REMODELACIÓN MIOCÁRDICA) tamaño (hipertrofia) número (hiperplasia) estructura madurez ↑ coronarias para compensar ↑ tamaño cardiaco remodelación de las arterias coronarias para suplir el incremento de la demanda de oxígeno (REMODELACIÓN VASCULAR) Fisiopatología del STFF Chescheir NC. Twin-to-twin transfusion syndrome: a model for the fetal origins of adult health Paediatric and Perinatal Epidemiology 2005; 19: 32 ↑ postcarga (sustancias vasoactivas donante) ↑ precarga endotelina-1

7 Donante (hipovolemia e hipotensión) Hipoperfusión renal → ↑ RAS (respuesta maladaptativa) –↓↓ perfusión renal disgenesia tubular ausencia de túbulos proximales glomérulos similares a aquellos expuestos a inhibidores de la ECA –CIR –↓ distensibilidad vascular (REMODELACIÓN VASCULAR) ↑ síntesis de colágeno hipertrofia de la muscular hipertrofia de la media Fisiopatología del STFF Chescheir NC. Twin-to-twin transfusion syndrome: a model for the fetal origins of adult health Paediatric and Perinatal Epidemiology 2005; 19: 32 Receptor endotelina-1 (+) (-) ↑ BNP y ANP → deplección de volumen↑ Postcarga (+)

8 Fisiopatología del STFF Mahieu-Caputo D et al. Paradoxic Activation of the Renin-Angiotensin System in Twin–Twin Transfusion Syndrome: An Explanation for Cardiovascular Disturbances in the Recipient. Pediatric Research 2005; 58: 685 RECEPTOR 655g. 296pg /ml DONANTE 560g. 385pg /ml

9 Miocardiopatía hipertensiva del feto receptor Cardiomegalia (  volemia) + hipertrofia (  postcarga )  IT  ↓ flujo a través de la arteria pulmonar  ↓ calibre  Insuficiencia pulmonar; OTSVD: discordancia AP/Ao, EP, AP) Fisiopatología del STFF Chescheir NC. Twin-to-twin transfusion syndrome: a model for the fetal origins of adult health Paediatric and Perinatal Epidemiology 2005; 19: 32 Cambios cardiacos permanentes funcionales y estructurales en vida fetal  patología cardiovascular en el adulto patología funcional cardiaca → patología orgánica “adquirida”

10 Receptor: –(NRL) –Miocardiopatía hipertensiva / OTSVD –HTA Donante: –(NRL) –CoA / hipoplasia arco Ao –↓ distensibilidad vascular –Fx renal –Isquemia intestinal Resultados a largo plazo: impacto en el adulto Maschke C et al. (Hecher) Long-term outcome after intrauterine laser treatment for twin–twin transfusion syndrome. Prenat Diagn 2011; 31: 647 Lopriore E et al. Neonatal morbidity in twin–twin transfusion syndrome. Early Human Development 2011; 87 :595 Maschke C et al. Growth after intrauterine laser coagulation for twin-twin transfusion syndrome. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2010: F115–F117. CIRs –Retraso / deficiencia del neurodesarrollo –Enfermedad cardiovascular (HTA y cardiopatía isquémica) –Enfermedades metabólicas

11 –Factor genético –Factores ambientales: factores vasoactivos, mitogénicos y antiangiogénicos –Factores hemodinámicos: precarga y postcarga Resultados cardiovasculares Chescheir NC. Twin-to-twin transfusion syndrome: a model for the fetal origins of adult health Paediatric and Perinatal Epidemiology 2005; 19: 32 en fase de desarrollo cardiaco

12 –Cardiopatía congénita estructural 3.8% MC (2.3% en MC no complicadas; 7% en STFF → 12% receptores) –Anomalías cardiovasculares funcionales → orgánicas (“adquiridas”) Receptores: –hipertrofia biventricular y/o dilatación de VD con IT –Insuficiencia pulmonar / OTSVD –HTA Donantes: –CoA / hipoplasia AAo –↓ distensibilidad vascular Resultados cardiovasculares Maschke C et al. (Hecher) Long-term outcome after intrauterine laser treatment for twin–twin transfusion syndrome. Prenat Diagn 2011; 31: 647 Van den Boom J. Twin–twin transfusion syndrome, coarctation of the aorta and hypoplastic aortic arch: A case series report. Journal of Paediatrics and Child Health 2010; 46: 76

13 Cardiopatía congénita estructural Corazón y STFF Bahtiyar MO et al (Copel JA).Prevalence of Congenital Heart Defects in Monochorionic/Diamniotic Twin Gestations A Systematic Literature Review. J Ultrasound Med. 2007; 26: 1491 830 fetos MC/DA (40 cardiopatías congénitas) 9.18 (5.51-15.29)

14 Cardiopatía congénita estructural: 830 fetos MC/DA (40 cardiopatías congénitas) Corazón y STFF Bahtiyar MO et al (Copel JA).Prevalence of Congenital Heart Defects in Monochorionic/Diamniotic Twin Gestations A Systematic Literature Review. J Ultrasound Med. 2007; 26: 1491 2.78 (1.03-7.52)

15 Cardiopatía congénita estructural: 55 STFF (68% estadío III-IV); supervivencia de 88 fetos (80%); 95% ecocardiografía postnatal) prevalencia de cardiopatía congénita 15.5% (13/84) R=D  perfil de cardiopatía Pruetz Jd et al. Twin–twin transfusion syndrome treated with laser surgery: postnatal prevalence of congenital heart disease in surviving recipients and donors.. Prenat Diagn 2011; 31: 973 Corazón y STFF

16 Cardiopatía congénita: –Cardiopatía congénita estructural Corazón y STFF 55 STFF; supervivencia de 88 fetos; 95% ecocardiografía postnatal) Dº prenatal 30.8% (4/13); 42.9% (3/7) en R; 16.7% (1/6) en D Pruetz Jd et al. Twin–twin transfusion syndrome treated with laser surgery: postnatal prevalence of congenital heart disease in surviving recipients and donors.. Prenat Diagn 2011; 31: 973 42.9% 16.7%

17 Disfunción diastólica  Onda E/A anormal en triscúspide y/o mitral (E/A > 1; onda monofásica )  OVF anormal en venas precordiales  ↑ flujo reverso en Va en VCI y/o VH  Va=0 o reversa en DV  Patrón bifásico en VCI y/o VH y/o DV  Pulsaciones en la VU  ↑ T relajación isovolumétrica en VI Disfunción sistólica  Fracción de acortamiento en VD y/o VI ≤ 28%  Tractos de salida: estenosis valvas semilunares + ↑ V máx Función cardiaca global  Mod-MPI o índice Tei > 2SD Otros signos ecográficos  ICT > 30%  IT y/o IM  hidrops Corazón del feto receptor FAVD= 16%

18 Corazón del feto receptor Tei Index = (TCI+TRI)/TE (0.40-0.45) 0.61 Fracción acortamiento < 28%

19 Corazón del feto receptor

20 Parámetros cualitativos Parámetros cuantitativos: Mod-MPI Corazón del feto receptor: CHOP “score” n=150 STFF Rychik J et al. The TTTS: Spectrum of cardiovascular abnormality and development of a cardiovascular score to assess severity of disease. AJOG 2007; 197: 392 “Score” cardiovascular: - grado 1 (0-5) - grado 2 (6-10) - grado 3 (11-15) - grado 4 (16-20) 40%> 50%

21 Corazón del feto receptor: CHOP “score”

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24 Corazón del feto receptor: Clasificación de Cincinnati Habli M, Cnota J, Michelfelder E, et al. The relationship between amniotic fluid levels of brain-type natriuretic peptide and recipient cardiomyopathy in twin–twin transfusion syndrome. Am J Obstet Gynecol 2010;203:404.e1-7. Divanovic A, Cnota J, Michelfelder E et al. Characterization of diastolic dysfunction in twin-twin transfusion syndrome: Association between Doppler findings and ventricular hypertrophy. J Am Soc Echocardiogr 2011;24:834 LA 157 receptores / 6 gestaciones únicas (NT proBNP en relación con grado de MCP)

25 LA 157 receptores / 6 gestaciones únicas (NT proBNP en relación con grado de MCP) Habli M, Cnota J, Michelfelder E, et al. The relationship between amniotic fluid levels of brain-type natriuretic peptide and recipient cardiomyopathy in twin–twin transfusion syndrome. Am J Obstet Gynecol 2010;203:404.e1-7. Corazón del feto receptor: Clasificación de Cincinnati

26 ¿Útil para predecir la evolución del STFF? Corazón del feto receptor Conclusions Changes in cardiac structure and function not reflected in Quintero staging occur in recipient twins early in the evolution of TTTS. Incorporation of cardiac findings into assessment of TTTS severity may prove useful in stratification of risk and treatment selection.

27 ¿Útil para predecir la evolución del STFF? Conclusion Cardiac function assessment using the CHOP score is not of clinical use as a prognostic marker in TTTS. This suggests that cardiac function may not be of interest for preoperative staging when laser coagulation is the first-line treatment, other than to confirm the diagnosis of TTTS requiring surgery. Corazón del feto receptor

28 ¿Útil para predecir la evolución del STFF? In pregnancies observed longitudinally at our center, the presence of diastolic pathology in pregnancies that did not meet TTTS criteria at initial evaluation was strongly associated with subsequent development of true TTTS Corazón del feto receptor

29 ¿Útil para predecir la evolución del STFF? Conclusion Echocardiography demonstrates a high incidence of recipient-twin cardiomyopathy in early-stage TTTS. The more advanced the recipient-twin cardiomyopathy is, the more likely is progression to occur during observation or following amnioreduction Corazón del feto receptor

30 Corazón del feto receptor: impacto del láser Barrea C et al. (Greg Ryan). Prenatal cardiovascular manifestations in the twin-to-twin transfusion syndrome recipients and the impact of therapeutic amnioreduction. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2005; 192:892 Barrea C et al (Greg Ryan) Impact of selective laser ablation of placental anastomoses on the cardiovascular pathology of therecipient twin in severe twin-twin transfusion syndrome. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2006; 195: 1388 Rápida mejora sistólica y gradual mejora diastólica Fracción de acortamiento Pared anterior del VD 22 fetos receptores con ecocardio pre y postláser

31 Corazón del feto receptor: impacto del láser 22 fetos receptores con ecocardio pre y postláser Controles seriados: AP funcional20 Hidrops51 Barrea C et al. (Greg Ryan). Prenatal cardiovascular manifestations in the twin-to-twin transfusion syndrome recipients and the impact of therapeutic amnioreduction. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2005; 192:892 Barrea C et al (Greg Ryan) Impact of selective laser ablation of placental anastomoses on the cardiovascular pathology of therecipient twin in severe twin-twin transfusion syndrome. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2006; 195: 1388

32 Corazón del feto receptor: impacto del láser Van Mieghem T et al. Assesment of fetal cardiac function before and after therapy for twin-to-twin transfusion syndrome. Am J Obstet Gynecol 2009; 200:400e1-400e7. Los fetos receptores que no experimentan mejoría presentan peor pronóstico 23 MC sin complicaciones / 39 STFF láser (4 sem. tras láser)

33 RECIPIENTS LV Mod-MPI Z-Score p=0.3 DVPI Z-Score TTTS: Fetal Cardiovascular Profile DVPI Z-ScoreLV Mod-MPI Z-Score p=0,06 * prelaser postaser prelaser postaser * * * * * * * Effect of laser surgery (before & 24-48h after); n= 44, GA 20.4+/-2.1 w (Quintero stage I n=7, stage II n=12, stage III n=24, stage IV n=1) DONORS 10th. World Congress in Fetal medicine. E. Antolín y cols. Malta 2011

34 Hipertrofia VDDisfunción VD Obstrucción al flujo VD Redirección del Flujo Menor crecimiento Fase precoz asimetría AP/Ao Atresia pulmonar funcional Estenosis pulmonar severa Atresia pulmonar con septo íntegro Corazón del feto receptor: OTSVD Moon-Grady AJ. Effect of selective fetoscopic laser photocoagulation therapyfor twin–twin transfusion syndrome on pulmonaryvalve pathology in recipient twins. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 37: 27–33

35 Corazón del feto receptor: impacto del láser Herberg U, Gross W, Bartmann P, Banek CS, Hecher K, Breuer J Long term cardiac follow up of severe twin to twin transfusion syndrome after intrauterine laser. Coagulation. Heart 2006;92:95 73 STFF: supervivencia global: 60% (89/146); supervivencia receptor 69% (51/73) Láser de las anastomosis vasculares Evaluación de la función y morfología cardiaca antes y después del láser  edad postnatal media 21 meses (rango 15.5-45)  Preláser 28/51 (55%) Postláser 7/51 (13.7%) EP 4/51 (7.8%); valvuloplastia 2/4 (50%)

36 Corazón del feto receptor: OTSVD 76 STFF (láser); 16 OTSVD (4 AP) (21%) supervivencia 7/16 (44%); normalización postláser 6/16 (37%) No relación entre el tipo de lesión inicial y la evolución; no útil el perfil CV para predecir evolución de la OTSVD Moon-Grady AJ. Effect of selective fetoscopic laser photocoagulation therapyfor twin–twin transfusion syndrome on pulmonaryvalve pathology in recipient twins. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 37: 27–33 Valvuloplastia percutánea 10sem. Valvuloplastia percutánea 3m.

37 Rychik j. Impact of anomalies other than congenital heart disease on the fetal cardiovascular system. Progress in pediatric cardiology 2006;22:109 Hipertrofia de VD EP o Atresia CC “adquirida” POSTNATAL: obstruccion tracto de salida del VD (EP o APSI) Disfuncion VD Hidrops MUERTE FETAL Dilatación de VD Disfunción VD Miocardiopatía TOLERANCIA POSTNATAL: Resolución o Miocardiopatía residual Corazón del feto receptor

38 Enero 96-enero 07; 51 STFF con amniodrenaje y 2 RN vivos > 24h.; TA “normalizada” x peso RN TA neonatal en el STFF Mercanti I, Fouron JC. Blood pressures in newborns with twin–twin transfusion Syndrome. Journal of Perinatology 2011; 31, 417 Fetos receptores: 7 HTA (6/7 con HBV) 21 HBV (6/21 con HTA)

39 Corazón del feto donante Van den Boom J et al. Twin–twin transfusion syndrome, coarctation of the aorta and hypoplastic aortic arch: A case series report. Journal of Paediatrics and Child Health 2010; 46: 76 4 STFF; CoA en 4 donantes ↓ volemia ↓ GCI ↓ precarga ↓ desarrollo AAo

40 Y F Cheung, Myles J O Taylor, Nicholas M Fisk, Andrew N Redington, H M Gardiner. Fetal origins of reduced arterial distensibility in the donor twin in TTTS. The Lancet 2000; 355: 1157 Distensibilidad vascular en el donante: estudio de la OVP en la arteria braquioradial (9 meses de vida) Distensibilidad vascular en feto donante OVP 98% mayor en D que en R (p=0·03) OR (6·25 [2·67] vs 3·15 [1·22] m/s, p=0·03) El valor de la OVP depende (análisis de regresión logística): - ser donante (OR 2·50, p=0·0005) - EG postnatal corregida (OR 0·32, p=0·0005) ∆ OVP significativamente superior en STFF (p=0·0005) - Correlación ∆ OVP y duración del STFF (r=0·94, p=0·005), 18 pares de gemelos sanos a los 9 meses de vida (6 MCBA sin STFF; 7 STFF; 5 DC)

41 Gardiner HM, Myles J.O. Taylor, Ageliki Karatza, Tina Vanderheyden, Agnes Huber, Stephen E. Greenwald, Nicholas M. Fisk and Kurt Hecher. Twin-Twin Transfusion Syndrome : The Influence of Intrauterine Laser Photocoagulation on Arterial Distensibility in Childhood. Circulation 2003, 107:1906 Efecto del láser en la distensibilidad en el donante Distensibilidad vascular en feto donante 11 meses edad postnatal corregida (1sem - 66 meses) Grupo 1 (STFF tto sintomático); grupo 2 (STFF láser); grupo 3 (MCBA sin complicaciones); grupo 4 (BCBA sin complicaciones) 50 gemelares; 27 STFF

42 Los receptores mantienen una discreta disfunción diastólica comparada con los donantes (21 meses de edad postnatal corregida) La distensibilidad vascular está disminuída en los donantes (11 meses de edad postnatal corregida) El tratamiento con láser modifica pero no corrige totalmente estos cambios (hipertrofia miocárdica / OTSVD en receptores y disminución de la distensibilidad en donantes) Importancia del seguimiento de estos fetos a largo plazo (seguimiento a 10 años la función cardiaca global es normal en donantes y receptores) Estudio de la función cardiovascular en la vida adulta H. M. Gardiner. Twin-to-twin transfusion syndrome. The influence of intrauterine laser photocoagulation on arterial distensibility in childhood. Circulation 2003; 107:1906 HM. Gardiner. Fetal origins of reduced arterial distensibility in the donor twin in TTTS. Lancet 2000;355:1157 CP. Halvorsen. Childhood cardiac function after twin-to-twin transfusion syndrome- a 10 year follow up. Acta Pediatr 98;9:1468 Programación cardiovascular vascular en vida fetal Evolución postnatal de la función cardiovascular

43 ¡Gracias por vuestra atención!