1 IMPLICACIONES FISIOPATOLÓGICAS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACAMUERTE CELULAR PROGRAMADA IMPLICACIONES FISIOPATOLÓGICAS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA

2 Apoptosis Autodestrucción de las celulas de forma programada codificada geneticamente

3 “ Donde aparezca una célula tiene que haber existido una célula previa, del mismo modo que los animales sólo pueden surgir a partir de otros animales y las plantas a partir de otras plantas.” Rudolf Virchow teoría celular CICLO CELULAR transmisión de la información genética a la siguiente generación de células

4 Duplicación del DNA 10-12 horas

5 Actuan a traves de señales intracelulares negativasSalida fase M Entrada fase M Actuan a traves de señales intracelulares negativas Punto de replicación Entrada fase S Punto de restricción

6 Sistema de control se basa en proteinas cinasa que se activan ciclicamente que fosforilan a las proteinas encargadas de iniciar cada fase del ciclo Dependen de otras proteinas llamadas ciclinas para activarse La ciclina además de activar a la proteina cinasa la dirige a sus proteinas diana específicas Existe una proteolisis regulada de las ciclinas que limita su actividad

7 Condiciones normales la proteina Mdm2 funciona a modo de ubiquitinaEn la vida de cualquier célula siempre se produce un bajo nivel de daño sobre el DNA En la mitad de los canceres humanos se han detectado mutaciones del gen p53 Condiciones normales la proteina Mdm2 funciona a modo de ubiquitina

8 condensación fragmentación fagocitosisEn los organismos eucariotas la salud del organismo tiene prevalencia sobre la vida de la célula condensación fragmentación fagocitosis

9 NECROSIS APOPTOSIS Sucede en grupos de celulas No requiere energiaSe produce liberación de contenido celular Respuesta inflamatoria secudaria Sucede en celulas aisladas Requiere energia Reciclaje del contenido celular No respuesta inflamatoria

10 EQUILIBRIO ADAPTABILIDAD

11 ACTIVACIÓN DE LAS CASPASAS

12 Via extrinseca Via intrinsecaBak + Bcl-2 - Bid

13 Número total de célulasMASA CELULAR TOTAL Número total de células Tamaño celular División celular Muerte celular

14 APOPTOSIS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACALa apoptosis es la principal responsable de la perdida de los miocitos

15 APOPTOSIS DE LOS CARDIOMIOCITOSIsquemia miocardica- infarto de miocardio Isquemia con reperfusión posterior Hipoxia mantenida Sobrecarga de presión Taquicardia inducida por marcapasos Stress oxidativo

16 Condensación de cromatinaCOMO SE DETECTA LA APOPTOSIS ? Condensación de cromatina DNA marcado

17 No diferencias en la cantidad y la distribución de la apoptosis entre cardiopatía isquémica y miocardiopatía dilatada idiopática La distribución de la apoptosis fue independiente de las areas cicatriciales sugestivas de necrosis No hubo correlación entre el diametro de los miocitos y el grado de apoptosis Se observó un aumento de la expresión de los niveles de BCL-2 en los corazones enfermos siendo los niveles de Bax similares a los de los controles NEJM 1997, 336 (16) Narula et al. NEJM 1996; 335:1182-9

18 HIPERTROFIA MIOCARDICAIncreased expression of adult isoforms of sarcomeric genes

19 VIAS DE SEÑALIZACIÓN HIPERTROFIALa apoptosis del cardiomiocito se encuentra anormalmente estimulada en los corazones hipertrofiados de los pacientes con HTA esencial sin evidencia de cardiopatia isquémica. El índice de activación de la caspasa 3 es mayor en los corazones hipertróficos con fallo cardiaco La apoptosis y perdida de miocitos precede al deterioro de la función ventr¡cular

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21 ROL DEL TUMOR NECROSIS FACTOR ALPHA ( TNF )Expresión aumentada en hipertrofia miocardica y miocardiopatia dilatada Induce apoptosis, disminuye expresion de proteinas sarcomericas en cardiomiocito, deprime la contractilidad Ensayos clínicos con Infliximab y Etanecerpt como antogonistas directos del TNF alfa tuvieron que ser suspendidos precozmente El factor nuclear kappaB forma parte de la via de señalización del TNF alfa, la inhibición selectiva de su función se ha asociado a mejoria de la función cardiaca y supervivencia en el raton transgénico a diferencia del que tenía bloqueo completo del TBF alfa

22 Sistema ubiquitina-proteosomaAUTOFAGIA Sistema ubiquitina-proteosoma Recientemente se ha demostrado la existencia de muerte celular por autofagia en el miocardio hibernado, hipertrofico y en la insuficiencia cardiaca Se han demostrado acumulos de proteinas poliubiquitinizadas en los cardiomiocitos que mueren por autofagia Se sugiere una alteracion el sistema ubiquitina-proteosoma que conduce a un exceso de la función lisosomal

23 DEBERIAMOS ACTUAR SOBRE LA APOPTOSIS?COMO PODEMOS HACERLO?

24 1950 Modelo cardiorenal

25 Modelo hemodinámico 1970

26 Modelo neurohormonal 1990

27 Modelo molecular 2001

28 Gracias por vuestra atención