1 IMUNIDADE NO NEONATO E NA SENESCÊNCIAMsC. Sandra Palma Doutoranda em Imunologia Básica e Aplicada

2 IMUNIDADE NO NEONATO Intraútero: Tolerância aos antígenos maternos.Nascimento: Exposição súbita a inúmeros antígenos ambientais.

3 O Sistema imune neonatal é inexperiente (↑susceptibilidade a patógenos).Segundo WHO (Organização mundial da saúde): 75% de todas as mortes neonatais ocorrem nos primeiros 7 dias de vida. 25- 45% ocorrem nas primeiras 24 horas. PT e RN: Infecção como importante causa de morbimortalidade.

4 Mortalidade em neonato4 milhões de mortes nos primeiros dias de nascidos Microrganismos: Streptococcus do grupo B Escherichia coli Listeria monocytogenes Herpes simplex Cytomegalovirus Virus Sincicial respiratório Lawn et al. Lancet 2005

5 As células do sistema imune ainda não estão totalmente maturasPOR QUE ISSO ACONTECE? As células do sistema imune ainda não estão totalmente maturas

6 SISTEMA IMUNE INATO EM NEONATONeutrófilos: Feto: Final do 1º Trimestre apresentam neutrófilos maduros Ao nascimento: ↓Neutrófilos, porém um déficit ↓função bactericida e quimiotaxia que limita a capacidade de responder a um infecção. Alteração mais evidente em prematuros  sepse.

7 SISTEMA IMUNE INATO EM NEONATOIFN -γ Macrófagos/Monócitos: Imaturos. ↓Expressão TLR4  deficiente resposta contra LPS Diminuição de citocinas: IFN-γ ou TNF-α Pior reparo tecidual Fagocitose ineficiente TLR4  Ligante de LPS (Bactérias Gram neg)

8 SISTEMA IMUNE INATO EM NEONATOMedzhitov Nat Rev Immunol Células Dendríticas: ↓ expressão de moléculas coestimuladoras: CD80 e CD86  interagem com células T. ↓ produção de IL-12 diminuição de IFN-γ nas células T CD4+

9 SISTEMA IMUNE INATO EM NEONATOCélulas NK: Poucas células NK ↓Atividade citolítica (50%) apresentam CD56 ↓ Resposta a ativação por IL-2 e IL-15 menor produção de IFN-γ

10 SISTEMA IMUNE INATO EM NEONATOSistema Complemento: ↓ Concentração dos componentes em 10-80%. ↓Atividade biológica Normalização com meses A imunogenicidade de antígenos independentes do timo, como os polissacarideos (que necessitam do complemento ativo através da via alternativa) é diminuída devido aos baixos níveis de complemento. ↓MBL: Maior risco de sepse  Reduzido em RN (proporcional a IG e PN)

11 SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO NO NEONATOLinfócitos T: A partir da 15ª semana: Céls T CD4 e CD8 Tendência a desenvolver resposta Th2. Deficiente a uma resposta Th1, e CD8+ suscetíveis a virus. ↑Desenvolvimento de céls Treg (3% das CD4): Reatividade tolerogênica. Céls T ɣδ incluem: células iNKT, que produzem IFN rapidamente; células T associadas a mucosas e células T naive secretadoras de IL-8 (CXCL8). Céls CXCL8: Ativam neutrófilos, presentes nas barreiras mucosas. Céls T ɣδ suprem a imaturidade da reposta Th1

12 SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO NO NEONATOLinfócitos B Imunoglobulinas: Queda rápida dos níveis de IgG após imunização. Maioria das respostas aos anticorpos, incluindo polissacarídeos bacterianos são dependentes de célula T  Interação TCR-co-receptores (CD28, CD40L).

13 SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO NO NEONATOImunoglobulinas: Níveis mais baixos em relação aos adultos.

16 Fatores que influenciam ao desenvolvimento da microbiota intestinalBorre et al , Cell Press

17 Microbiota intestinal, do trato respiratório e da peleAlteração da microbiota: ↑Risco de doenças inflamatórias, alergia, asma e desregulação autoimune. Aagaard et al. 2016, EMBO reports

18 Microbiota leva ao desenvolvimento de:IMUNIDADE NO NEONATO Microbiota leva ao desenvolvimento de: 20% dos linfócitos residem no microbiota intestinal. Células Th17 (por bactérias filamentosas da microbiota) Células Treg e células T de memoria. Céls Th17: Abundantes normalmente em mucosas, principalmente no TGI  Importante no combate de infecções intestinais e no desenvolvimento de inflamação intestinal.

19 ENVELHECI... E O MEU SISTEMA IMUNE?

20 IMUNOSSENESCÊNCIA Deterioração gradual do sistema imune provocada pelo envelhecimento gradual. Baixa capacidade de responder a infecções. A mortalidade por infecção é 3 vezes maior em idosos do que em adultos jovens.

21 Mortalidade em SenescênciaDoenças infecciosas são a 4ª causa de morte em idosos de países desenvolvidos. Doenças respiratórias: mortes por influenza em pessoas > 65 anos.

23 Deterioração da resposta das células do sistema imunePOR QUE ISSO ACONTECE? Deterioração da resposta das células do sistema imune

24 IMUNOSSENESCÊNCIA Consequências da senescência:Mudanças na imunidade inata. Atrofia do timo. Mudanças na função de células T e B. Mudanças no numero total de subtipos de linfócitos. Mudanças nos padrões de secreção de citocinas.

25 IMUNOSSENESCÊNCIA ↑IL-6, IL-1βe TNF-α: “InflammAGING”Status inflamatório crônico subclínico Osteoporose, neurodegeneração, aterosclerose, resistência a insulina.

26 IMUNOSSENESCÊNCIA Ha et al Nat Rev Gastroenterol Hepatol

27 IMUNOSSENESCÊNCIA Linfócitos T:A diversidade do TCR das células T diminui após os 65 anos, resultando em um repertorio critico para a proteção contra novas infecções. Redução de molécula coestimuladora CD28 nas célula T de memoria. -10-15% das céls CD4+ 50-60% das céls CD8+ ↓Proliferação induzida por antígenos. ↓Células Treg α

28 IMUNOSSENESCÊNCIA Linfócitos T: ↓ Produção de IL-2 ↓Expressão CD40L↓Produção de Anticorpos

29 Mudanças na microbiotaNikoletopoulou et al Trends in Endocrinology and Metabolism

30 Neoplasia Stem Cell-LikeSupressão Tumoral Reparo Tecidual Vigilância Imune Célula Senescente Neoplasia Stem Cell-Like Efeitos benéficos X Efeitos maléficos Promoção de invasão tumoral nas células imunes e angiogênese. Propriedades pro-neoplásicas (estimulação de neoplasia por fibroblastos senescentes) Vigilância Imune: Prevenção de transformação maligna Inflamação Crônica Invasão Tumoral Metástases