1 Infección por virus dengue16

2 Enfermedad por arbovirus mas frecuente millones de personas viven en áreas con riesgo de transmisión / mas de 100 paises de casos anuales muertes anuales Expansión alarmante del área de distribución del vector y el virus y del número de casos reportados anualmente OMS 16

3 La enfermedad 16

4 Duración fase aguda 5-7díasIncubacion días Duración fase aguda 5-7días 17

5 Fiebre indiferenciadaManifestación mas frecuente 87% de estudiantes infectados estaban asintomáticos o con síntomas leves DS Burke, et al. A prospective study of dengue infections in Bangkok. Am J Trop Med Hyg 1988; 38:

6 Dengue clásico Fiebre Cefalea Dolor retroorbitarioDolor muscular y articular. Nauseas/vómitos Rash 50 % Inyección conjuntival % Hemorragias 20 % Ausencia de síntomas respiratorios 18

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8 Alteraciones laboratorioLeucopenia/neutropenia – linfocitosis Elevación modesta GPT Plaquetopenia 34 %

9 Definición de caso : Fiebre hemorragica por Dengue4 criterios : Fiebre Manifestaciones hemorragicas Plaquetopenia < 100,000/mm3 Objective evidence of “leaky capillaries:” Elevación del hematocrito (20% sobre basal ) Hipoalbuminemia Derrame pleural, ascitis 21

10 Manifestaciones hemorrágicas del DengueHemorragias cutáneas, petequias, purpura, equimosis. Sangrado mucosa gingival Sangrado nasal. Sangrado gastro-intestinal bleeding: hematemesis, melena, hematoquezia Hematuria 20

11 Sindrome de shock por Dengue4 criterios de DHF Evidencia de fallo circulatorio manifestado por todos los siguientes : Pulso rápido y débil Presión del pulso pressure ( 20 mm Hg) O hipotensión Piel fría , sudorosa Cold, y alteración del estado mental Frank shock is direct evidence of circulatory failure 22

12 CID 2001:32 (15 January) x 205 23

13 Signos y síntomas 57 casos hospitalizados de DH, Puerto Rico, 1990 - 1991SIGNOS Y SINTOMAS FRECUENCIA* PORCENTAJE Fiebre % Erupción cutánea ,4% Hepatomegalia ,5% Efusiones ,3% Choque franco ,3% Coma ,5% Cualquier hemorragia** % * Estimación mínima, la búsqueda no fue uniforme para todos los pacientes ** Sólo 2 (3,5%) de los casos presentaron manifestaciones hemorrágicas graves

14 Signos y síntomas hemorrágicos en 57 casos hospitalizados de DH, Puerto Rico, 1990 - 1991SIGNOS Y SINTOMAS FRECUENCIA* PORCENTAJE Hematuria microscópica ,9% Petequias ,6% Epistaxis ,8% Hemorragia gingival ,0% Sangre en las heces ,0% Prueba de torniquete positiva ,3%

15 Signos y síntomas hemorrágicos en 57 casos hospitalizados de DH, Puerto Rico, 1990 - 1991SIGNOS Y SINTOMAS FRECUENCIA* PORCENTAJE Sangre en el vómito ,0% Sangrado en el área de venopuntura ,0% Hemoptisis ,3% Hemorragia vaginal ,5% Hematuria ,5% Otras hemorragias** ,5% * Estimación mínima, la búsqueda no fue uniforme para todos los pacientes ** Sólo 2 (3,5%) de los casos presentaron manifestaciones hemorrágicas graves

16 Análisis de laboratorio clínico en 57 casos hospitalizados por DH Puerto Rico, 1990 - 1991Prueba con resultado anormal Frecuencia* Resultado medio (rango) Trombocitopenia Conteo de plaquetas /57 (100%) ( ) Incremento de la permeabilidad capilar Hemoconcentración ³ 0, /57 (59,6%) ,26 (0 - 1,0) Baja proteína en suero /51 (35,3%) ,3 (3,8 - 8,3) Baja albúmina en suero /52 (67,3%) ,5 (2,3 - 4,9) * Resultado en los casos en que fue hecha la prueba

17

18 Factores de riesgo reportados para fiebre hemorragica por dengueEdad Anticuerpos anti dengue preexistentes previous infection maternal antibodies in infants Factores geneticos del huésped Infección secundaria Areas geograficas con dos o mas serotipos circulantes simultaneamente. (hiperendémia ). Serotipo viral DHF risk is greatest for DEN-2, followed by DEN-3, DEN-4 and DEN-1

19 Shock por Dengue

20 Mortalidad 0,2 % al 10 % DH Hasta 40 % Shock

21 Diagnósticos diferencialesInfluenza Sarampión Rubeola Malaria Typhoid fever Leptospirosis Meningococcemia Rickettsial infections Bacterial sepsis

22 Evaluación clínica del paciente con sospecha de DenguePresión arterial Evidencia de sangrado en piel u otros sitios Estado de hidratación Evidencia de aumento de permeabilidad vascular ( derrame pleural , ascitis ) Prueba de torniquete .

23 Prueba de torniquete

24 Prueba de torniquete

25 Pruebas de laboratorio para denguePruebas de laboratorio clínico Examen de sangre, leucocitos, plaquetas, hematócrito Albúmina Pruebas de la función hepática Orina--verifique si hay hematuria microscópica Rx Torax

26 La patogénesis

27 Los anticuerpos heterólogos forman complejos infecciosos2 2 2 2 2 Virus Dengue 2 Anticuerpo no neutralizante Complejo formado por anticuerpo no neutralizante y virus Dengue 2 2

28 Hipótesis sobre la patogénesis del DHLa estimulación dependiente de los anticuerpos es el proceso en el que ciertas cepas del virus del dengue, formando complejos con anticuerpos no neutralizantes, pueden ingresar en una mayor proporción de células mononucleares, aumentando de este modo la producción del virus.

29 Los complejos heterólogos ingresan en más monocitos, donde el virus se replica2 2 2 2 2 2 2 Virus Dengue 2 Anticuerpo no neutralizante 2 Complejo formado por anticuerpo no neutralizante y virus Dengue 2

30 Hipótesis sobre la patogénesis del DHLos monocitos infectados liberan mediadores vasoactivos, produciendo un aumento en la permeabilidad vascular y manifestaciones hemorrágicas que caracterizan el DH y el síndrome de choque del dengue

31 El diagnóstico Detección virus - cultivo - PCRDetección anticuerpos anti dengue

32 Temperatura, positividad del virus e IgM anti-dengue, por día de fiebre20 40 60 80 100 300 150 75 225 39.5 39.0 38.5 IgM contra dengue (unidades EIA) Temperatura (grados Celsius) Positividad (%) para virus 38.0 37.5 37.0 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6 Día de defervesencia IgM anti-dengue Temperatura media máxima Virus Vaughn et al., J Infect Dis, 1997; 176:

33 El diagnóstico IgM Mac ELISA -80 % positividad día 5 -93 % día 6-10-99 % días 10-20 Indetectable día 60 No certeza por reacción cruzada con otros flavivirus No identifica serotipo

34 El diagnóstico Seroconversión IgG es certezaIHA o Elisa dos semanas de diferencia

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36 ELISA

37 Manejo de pacientes

38 Fluidos Reposo Antipireticos (evitar aspirina y AINES) Monitorizar TA ; Hto ,plaquetas , nivel de conciencia.

39 Unknown if the use of steroids, intravenous immune globulin, or platelet transfusions to shorten the duration or decrease the severity of thrombocytopenia is effective

40 Evitar picaduras a paciente en áreas en que existe vector.

41 El Virus SLIDE IV-1 - TITLE SLIDEThis module will cover the epidemiology of dengue and dengue hemorrhagic fever.

42 -Cuatro serotipos den 1, den 2 ….. -Genoma RNA monocatenario -Flavivirus -Cuatro serotipos den 1, den 2 ….. -Genoma RNA monocatenario -Humano principal huésped -Genera inmunidad de por vida para serotipo -Todos los serotipos pueden producir enfermedad mortal - Alguna variantes geneticas dentro de cada serotipo serían mas virulentas o con mas potencial epidémico. SLIDE IV-1 - TITLE SLIDE This module will cover the epidemiology of dengue and dengue hemorrhagic fever.

43 El Vector SLIDE IV-1 - TITLE SLIDEThis module will cover the epidemiology of dengue and dengue hemorrhagic fever.

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45 Aedes aegypti Mosquito8

46 Comportamiento del mosquito( lo que está en rojo es lo que lo hace eficiente como vector acotación para Trevisan) -La hembra debe alimentarse con sangre humana para realizar la ovipostura -Se alimenta durante el día -Mínima reacción en sitio de picadura - Pica preferentemente a humanos - Puede picar a varios humanos en una sola comida -Pone huevos y produce larvas preferentemente en contenedores artificiales . Huevos sobreviven varios meses en condiciones adversas. Mas de un año Frecuentemente habita dentro de las viviendas Persiste infectado de por vida Transmisión trans ovarica posible pero rara SLIDE IV-1 - TITLE SLIDE This module will cover the epidemiology of dengue and dengue hemorrhagic fever.

47 Distribución Habitualmente entre latitudes 35 norte y 35 surSe encontró 45 norte pero no sobrevive invierno. Habitualmente no alturas mayores de 1000 metros sobre el nivel del mar.

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49 Criaderos Tìpicos

50 Transmission of Dengue Virus by Aedes aegyptiMosquito feeds / Mosquito refeeds / acquires virus transmits virus Extrinsic incubation period Intrinsic incubation period Viremia Viremia 5 8 12 16 20 24 28 Illness Illness DAYS Human #1 Human #2 5

51 Replication and Transmission of Dengue Virus1 1. Virus transmitted to human in mosquito saliva 2 2. Virus replicates in target organs 4 3 3. Virus infects white blood cells and lymphatic tissues 4. Virus released and circulates in blood 6

52 Replication and Transmission of Dengue Virus6 5. Second mosquito ingests virus with blood 6. Virus replicates in mosquito midgut and other organs, infects salivary glands 7 5 7. Virus replicates in salivary glands 7

53 La epidemiologia /historiaSLIDE IV-1 - TITLE SLIDE This module will cover the epidemiology of dengue and dengue hemorrhagic fever.

54 -1953 Manila fiebre hemorrágica en niños Filadelfia -1801 Madrid Manila fiebre hemorrágica en niños -1956 Se identifica el virus responsable -1958/ 1960 Epidemias sud este asiático -Hiperendemicidad 16

55 Promedio anual de casos de dengue hemorrágico Tailandia, Indonesia y Vietnam, por década* Datos provisionales hasta 1998, inclusive

56 1963 Aedes erradicado de las AméricasDiclorodifeniltricloroetano (DDT)

57 Reinfestation by Aedes aegypti in the Americas             1970                                2002 SOURCE: PAHO/WHO, 2002

58 Reaparición dengue en las Americas1975 primer caso dengue hemorrágico en Puerto Rico 1981 epidemia en cuba con DHF y muertes casos /10312 graves ( 3y 4) /158 muerte ( 101 ) niños. En periodo de tres meses internaciones

59 Reaparición dengue en las AmericasVenezuela 11260 D Hemorrágico/136 muertes Virus 1, 2 y 4 Ningún caso Argentina , Chile, Uruguay .

60 Emerging Infectious DiseasesVol. 5, No. 4, July–August 1999

61 1947 inicio campaña -erradicado en 1963Reintroducido Brasil 1975 Argentina 1986 : Posadas, Puerto Iguazu, Clorinda Ciudad de Bs As 1995 Guaymallen 2000 Santa Rosa 2006 Uruguay 1997 Chile 2000

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63 Abundancia de mosquitoIndices de infestación Lugares donde no hubo Dengue Chaco : HI 70 % ( domicilios infectados ) Breteau index > 200 ( recipientes positivos cada 100 casas) Bs As y alrededores HI 8-37% BI 10,8 -59 Todos estudios muestran infestación por arriba del umbral para brotes !!

64 Temporalidad mosquitoNoroeste todo el año Chaco , Córdoba , Bs As no huevos invierno Octubre/nov a mayo/junio

65 Casos Dengue Argentina1997 Salta casos aislados 1998 brote Salta 2001 Misiones , Formosa casos reportados ( Sa , For , Mi) Tartagal 487 casos Brotes solo : SA, FOR, MI ,JU. Den 1, 2, 3 Docenas de importados Bs As Ningún caso de dengue hemorrágico

66 Reported Cases of Dengue in the Americas, 1980 – 2007 *IV-3 - REPORTED CASES OF DENGUE IN THE AMERICAS, Dengue epidemics occurred sporadically in the Americas from the 18th to the mid-20th century. Dengue has become an endemic disease since the 1970s. The large bar shown in 1981 is due to a massive dengue hemorrhagic fever epidemic that occurred in Cuba that year. There has been fluctuation in disease incidence from year to year, but 1995 was the worst year since 1981, probably because of the introduction of DEN-3 into Central America in There is a continuing trend for increasing incidence of disease. * Data: PAHO (Nov. 30, 2007) 1

67 Reported Cases of DHF in the Americas, 1980 – 2007 *IV-5 - REPORTED CASES OF DHF IN THE AMERICAS, First note that the scale here for the Americas is one-tenth that of what occurs in Southeast Asia. Although the absolute numbers are smaller, however, we are seeing the same pattern of increase in the Americas as has been seen in Asia. In the 1980s, the total number of cases was 15,000, and by the mid-1990s, through 1999, there were already about 56,000 cases. * Data: PAHO (Nov. 30, 2007)

68 World Distribution of Dengue - 2005IV-2 - WORLD DISTRIBUTION OF DENGUE, 2005 (map) Dengue occurs in tropical and subtropical areas in the world. The light blue areas are those at risk for epidemic dengue--that is, those areas infested with Aedes aegypti or other mosquito vectors of dengue. The red areas are those countries with recent dengue activity. Areas infested with Aedes aegypti Areas with Aedes aegypti and dengue epidemic activity

69 16

70 Med Clin N Am 92 (2008) 1377–1390

71 Notificación de Casos de Dengue - 20 abril de 2009- ArgentinaAutóctonos Casos Importados (3) PROVINCIA Casos Sospechosos Casos Descartados Casos Probables (IgM +) Confirmados por Lab. Confirmados por nexo Total de casos confirmados por Lab/Nexo Casos de Dengue Hemorrágico Fallecimientos por dengue confirmado. Serotipo Confirmados Sospechosos Shock por dengue Dengue hemorrágico Buenos Aires 4 DEN-1 57 245 C.A.B.A. 2 DEN -1 54 27 Catamarca 2538 9 202 5423 5625 1 5 Chaco 2050 447 9235 Chubut Córdoba 501 52 3 47 59 Corrientes 18 84 40 25 Entre Rios Formosa Jujuy 667 664 DEN 1 81 La Pampa La Rioja 21 82 Mendoza 13 Misiones Neuquen Rio Negro Salta 2838 895 170 1540 1710 86 12 San Juan San Luis Santa Cruz Santa Fe 28 410 438 42 Santiago del Estero 56 20 8 98 Tierra del Fuego Tucumán 984 49 133 23 Total 9069 2218 173 494 7423 17856 441 504

72 La Prevención Vigilancia : Presencia del vector Enfermedades febrilesTipo de dengue presente

73 Control del mosquito Mosquitos adultos Insecticidas Larvas : -Vertical-Participación comunitaria Organo fosforados (temephos) Bacillus Thuringiensis Mesocyclops

74 The Lancet, Volume 365, Issue 9459, Pages 613 - 617, 12 February 2005 Public Health The Lancet, Volume 365, Issue 9459, Pages , 12 February 2005 doi: /S (05) New strategy against Aedes aegypti in Vietnam New strategy against Aedes aegypti in Vietnam New strategy against Aedes aegypti in Vietnam          , Summary The container-breeding mosquito, Aedes aegypti, is the major global vector of dengue viruses, causing around 50 million infections annually. We have developed a mosquito control strategy, incorporating four elements: (1) a combined vertical and horizontal approach that depends on community understanding; (2) prioritised control according to the larval productivity of major habitat types; (3) use of predacious copepods of the genus Mesocyclops as a biological control agent; delivered by (4) community activities of health volunteers, schools, and the public. We have previously reported that, from 1998 to 2003, community-based vector control had resulted in A aegypti elimination in six of nine communes, with only small numbers of larvae detected in the others. Here, we report eradication in two further communes and, as a result of local expansion after the project in three northern provinces, elimination from 32 of 37 communes (309 730 people). As a result, no dengue cases have been detected in any commune since These findings suggest that this strategy is sustainable in Vietnam and applicable where the major sources of A aegypti are large water storage containers.          , Summary The container-breeding mosquito, Aedes aegypti, is the major global vector of dengue viruses, causing around 50 million infections annually. We have developed a mosquito control strategy, incorporating four elements: (1) a combined vertical and horizontal approach that depends on community understanding; (2) prioritised control according to the larval productivity of major habitat types; (3) use of predacious copepods of the genus Mesocyclops as a biological control agent; delivered by (4) community activities of health volunteers, schools, and the public. We have previously reported that, from 1998 to 2003, community-based vector control had resulted in A aegypti elimination in six of nine communes, with only small numbers of larvae detected in the others. Here, we report eradication in two further communes and, as a result of local expansion after the project in three northern provinces, elimination from 32 of 37 communes (309 730 people). As a result, no dengue cases have been detected in any commune since These findings suggest that this strategy is sustainable in Vietnam and applicable where the major sources of A aegypti are large water storage containers.          , Summary The container-breeding mosquito, Aedes aegypti, is the major global vector of dengue viruses, causing around 50 million infections annually. We have developed a mosquito control strategy, incorporating four elements: (1) a combined vertical and horizontal approach that depends on community understanding; (2) prioritised control according to the larval productivity of major habitat types; (3) use of predacious copepods of the genus Mesocyclops as a biological control agent; delivered by (4) community activities of health volunteers, schools, and the public. We have previously reported that, from 1998 to 2003, community-based vector control had resulted in A aegypti elimination in six of nine communes, with only small numbers of larvae detected in the others. Here, we report eradication in two further communes and, as a result of local expansion after the project in three northern provinces, elimination from 32 of 37 communes (309 730 people). As a result, no dengue cases have been detected in any commune since These findings suggest that this strategy is sustainable in Vietnam and applicable where the major sources of A aegypti are large water storage containers. Public Health The Lancet, Volume 365, Issue 9459, Pages , 12 February 2005 doi: /S (05) New strategy against Aedes aegypti in Vietnam Summary The container-breeding mosquito, Aedes aegypti, is the major global vector of dengue viruses, causing around 50 million infections annually. We have developed a mosquito control strategy, incorporating four elements: (1) a combined vertical and horizontal approach that depends on community understanding; (2) prioritised control according to the larval productivity of major habitat types; (3) use of predacious copepods of the genus Mesocyclops as a biological control agent; delivered by (4) community activities of health volunteers, schools, and the public. We have previously reported that, from 1998 to 2003, community-based vector control had resulted in A aegypti elimination in six of nine communes, with only small numbers of larvae detected in the others. Here, we report eradication in two further communes and, as a result of local expansion after the project in three northern provinces, elimination from 32 of 37 communes (309 730 people). As a result, no dengue cases have been detected in any commune since These findings suggest that this strategy is sustainable in Vietnam and applicable where the major sources of A aegypti are large water storage containers.

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76 Hemispheric Eradication of Aedes aegypti No Longer RealisticProblem greater than during previous campaign Insufficient resources Resistance to vertical disease control programs and use of insecticides Lack of effective insecticides Low priority, lack of sustainability CDC

77 -Prevención del contagio de viajerosEvitar picaduras a enfemos Repelentes : DEET Materiales impregnados en insecticidas Mosquitos transgénicos

78 Katz, Miller, and Hebert J AM ACAD DERMATOL MAY 2008

79 Enviromental management :Mejorar disponibilidad y almacenamiento de H2O Manejo de residuos sólidos Modificación de habitats hechos por hombre

80 Tetravalente : -Varían serotipos -Uno no protege contra otros -Dengue hemorrágico Viva atenuada x menor costo, menor número de dosis ,inmu mas duradera. -Problemas con atenuación vs inmunogenicidad dudas duración de inmunogenicidad tetravalente interferencia inmuno

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89 29 % de prevalencia ( Brote Singapore )VPP:57,7% VPN :94 %

90 N Engl j med 353;9 september 1, 2005