1 Infecções por MRSA perspectivas diagnósticas e terapêuticasDr. Amaury Mielle Filho Universidade Regional de Blumenau

2 Qual é a importância dos Gram positivos no meu hospital ?Qual é minha incidência ? Como a minha microbiologia está preparada para o diagnóstico da resistência ???

3 MRSA Meticilina : 1960 Um ano após : relato de resistênciaJevons MP. “Celbenin”-resistant staphylococci. Br Med J 1961;1: Produção de PBP : PBP2 ou PBP2a. Codificada pelo gen mecA

4 S. aureus -PBP 2’ ou 2a • PBP1,2 e 3: inalteradas e são inativadas pelo ATB • PBP2’ tem baixa afinidade pelo ATB e continua funcionando - A parede se forma normalmente. - S. aureus é resistente. Livermore, CMI 2006, 12 (suppl 2): 11-16

5 PBP2 é codificada pelo gen mecA,Localizado no cassete cromossômico mec (SCCmec). SCCmec categorizados em pelo menos 8 tipos

6 MRSA 2007 EARSS surveillance

7 Avaliação da Sensibilidade EstafilococosAgar Mueller-Hinton Inóculo  suspensão direta Incubação  35oC em atm. ambiente Leitura  16 a 18  mas 24h Oxacilina e Vancomicina Controle de qualidade  S.aureus ATTC* 25923  E.coli ATTC* 35218 NCCLS M100-S11 Tabela 2C

8 Qual a diferença (laboratorial) entre as cepas de SQual a diferença (laboratorial) entre as cepas de S. aureus sensíveis e resistentes a oxacilina?

9 Métodos Fenotípicos Aprovados para Detecção de Resistência a Oxacilina/MeticilinaCLSI M100-S16, 2006 Disco difusão com oxacilina 1 µg Disco difusão com 30 µg cefoxitina Métodos de diluição - MIC Triagem em ágar com oxacilina Testes para detecção da proteína PBP2a

10 S.Aureus Oxacilina X CefoxitinaCX Mec . resistência prevalência Reportar como Oxa…. S nenhum comum R mecA mecA (baixa expressão) incomum MRSA bordeline raro

11 MRSA Todos os isolados que expressem mecA ou outro mecanismo de resistência a oxacilina,como alteração de PPB MRSA = S.aureus mecA ou MIC oxa >2ug/ml

12 Resistência à Vancomicina: detecção laboratorialDisco difusão e automação: NÃO DETECTAM!!! VISA VRSA Disco de vancomicina com halo de sensibilidade Tenover et al. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:

13 CLSI Vancomicina MIC em todos isolados para determinar susceptibilidade à Vanco DISCO – VRSA MIC > 8 ug/ml

14 Staphylococcus coagulase positivo S. aureusMSSA: Sensível à Oxacilina Infecções de pele/partes moles / outras MRSA: Resistente à Oxacilina (> 50% nas UTIs do BR) Infecções mais freqüentes Bacteriemia Infecções de catéter e Próteses Infecção de Sítio Cirúrgico Pneumonia (É patógeno respiratório)

15 Staphylococcus Coagulase NegativoS. epidermidis, S. hemolyticus MSSE: Sensível à Oxacilina MRSE: Resistente à Oxacilina (+ freqüentes) Infecções mais freqüentes Bacteriemia Infecções Dispositivos (Cateter Venoso Central e Próteses) Infecção Sítio Cirúrgico Não é patógeno respiratório

16 Staphylococcus aureus sensível à oxacilina: Alternativas terapêuticasSe S (MSSA) Oxacilina ( infecções moderadas a graves) cefalosporinas 1ª geração (cefalexina) Cefalosporinas 2a geração (cefuroxime) ampicilina-sulbactam ou amoxicilina-clavulanato ou amoxicilina-sulbactam.

17 Staphylococcus aureus: MRSAQual a implicação terapêutica de uma cepa de S. aureus ter PBP 2a (gen mec A) e, portanto,ser resistente à oxacilina ? Ser resistente a TODOS beta-lactâmicos (exceto a cefalosporinas de 5a geração: ceftobiprol e ceftarolina)

18 Staphylococcus aureus: MRSAResistência à oxacilina: R (MRSA) a) “Velhos antibióticos”: < 10% são sensíveis (S) a: SMX-TMP, ciprofloxacin, clindamicina (“D- teste”), doxiciclina. Maioria das cepas só sensíveis (S) aos glicopeptídeos

19 Staphylococcus aureus: MRSAResistência a oxacilina: R (MRSA) b) “Novos antibióticos” aprovados no Brasil: Linezolida (oxazolidinonas): IV e VO Tigeciclina (glicilclinas): IV Daptomicina: IV Aprovados fora do Brasil ou em pesquisa clínica: Dalbavancina Telavancina Cefalosporinas de 5ª geração: ceftobiprol e ceftarolina

20 CA-MRSA MRSA MRSA na comunidade genótipos (U.S.A.) USA100, USA200Resistência antimicrobiana Varios abs Poucos abs SCCmec Tipos I-III Tipos IV, V PVL Raro Comum These community strains do not appear to have been transferred from the hospitals. Patients with MRSA acquired in the community usually have no previous contact with healthcare centers clinical manifestations are also different, Community strains cause mostly skin and soft tissue infections, but rarely cause upper respiratory or urinary tract infections, which are common with healthcare strains The community strains are only resistant to beta-lactams and sometimes other antimicrobial group, in contrast to the multi-resistant pattern of the healthcare strains This different antimicrobial susceptibility is explained by a distinct genetic background and, although still in debate, the difference in clinical manifestations may be due to the presence in community strains of toxins such as PVL or Panton Vanlentine Leukocidine, that causes severe inflammation

23 Tratamento Clindamicina SMX/TMP Tetraciclina Linezolida

24 Eficácia da VancomicinaQuais as evidências?

25 Relação entre MIC e falha terapêutica no tratamento de MRSA com Vancomicina60 50 40 30 20 10 51% Taxa de falha (%) 31% 27% 22% Relationship of MIC to Vancomycin Treatment Failures in MRSA Infections Recently, Moise-Broder in Boston has demonstrated that, as the MIC of MRSA organisms increases, the failure rate also increases. An MIC of 0.5 µg/mL, this is probably what we have been used to in the past; so when vancomycin first became available, it is probable that most of the organisms were sensitive, at least at this level. But, over time, there has been a gradual rise of MICs to vancomycin. When you get up to around 2 µg/mL, the failure rate is around 50%. Keep that in mind because I am going to try to explain why that might be. 0, , MIC (g/ml) Moise-Broder PA et al. Clin Infect Dis 2004; 38:

26 Brasil 1998 a 2000: MICVANCO S. aureusDISTRIBUIÇÃO DAS CEPAS (EM %) DE ACORDO COM MIC PARA VANCOMICINA 0,5 g/ml 1 g/ml 2 g/ml 4 g/ml HC-FMUSP (N=137) 12,4% 38% 42,3% 7,3% Emílio Ribas (N=48) 20,9% 47,9% 31,2% Vila Penteado (N=174) 4,6% 41,4% 46% 8% HU-FMUSP (N=76) 16,7% 44,5% 38,8% Total (N=395) 10,4% 41,3% 42,2% 6,1% Oliveira GA et al. J Bras Patol 2001; 37(4):

27 Penetração tecidual da Vancomicina (Farmacologia)Penetração da vancomicina em tecido pulmonar é relativamente pobre (1) Após 1 g IV da vancomicina: 3 a 4 horas: Cmax tecido pulmonar = 4,17 g/ml (1) 6 horas: Cmax tecido pulmonar = 2,44 g/ml (1) Cmax pleural = 3 g/ml (2) LBA = 0,4 – 8,1 g/ml (3) ELF (Epithelial Lining Fluid) = 19% da concentração sérica Checar unidade 1. Cruciani M, et al. J Antimicrob Chemother. 1996;38(5):865-9.; 2. Ebert CC, et al. ; 3. Lamer AAC, 1993.

28 IDSA Guidelines Michael J. Rybak et al Vancomycin Therapeutic Guidelines: A Summary of Consensus Recommendations from the Infectious Diseases Society of America, the American Society of Health-System Pharmacists, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists Clin Infect Dis. (2009) 49(3):   

29 Resumo das recomendações1. dose : calculada Kg/peso (15-20 mg/kg) A II 2. monitorar a concentração sérica B III ( S. aureus exposto a concentrações séricas <10 mg/L pode produzir VISA) 3. resposta clínica em infecções graves – melhorar penetração tissular -> manter concentrações séricas mg/L Concentrações séricas devem proporcionar AUC/MIC >400 para pacientes se MIC < 1 mg/L. B III AUC/MIC > 400 não é atingida com doses convencionais se MIC >2 mg/L

30 A vancomicina deve ser diluída em concentração máxima de 5mg/mL. dose : 15 – 20 mg/kg cada12 horas para a maioria dos pacientes com função renal preservada. pacientes muito graves :dose de ataque de 25 a 30 mg/kg para facilitar a obtenção mais rápida de níveis séricos adequados. Quando as doses individuais excederem 1 grama (p. ex., 1,5 ou 2 gramas) o tempo de infusão deve ser estendido para 1,5-2 horas. A vancomicina deve ser diluída em concentração máxima de 5mg/mL.

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32 Teicoplanina é uma opçãoTeicoplanina é uma opção? 1as evidências sobre problemas entre dose vs concentração sérica ideal: Para infecções comuns: mg/kg/dia Para endocardites, osteomielites e septicemias por S. aureus: 20 mg/kg Csérica<20 g/ml: 60% de falha clínica Csérica≥20 g/ml: 9% de falha clínica Dose IM de 6 mg/kg  Csérica<4 g/ml Como preambulo e para mostrar que as dúvidas são antigas, justificando o fato de na Inglaterra já estar sendo usada a nova dose desde 1998. Antony et al. J Pharm Sci. 1991;80:605-7 Wilson et al. J Antimicrob Chemother 1993; 32:792-6 Wilson et al. Int J Antimicrob Agents. 1994;4(Suppl1):1-130 UCL – Séminaire de Pathologie Infectie use – 26 oct 2000

33 Teicoplanina é uma opção? Respostas mais atuaisDesenho do estudo: 13 pacientes com PAV 12 mg/kg/dia de teicoplanina (após ataque de 12 mg/kg/dose a cada 12 horas, por 2 dias) Coleta de nível sérico e do ELF entre o 4º e 6º dia de tratamento Resultado esperado Concentração sérica >20 g/ml (considerada a concentração ideal, que se correlaciona com eficácia adequada) Resultado obtido Concentração sérica 15,7 g/ml Concentração média no ELF 4,7 g/ml Ressaltei o fato que a concentração não é superior ao MIC da teicoplanina. Intensive Care Med 2006; 32:775–779

34 Daptomicina Lipopeptideo ciclícoMecanismo de ação : sem resistência cruzada Derivada do Streptomyces pristinaspiralis Gram-positivos IV : 4mg/Kg – 6 mg/Kg q24h (q48h disfunção renal) Daptomycin, a first in class lipopetide. It is comprised of a water-soluble core and a lipophilic tail. It has distinct properties which make his an important addition to the antibiotic armamentarium for fighting infections with resistant gram positive bacteria. It has distinct mechanism of action with no known cross-resistance with other antibiotics, is active against major gram positive strains including those resistant to other compounds, is rapidly cidal.

35 Daptomicina – mecanismo de açãoDapto binds to bacterial cell membranes (via a calcium-dependent insertion of its lipid tail) causing rapid potassium efflux and loss of membrane potential which leads to inhibition of protein, DNA and RNA synthesis

36 Clinical Infectious Diseases 2011;52(3):285–292Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections in Adults and Children Clinical Infectious Diseases 2011;52(3):285–292

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38 I. Manejo das infecções de pele e partes moles

40 Abscesso : incisão e drenagem (A-II)Antibiótico: doença extensa ou grave(multiplos sitios) / celulite, sinais e sintomas sistêmicos / comorbidades/extremos de idade /areas de dificil acesso(face,mãos, genitais) (A-III).

45 Tratar CA-MRSA ? clindamicina(A-II),SMX-TMP (A-II),doxiciclina(A-II), linezolida(A-II).

46 Pacientes hospitalizadosCasos complicados : infecções mais profundas necessidade de cirurgia etc Vancomicina (A-I) Linezolida (A-I) Daptomicina 4 mg/kg/dose (A-I) Telavancina 10 mg/kg/dose (A-I) Clindamicina(A-III).

47 II manejo dos pacientes com infecções recorrentes

52 Higiene com sabonete antisséptico (A-III).Objetos pessoais(A-III). Descolonização: 1. recorrências a despeito de cuidados de higiene(C-III). 2. Casos de contactantes (C-III). Mupirocina 2x ao dia 5–10 dias (C-III).

53 III. Manejo da bacteriemia e endocardite pelo MRSA

54 Bacteriemia não complicada (hemoculturas +s e exclusão de: endocardite; próteses;resposta ao tratamento e sem evidência de sitios metastaticos) Daptomicina 6 mg/kg/dose IV (AI) 2 sems Vancomicina (A2) Bacteriemia complicada Daptomicina 8–10mg/kg/dose IV (B-III).

55 IV Manejo da bacteriemia persistente e falha no uso de Vancomicina

56 Alta dose de Daptomicina (10 mg/kg/day) + gentamicina ou rifampicinaLinezolida SMX-TMP (B-III). Telavancina 10 mg/kg/dose (C-III)

57 Endocardite valvula naturalDaptomicina 6 mg/kg/dose IV (A-I) - 6 sems Adicionar gentamicina – não se recomenda Coletar culturas 2–4 dias após hemocultura + inicial :clearance da bacteriemia (A-II).

58 Endocardite valvula protéticaVancomicina + rifampicina - 6 sems mais gentamicina por 2 sems (B-III). Avaliação precoce para troca valval (A-II).

59 V. Manejo da pneumonia por MRSA ?

60 Vancomicina (A-II) Linezolida (A-II) Clindamicina (B-III)

61 VI. Manejo das infecções ósseas e articulares

62 Via de administração : ? Vancomicina (B-II) Daptomicina (B-II) SMX-TMP + rifampicina (B-II) Linezolida (B-II) Clindamicina (B-III). Duração : minimo de 8 sems (A-II)

63 VII. Manejo das infecções SNC

64 Vancomicina - 2 sems (B-II).Adicionar rifampicina (B-III) Linezolida (B-II) SMX-TMP (C-III).

65 VIII Como usar vancomicina ?

66 Dose 15–20 mg/kg/ a cada 8–12 h Não ultrapassar 2 g por dose (B-III). Pacientes graves : dose de ataque 25–30 mg/kg (C-III). Vancocinemia : melhor método para monitorar - atingir 15–20 lg/mL (BII)