1 INFLAMACION Y RESISTENCIA A INSULINA

2 ¿Como? DIABETES TIPO 2 RESISTENCIA A INSULINA“Disminución de la respuesta biológica a la actividad de la hormona” FACTORES MULTIPLES INFLAMACION ¿Como?

3 Inflamación Reacción defensiva local integrada Células respuestaFactores físicos, químicos e infecciosos Alteración Exudación Proliferación Reacción defensiva local integrada Adipocitos Células respuesta inmune Citoquinas

4 ANTECEDENTES

5 Primeros nexos entre inflamación y RI1876: Disminución síntomas diabetes con salicilato de sodio (Ebstein) 1901: Disminución glucosuria con salicilatos (Williamson)

6 Salicilatos y Sensibilidad a insulina9 sujetos Test de tolerancia a ingesta mixta Hundal et al. J. Clin. Invest. 109:1321–1326 (2002)

7 Obesidad y RI Tejido adiposo: Secreción TNF, IL-6 , leptina, adiponectina entre otras Relación Adipocidad- #Macrofagos

8 Abate et al, J. Clin. Invest. 1995

9 Abate et al, J. Clin. Invest. 1995

10 MECANISMOS MOLECULARES

11 Señal de Insulina Akt Akt “Fosforilaciones en Tirosinas”(Excepción Akt) 11

12 Citoquinas : TNF, IL 1 Inactivación x Fosforilación serinas en proteínas de señal de insulina (JNK) Draznin. Diabetes, 2006 Activación transcripción genética (FN-KB) Shoelson et al. J. Clin. Invest, 2006 Interrupción de la señal (Supresores de la Señal de Citoquinas SOCS)Rønn et al. Diabetes, 2007

13 DAG

14

15 Estrés oxidativo e inflamaciónApocinina: Inhibidor NADPH oxidasa O2- Ratones obesos Control Control Tejido adiposo blanco. Furukawa et al. J. Clin. Invest. 114:1752–1761 (2004).

16 Interrupción de la señal de insulina (SOCS)Descubrimiento: 1997 Familia de 8 miembros (1-7 y CIS) Inhibición Kinasa JANUS (JAK)

17

18 Señal de insulina alterada en sobreexpresión SOCS3 grupos de ratones Infección con adenovirus-Soc P-IRS1 P-IRS2 P-IR UEKI ET AL. MOL. CELL. BIOL. (2004)

19 Adipocitos 3t3 L1 cultivadosUEKI ET AL. MOL. CELL. BIOL. (2004)

20

21 Músculo, citoquinas inflamatoriasy RIBiopsias de músculo esquelético (Solo hombres) Plomgaard et al. Diabetes, 2005

22 | Cultivo de hepatocitos Seen et al. Diabetes , 2002

23 Cultivo de células musculares“Efecto dependería del perfil inflamatorio y sitio fisiológico” “Ejercicio” Weigert et al. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2004

24 Enfoques TerapéuticosBlanco de Acción Desventaja Bloqueo Señal TNF Disminución de la expresión de SOCS Represión farmacológica del FN-KB (Salicilatos) Desarrollo de vías inflamatorias Hiper-respuestas a otras acciones de citoquinas en tejidos sensibles Efectos colaterales de aspirina (inhibición COX1 y COX2) Inhibidores JNK / nuevos inhibidores NF-KB / Reducción estrés oxidativo

25

26 Conclusiones Obesidad: Estado inflamatorio subclínicoInflamación: Alteración de la señal de insulina (JNK) y perpetuación de factores de alteración (FN-KB) Efectos de citoquinas en sensibilidad a insulina varían dependiendo la citoquina y del tejido blanco