1 Insulino resistencia y SM en la edad pediatrica : etiopatogenia, fisiopatología, estudio clínico y enfrentamiento terapeutico. Dra. R. Burrows. Programa Clínico de Obesidad Infantil. INTA. Universidad de Chile

2 Antecedentes Más del 50% de los niños obesos que consultan por sobrepeso, son IR. 1 La IR del niño, se asocia a un perfil lipídico aterogénico, a un estado inflamatorio crónico y al Sindrome Metabólico. 1-3 La obesidad infantil asociada a IR , tiene un especial riesgo de DM2, HTA y ECI en la vida adulta4,5 La IR es el principal defecto en la DM2 y se asocia a las complicaciones CV que la acompañan desde etapas tempranas de la vida. 3,4,5 1 Rev Med Chil 2005 ;137:795; 2 Obesity REV DOI / x 3 Pediatric Diabetes 2011; doi: /j x 4. D. Care 2004;27:1798 (IDF) ; 5 Pediatrics 2003;112:328 (ADA)

3 Insulino Resistencia : FisiopatologíaCondicion en la cual hay una incapacidad de la insulina exógena y endogena para: inducir captación de glucosa a nivel hepático, muscular y de tejido adiposo. suprimir entrega de glucosa a nivel hepático . suprimir entrega de lípidos a nivel de tejido graso Insulin resistance is a major mechanism in the development of impaired glucose tolerance and Type 2 Diabetes Although not all patients with insulin resistance develop Type 2 Diabetes, the vast majority of Type 2 Diabetics (if not all) are insulin resistant. This slide is self explanatory

4 Consecuencias de la Resistencia a la Insulina en el MúsculoFisiopatología Consecuencias de la Resistencia a la Insulina en el Músculo  de la captación de glucosa por la célula muscular  del nivel de AGL intramuscular   del uso de glucosa como fuente de energía por el músculo   DE LA GLICEMIA   DE LA GLICEMIA

5 Consecuencias de la Resistencia a la Insulina en HígadoFisiopatología Consecuencias de la Resistencia a la Insulina en Hígado  de la captación de glucosa por hepatocito  de la liberación de Glu desde los depósitos hepáticos  del nivel de AGL intrahepático  Estimulación de la gluconeogénesis   Transformación glicogéno en glucosa   DE LA GLICEMIA   DE LA GLICEMIA

6 Consecuencias de la Resistencia a la Insulina en Tejido AdiposoFisiopatología Consecuencias de la Resistencia a la Insulina en Tejido Adiposo  de la captación de glucosa por el adipocito  de la lipolisis  Aumento del nivel de ácidos grasos libres (AGL) en la circulación  Depósito ectópico de AGL en órganos y sistemas   DE LA GLICEMIA

7 Insulino Resistencia : DeterminantesGENETICOS (258): Receptor (IRS1) Tranporte (Glut 4) Citoquinas (TNF alfa) Resistina PPAR-gama PI-3K AMBIENTALES Obesidad Grasas saturadas CHO refinados Fibra Sedentarismo (sarcopenia)

8 INTOLERANCIA A LA GLUCOSA (  entrega insulina 2ª fase)ETAPAS DE LA DIABETES TIPO II OBESIDAD HIPERINSULINISMO primera fase:  entrega insulina INTOLERANCIA A LA GLUCOSA (  entrega insulina 2ª fase) DIABETES daño célula beta AÑOS DE VIDA

9 Obesidad (abdominal y viceral) Dieta y AF SOP Principales factores de riesgo asociados a IR en niños y adolescentes: Consenso 2010 Etnicidad Pubertad Obesidad (abdominal y viceral) Dieta y AF SOP Genética y herencia (HF DM2) DG ↑ rápido de peso postnatal (PEG) JCME 2010;95:

10 SENSIBILIDAD INSULÍNICA EN PREPÚBERES (A) y PUBERES (B) SEGÚN % GCT*p < OR: ( ) p < OR: ( ) Rev Med Chile 2005; 135:795

11 Sensibilidad Insulínica disminuída (Quicky < p 25) en 299 niños y adolescentes obesos según pubertad % Prepuber ( < 0.34) Púber (< 0.32) Rev Med Chil 2005;137:795 P n.s.

12 Indice de Sensibilidad a la Insulina HOMA Diabetología 1985;28:412-19ISI : Ins (uUI/dl)* Gli (mM/dl) / 22.5 rango a 10.0 normales a 2.0 obesos IS a 2.2 obesos IR a 5.0 OMS IR : 2.6

13 Indice de Sensibilidad a la Insulina QUICKI JCEM 2000;85:2402-2410ISI : 1 / ( Log INS + Log GLI) ISI < = > riego DM2 Normales  0.01 Obesos  0.01 Diabéticos  0.01

14 1 Rev Med Chile 2006:134:

15 Riesgo cardiovascular y metabólico asociado a la insulino resistencia en niños y adolescentes

16 y una rápida ganancia de peso en tiempos de abundanciaGenotipo “ahorrador” 1 Permite la sobrevivencia en tiempos de hambruna y una rápida ganancia de peso en tiempos de abundancia Mayor depósito de grasa. Mayor eficiencia en la utilización de la energía. Protección del cerebro. ( IR en otros órganos) 1.Nature 2003;423:

17 La interacción de este genoma antiguo “ahorrador” con un ambiente donde abundan los alimentos calóricos y …….. Economist 2006 …… prevalece un sedentarismo extremo …. lleva rápidamente a la obesidad y a la sarcopenia y como consecuencia a una disrupción homeostatica en nuestro sistema biológico que se traduce en un fenotipo “enfermo” conocido como Sindrome metabólico

18

19

20 El Síndrome MetabólicoAmbiente Genética C GENOTIPO AHORRADOR MUTACIONES ESPECÍFICAS Inflamación Dieta AF Dislipidemia Obesidad SMET HTA Intol. Glucosa sarcopenia Cel-β Resistencia Insulínica DMG Grasa visceral Estrés oxidativo Ambiente intrauterino Anormalidad vascular Esta condición está modulada por factores genéticos y ambientales, sin embargo la evidencia señala la estrecha asociación con la obesidad (sobretodo abdominal) y con la RI, la cual sin embargo puede ser necesaria pero no suficiente para desarrollar SMet. Tanto la Ob como la RI se asocian clínica y epidemiológicamente con el SMet. El SMet y sus componentes surgen de la interacción entre factores patológicos (Inflamación, cortisol, estrés oxidativo, etc) que forman parte del gran ambiente de la Obesidad y la RI y bajo la influencia de factores genéticos y ambientales. Inflamación: la grasa visceral produce citoquinas proinflamatorias (TNF, IL6 – aumentan la sínt de ác.gr-,- regulan producción de CRP-), además los obesos tienen menor relación adipocitoquina/leptina Estrés oxidativo: los obesos q llevan dietas altas en cal y grasas existe disfunción endotelial y estrés oxidativo vascular. Además los FFA estimulan la producción de ROS (especies reactivas de O2 – llevan a RI y DM2-) Cortisol: su incremento lleva a obesidad abdominal Anormalidad Vascular: el daño endotelial es silencioso y en niños ocurre incluso antes de la obesidad, el endotelio es importante xq libera oxido nítrico (ON)-vasodilatador-. También presentan engrosamiento de la íntima media de la carótida Adipocitoquinas: péptidos producidos por el tejido adiposo (órgano endocrino), entre ellas están la resistina, leptina y adiponectina (hormona producida exclusivamente por el tejido adiposo. A diferencia de las demás adipocitoquinas conocidas, sus niveles se encuentran disminuídos en estados asociados con resistencia insulínica, tal como obesidad, diabetes tipo 2 y síndrome metabólico. A esta proteína se le ha atribuído un rol antidiabético, antiinflamatorio y antiaterogénico). La presencia de Smet en la infancia predice la ECV y Smet en etapa adulta (tienen 14.6 y 6.8 más riesgo respectivatt) Familia NSE ECV DM2 Adaptado de Circulation 119 (4): ,2009

21 DIAGNOSTICO SINDROME METABOLICO EN niños adolescentes, basado en CRITERIO ATP III1,2 e IDF 3Perímetro de cintura  p 901 ;  p75 2 HDL-Col  40 mg/dl 1 ;  50 mg/dl 2 Trigliceridos  110 mg/dl 1;  100 mg/dl 2 Pr. Art. > p 90 1,2 Intolerancia a glucosa 1,2 1 Cook S. Arch Ped Adol Med 2003:157: 2 Ferranti S. Circulations 2004:110: Menores de 10 años: No se diagnostica Edad: 10 a 15 años PC ≥ p 90 HDL-Col ≤ 50 y ≤ 40 mg/dl respectivamente TG ≥ 150 mg/dl. Pr. Art. > 130/85 IG (Gli ayuno > 100 mg/dl) ó DM2 Edad ≥ 16 años Se diagnostica igual que el adulto Lancet 2007;369:

22 Prevalencia del SM (Cook) en niños y adolescentes chilenos con sobrepeso, según quartil de HOMA% P < 0.025 P< Q3 vs resto OR: 2.7 ( 1.4 – 5.6) Q3 vs resto OR: ( 2.8 – 9.2) Pediatric Diabetes 2011; doi: /j x

23 Riesgo de presentar el SM (IDF) en niños obesos mexicanos, según quartil de valor de HOMAValor HOMA-IR (p) OR 95 % Cl p < 25 ( < 2.4) referente 25 a ( 2.4 a 3.3) 1.3 (0.5 – 2.9) 0.602 50 a ( 3.4 a 4.9) 3.9 (1.8 – 8.2) 0.001 ≥ p 75 ( ≥ 5.0) 5.5 (2.6 – 11.6) 0.0001 BMC Public Heath 2010;10:318

24 Promedio (min-max) valores HOMA- IR en adolescentes chilenos , según número de FRCV (Cook) 5.5 2.7 2.1 1.8 Homa -IR no FRCV P < 0.001 Horm Res 2010;74(S1): 22

25 Nutrition Journal 2011; 10: 4 IR = HOMA-IR ≥ 3.3Valores de PCRus en adolescentes chilenos con sobrepeso (mediana ± RIC) según valor de HOMA-IR Nutrition Journal 2011; 10: 4 IR = HOMA-IR ≥ 3.3

26 IMC (z score) durante la infancia y niñez en los 166 adolescentes según número de FRCV1 (76) 2 (29) 3 (19) p C IMC 0 (z score) 0.46 (0.81)B 0.47 (1.0) 0.36 (0.78) 0.29 (0.68) ns IMC 1 (z score) 0.73 (0.94) 0.77 (0.96) 0.82 (0.86) 0.74 (0.61) IMC 5 (z score) 0.83 (0.9) 0.71 (1.0) 0.89 (1.1) 2.6 (1.7) **0,1,2 <0.001 IMC 10 (z score) 0.95 (1.0) 0.55 (1.1) 0.89 (1.3) 2.4 (0.79) ***0,1,2 <0.000 A: Nímero de casos B: Promedio (D. E) C: significancia según ANOVA Significancia según Bonferroni * p < ** p < *** p < 0.000

27 Tratamiento de la Insulinoresistencia en el niño ObesoPor qué? Asociación con SM, DM2 y ECVI Para qué? Prevención primaria de la DM2 y de las ECVI Prevención secundaria de las complicaciones de la DM2 Como?

28 Dietético Actividad física MedicamentosoTratamiento de la insulino resistencia Consenso SLEP, ESPE, LWPES, ISPAD, APPES, JSPE, APEG Dietético Actividad física Medicamentoso JCEM 2010; 95:s189.

29 Tratamiento de la IR. Consenso 2010: Efecto de la Dieta y pérdida de pesoUna dieta ↑ en grasa produce IR. 1 Una dieta ↑ en fibra reduce el peso y aumenta la SI. 2 En adolescentes, una dieta ↑ en fibra y de baja carga glicémica redujo el peso y ↑ SI. 3 No está claro si el ↑ Si s e debe a la pérdida de peso, a la dieta ó ambos .4 Drogas que reducen el peso ( orlistat y sibutramina) mejoran tb la SI.5 1 JCEM 2002;87:5168; 2 Br J Nutr 2008;100:471; 3 Arch Ped Adol Med 2003; 157: JCEM 2010; 95:s JCEM 2004;17:307

30 Guías Alimentarias para Chile por grupo etario (2011)lácteos ↓ en grasa: 3 diarios Pescado : 2 v/semana Carnes blancas ó rojas ↓ en grasa : 2 v/semana Frutas : 3 diarias Verduras : 2 platos diarios Huevo : 3 v/semana Legumbres : 1 plato chico 2 v/semana Cereales, pastas, arroz ó papas : 1 plato chico , 4 a 5 v/semana Marraqueta : a 1 al día Agua : 5 a 6 vasos al día Aceite y otras grasas (poca cantidad)

31 La inactividad física es un factor independiente de IR.Ejercicio como intervención terapéutica para la prevención y tratamiento de la IR 1 La inactividad física es un factor independiente de IR. Hay coincidencia en las bases moleculares que explican el efecto del ejercicio sobre el aumento en la captación de glucosa en tejidos IS. El fenotipo “deficiente en ejercicio” (DE) está fuertemente asociado a IR y DM2 4 estudios clínicos de cohorte de prevención de DM2 muestran que el ejercicio previene la IR que precede a la DM2. El estudio Malmo (Suecia) y el de China mostraron que mientras la dieta disminuye en un 31% el riesgo de IR, el ejercicio lo disminuyó en un 63%. 1 Diab Met Res Rev 2004; 20:383-93

32 Tratamiento de la IR. Consenso 2010: Ejercicio y condición física en niñosLos estudios que exploran en niños el efecto del ejercicio y los mecanismos de acción sobre la RI son aún pocos 1 Las intervenciones con ejercicio programado y supervisado mejoran la SI rápidamente ( 2 s) antes que exista pérdida de peso. 2 Estas intervenciones mejoran la composición corporal ( ↑ tej. magro y ↓ tej. graso sin cambiar peso corporal). 3 Mejorar la condición física tiene un mayor impacto sobre la SI que ↓ el IMC. 4 1 JCEM 2010; 95:s Arch Ped Adol Med. 2005;159:963 3. J Pediatr 2005; 146: J Pediatr 2007;150:383

33 Efecto de 4 meses de entrenamiento físico, 3 veces por semana, sobre los niveles de insulina basal1Insulina pmol/l Meses 1 Int.J.Obe. 1999;22:889-95

34 Efecto del ejercicio aeróbico ( 45min. 3vEfecto del ejercicio aeróbico ( 45min*3v*s/3m) sobre la SI en adolescentes obesos. HOMA-IR P < 0.01 P n.s. J Pediatr 2005;146:342

35 Realice 1 hr diaria de AF m/v 36 % ≤ 2 hrs diarias de pantalla 17% Adherencia a las recomendaciones de dieta y ejercicio en niños y adolescentes obesos Recomendación Adherencia Consuma 5 F y/o V diarias 18 % Realice 1 hr diaria de AF m/v 36 % ≤ 2 hrs diarias de pantalla 17% 50-60 % cals. como CHO 61% Grasas saturadas ≤ 7% cals. 1 % Huang et col. BMC Res Not 2011; 4:29

36 Adherencia a las recomendaciones de dieta y ejercicio en niños y adolescentes obesosHuang et col. BMC Res Not 2011; 4:29

37 Tratamiento medicamentoso de la IR. Consenso 2010Se acepta el uso de sensibilizadores de la insulina (metformina, hasta 2 gr en 2 dosis) en niños mayores de 10 años : DM 2 IG en hijos de DM2 o de etnias de alto riesgo Niñas con SOP e IG (Flutamida) 1 JCEM 2010; 95:s189.

38 Efecto de la MF y de una intervención en los estilos de vida en la incidencia de DM2 en adultos* ** Casos DM2 /100 p/año Diabetes 2002;1271

39 Tratamiento Preventivo de la IR. Consenso 2010El consenso reconoce como fundamental la prevención temprana, reconociendo como fuertes determinantes de IR : Obesidad y desnutrición materna, DGM y fumar en el embarazo: control temprano del embarazo. Lactancia natural exclusiva corta por lo que se promueve mínimo por 6 meses Rebote adiposo temprano: prevenirlo a través de una dieta saludable y AF desde etapa temprana ( lactantes y preescolares) JCEM 2010; 95:s189.