1 INTERPRETACION DE RIESGOS EN TESTS DIAGNOSTICOS Y TAMIZAJEBASES EPIDEMILÓGICAS Y CONCEPTUALES DE LA HERRAMIENTA Atención Primaria Noviembre de 2008 Daniel Lew Servicio de Medicina Familiar INSTITUTO UNIVERSITARIO CEMIC/HOSPITAL AUSTRAL
2 INTERPRETACION DE RIESGOS EN TESTS DIAGNOSTICOS Y TAMIZAJETumores hereditarios El riesgo de cáncer puede ser previsto Por Nora Bär De la Redacción de LA NACION 16/09/08 Recorrido de la exposición: Revisar los conceptos centrales de los estudios diagnósticos. Ver la problemática a través de un caso clínico. Analizar los brechas que debemos atravesar para que los exámenes diagnósticos –con sesgo de tests genéticos- ocupen un lugar en la vida de los pacientes y del encuentro clínico.
3 Screening: definiciónAplicación sistemática de una prueba o pregunta destinada a identificar personas con enfermedad sub-clínica, con el objetivo de beneficiarlos con intervenciones precoces que mejoren los resultados de salud individual y poblacional
4 TEST DIAGNOSTICO El criterio último y la utilidad final de un test diagnóstico es la de adicionar información más allá de la que ya está disponible, y si ésta información lleva a un cambio en el manejo clínico, y que por supuesto, éste cambio sea beneficioso para el paciente. The evidence medicine working group. JAMA; 271: 703-7 Sackett David
5 Reflexión “Marxista” sobre los tests diagnósticos.......“Anoche tomé una típica cena exenta de colesterol: calabacín hervido, leche descremada y gelatina”. “No creo que me permita vivir más, pero estoy seguro de que la vida me parecerá más larga”. Groucho Marx
6 Algunos conceptos confusosTest Diagnóstico: Identificar un desorden o descartarlo ej: biopsia. Test de rutina: Es parte de una batería de tests y puede resultar en un “case finding”. Ej: “panel bioquímico de sangre” Test de screening: Destinado a individuos asintomáticos
7 Algunos conceptos confusosTest de monitoreo: Control del progreso de una condición. Ej: glucemia en dbt, CEA, Ca-19-9, Ca. 125 en oncología. Test de estadificación: Llevado a cabo para caracterizar la naturaleza o extensión de una condición médica. Ej: PET/CT en Ca. de pulmón.
8 Conceptos de medicina preventivaPrevención primaria: inmunizaciones, consejos. Prevención secundaria: mamografía, Pap, PSA. Prevención terciaria: screening para dislipidemia en población con enfermedad coronaria establecida.
9 Gráfico de Niveles de PrevenciónPrimary prevention prevents disease from occurring. Secondary prevention detects and cures disease in the asymptomatic phase. Tertiary prevention reduces complications of disease. Reproduced with permission from: Fletcher, RF, Fletcher, SW. Prevention. In: Clinical Epidemiology - The Essentials, 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, p ) Copyright © 2005 Lippincott Williams and Wilkins.
10 Principios epidemiológicos del screening o tamizajeIncidencia: Número de personas que desarrollan una condición o enfermedad en un período de tiempo específico. El objetivo de la prevención primaria es disminuir la tasa de incidencia: uso de acido fólico.
11 Principios epidemiológicos del screening o tamizajePrevalencia: número total de individuos que tienen una condición o enfermedad en un momento particular. El objetivo de la prevención secundaria es el de disminuir la tasa de prevalencia hallando a la condición o enfermedad en un estadío temprano.
12 Precisión diagnóstica de un test o de una estrategiaSensibilidad: Número o proporción de individuos con la enfermedad que tienen un test positivo: tasa de verdaderos positivos. Especificidad: Número o proporción de individuos sin la enfermedad que tienen un test negativo: tasa de verdaderos negativos. Clasificamos correctamente a los pacientes si tienen o no tienen una enfermedad
13 Principios epidemiológicos del screening o tamizajeValor Predictivo positivo: proporción de individuos con un test positivo que efectivamente tienen la enfermedad. Valor predicitivo negativo: proporción de individuos con un test negativo que no tienen la enfermedad.
14 Principios epidemiológicos del screening o tamizajeLos valores predictivos dependen fundamentalmente de la prevalencia de la condición o enfermedad. Los valores predictivos nos hablan sobre el status del paciente dado el resultado del test.
15 Likelihood Ratio para un test positivoCombina sensibilidad y especificidad en un único número. Probabilidad de un resultado + en pacientes con la enfermedad (Sensibilidad) Probabilidad de un resultado + en pacientes sin la enfermedad ( Falsos positivo) Un Likelihood ratio + de 6.2 indica que un test + es 6.2 veces más probable de que ocurra en pacientes con la enfermedad comparado a pacientes sin la enfermedad
16 Likelihood ratio para un test negativo1 - Sensibilidad Especificidad
17 Nomograma de Likelihood RatioLikelihood Ratio Nomogram
18 Test diagnósticos Enfermedad Presente Sin Enfermedad Total Test Positivo Verdaderos Positivos Falsos Positivos Todos Positivos Test Negativo Falsos Negativos Verdaderos Negativos Todos Negativos Total Todos con enfermedad Todos sin enfermedad Total pacientes Sensibilidad = VP/(VP + FN); Especificidad = VN/(VN+ FP); Valor predictivo Negativo = VN/(VN + FN); Valor predictivo Positivo = VP/(VP + FP).
19 SCREENING Test de Screening (examen físico y mamografía)Cáncer de mama Cáncer confirmado Cáncer no confirmado Total Test de Screening (examen físico y mamografía) Positivo Negativo , ,695 Total , ,810 Lancet 2002 Mar 16;359(9310):909-19
20 SCREENING (continuación)Sensibilidad = = = % a 132 177 a + c d 63,650 64,633 Especificidad = = = % b + d a 132 1115 VP+ = = = % a + b d 63650 63695 VP- = = = % c + d
21 Programa de Screening con 90% de sensibilidad y 98% de especificidad (cont.)a + c 900 1000 Sensibilidad = = = 90 % d b + d 97,920 99,000 Especificidad = = = 98 % a a + b 900 2880 VP+ = = = % d c + d 97,020 97,120 VP- = = = %
22 Efecto de la prevalencia sobre el Valor Predictivo + con sensibilidad y especificidad constantePrevalencia VP+ (%) Sensibilidad (%) Especificidad (%)
23 Prevalencia y Valores PredictivosPrevalencia de la enfermedad = 10 % Enfermedad Presente Enfermedad ausente Test positivo 99 90 Test negativo 1 810 Sensibilidad = 99 %; Especificidad = 90 % Valor Predictivo + = 99/189 = 53 % Valor Predictivo - = 810/811 = 100 %
24 Prevalencia y Valores PredictivosPrevalencia de enfermedad = 1 % Enfermedad Presente Enfermedad ausente Test positivo 9.9 99 Test negativo 0.1 891 Sensibilidad = 99 %; Especificidad = 90 % Valor Predictivo + (9.9/108.9 = 9 %) Valor Predictivo - (891/891.1 = 100 %)
25 Prevalencia y Valores PredictivosPrevalencia de la enfermedad = 0.1 % Enfermedad Presente Enfermedad ausente Test positivo 0.99 100 Test negativo 0.01 899 Sensibilidad = 99 %; Especificidad = 90 % Valor Predictivo + (0.99/ = 1 %) Valor Predictivo - (899/ = 100 %)
26 Punto de corte: Sensibilidad y EspecificidadSi movemos el punto de corte hacia la izquierda, aumentamos los verdaderos posiitivos, es decir la sensibilidad y disminuimos la especificidad
27 Distintos puntos de corte para un test con variables continuasEDAD PSA 40-49 AÑOS 0-2.5 NG./ML 50-59 AÑOS 0-3.5 NG/ML 60-69 AÑOS 0-4.5 NG/ML 70-79 AÑOS 0-6.5 NG/ML
28 S E Puntos de corte Con un punto de corte de 4 ng/ml 70-80% 60-70%ACP Ann Int Med 1997; 126:394 J Urol 2000;163:806
29 ACP Ann Int Med 1997; 126:394 J Urol 2000;163:806Puntos de corte y VPP VPP 42-64% Con Valores >10 ng VPP Del 30% > 4 ng ACP Ann Int Med 1997; 126:394 J Urol 2000;163:806
30 La curva ROC (receiver operating characteristics)El área bajo la curva representa la precisión del test. Un test que tiene un desempeño mejor que “chance” está representado por la línea roja 0.5. El test ideal está representado Por la línea azul 1.00
31 LEAD - TIME BIAS Edad (en años) 35 40 46 41 43Aparición de síntomas en mujer B Mujer A y B mueren ambas por cáncer de mama Comienzo de la enfermedad biológica Enfermedad detectada por screen Mujer A diagnosticada en screen
32 Cómo el lead time bias afecta el recuento de la sobrevida
33 Población con ScreeningSESGO DE SELECCION ¿Por qué ellos vienen? ¿Están más preocupados por su salud? ¿Pertenecen a un grado socioeconómico distinto? Población con Screening
34 SESGO DEPENDIENTE DE LA DURACIONDetección por Screening Comienzo clínico de la enfermedad Evolución biológica lenta Evolución biológica rápida Intervalos del Screening Morbilidad o Mortalidad
35 Relación entre el length time bias y la velocidad de crecimiento del tumorRapidly growing tumors come to medical attention before screening is performed, whereas more slowly growing tumors allow time for detection. D: diagnosis after symptoms; S: detection after screening.
36 Mecanismo de sobre-diagnóstico en Screening de tumoresMecanismo de sobre-diagnóstico en Screening de tumores. El sobrediagnóstico es una forma extrema del length time bias Note that nonprogressive, as well as some very slow growing, cancers will never cause clinical harm. When these cancers are found on screening, overdiagnosis has occurred.
37 Tamizaje en Población General con AFP para Espina Bífida AbiertaAFP-SM positiva Prevalencia: 1/1.000 Sensibilidad: 75% TFP %: 3% Sensib. 75 % 1 10 afect. 7,5 10.000 Embarazos TFP 3 % 9990 no afect. 300 40 Chance (odds) de estar afectado si el resultado es positivo: 1 : 40 Probabilidad equivalente: 1/41 - 2,5 %
38 Odds Ratio Es el ratio de chance de que un evento ocurra en un grupo a la chance de que ese mismo evento ocurra en otro grupo
39 Veamos los números Status de fumador IAM NO IAM Total Fumador 14 22 36No fumador 5 33 38 19 55 74
40 Odds Ratio Odds de Fumadores: 14/22= 0.636Odds de No Fumadores: 5/33= 0.152 Odds Ratio: es el ratio de estos dos odds 0.636/0.152= 4.2 En palabras significa que los fumadores tienen 4.2 chances más de tener un IAM que los no fumadores
41 de personas con al menos un test anormalRelación entre el número de tests ordenados y el porcentaje de personas con al menos un test anormal Número de tests Personas con al menos un test anormal en 1 5% 5 23% 20 64% 100 99.4% Data from Sackett, DL, Clin Invest Med 1978; 1:37. Reproduced with permission from: Fletcher, RH, Fletcher, SW. Prevention. In: Clinical Epidemiology 2005
42 RENDIMIENTOS DECRECIENTES DE LOS TESTSThe first round (prevalence screening) detects prevalent cases. The second and third rounds (incidence screenings) detect incident cases. In the figure, it is assumed that the test detects all cases and that all people in the population are screened. When this is not so, cases that are missed in the first round are available for detection in subsequent rounds, and the yield would be higher.
43 ¿Qué es lo importante de un test diagnóstico?Un test o una estrategia diagnóstica debe tener impacto real sobre: Resultados importantes para pacientes individuales o Para su representación colectiva –población-
44 Causas evitables de resultados falsos positivos y falsos negativosUsar un test en un momento inapropiado (ej: cuando el paciente está tomando una medicación que interfiere con el resultado). Usar un test obsoleto. Usar un test con sensibilidad y especificidad pobre. Utilizar un test en una población de pacientes con una prevalencia baja o alta de la enfermedad en consideración.
45 Causas evitables de resultados falsos positivos y falsos negativosUtilizar un test con falta de validación clínica extendida. Utilizar un test en una población de pacientes que difiere de la población originalmente estudiada.
46 La paciente pregunta a su médico ¿qué estrategia diagnóstica y/oVeamos un ejemplo de aplicación de tests diagnósticos en una persona con alto riesgo para cáncer mamario hereditario 60 a. Diagnóstico Ca. De mama 42 a. 65 a. Sano 39 a. Diag. De Ca de mama 35a Paciente 33 años asintomática La paciente pregunta a su médico ¿qué estrategia diagnóstica y/o Terapéutica elegir?
47 Ejemplo Hasta el 15% de las mujeres sanas pueden tener un familiar de primer grado con cáncer mamario. Lancet 2001;358: Una mutación en la línea germinal del gen BRCA 1 o BRCA 2 es la causa más común identificada de riesgo de cáncer mamario hereditario. Sin embargo sólo un 40-50% de las familias con múltiples casos de cáncer mamario están vinculadas a estas mutaciones.
48 Otros genes asociados a predisposición hereditaria de cáncer mamarioSíndrome Riesgo a los 70 años Otros tumores BRCA 1 CMOH 39-87% Ovario-páncreas BRCA 2 26-91% Ovario-páncreas próstata p 53 Li Fraumeni 56% Sarcomas-tumores SNC-Colon cáncer PTEN Cowden 25-50% Tiroides-endometrio-urinario STK11/LKB Peutz Jeghers 45-54% Intestino delgado-colon-ovario CDH1 Ca. gástrico 39% Gástrico difuso. Otros
49 Modelos predictivos. www.cancer.gov/bcrisktool/Gail Model Edad, historia familiar, factores reproductivos, número de biopsias, historia de atipía No incluye historia de cáncer mamario en familiares que no son de primer grado. Obtenido de una población sometida a tamizje Claus Model Edad, historia familiar de cáncer mamario No incluye otros factores Tyrer-Cuzick Edad, Historia familiar, Ashkenazi, factores reproductivos, historia de atipía, carcinoma in situ Validación incompleta, especialmente en población no blanca BRCAPRO Edad, historia familiar, Ashkenazi No incluye otros factores de riesgo, validación incompleta en población no blanca
50 Aparecen las primeras preguntasLas tasas de sobrevida para las mujeres con cáncer mamario asociado a BRCA1 o BRCA 2 son similares a las de las mujeres sin esta mutación. N Engl J Med 2007;357: El autoexámen no mostró reducción en la mortalidad y mostró un aumento en las biopsias. Br J Cancer 2003;88: El examen médico detectó entre el 0-4% de los tumores en mujeres con riesgo hereditario. J Clin Oncol 2001;19:
51 Mamografía. Disminución de mortalidad en población general16% En Todas Las edades 22% en Mayores De 50 años 15% Entre 40-49 años Ann Intern Med 2000;133: Ann Intern Med 2002;137: Breast cancer screening: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force
52 Mamografía en alto riesgo. Utilidad29% fueron Tumores de intervalo mujeres En 10 series. Mamografías anuales/ bianuales 84% de Tumores Invasivos Fueron < 2cm. 66% Fueron Ganglio negativo Eur J Cancer 1998;34:
53 Mamografía en portadoras de mutaciones BRCA21 tumores incidentales 361 mujeres Con mutaciones BRCA Sólo 11 tumores Fueron detectados Por Mx 10 En Período interscreening Eur J Cancer 2005;41:
54 RNM en la detección de cáncer mamario78% fueron detectadas Por RMN 3991 mujeres de alto riesgo. 913 portadoras de Las mutaciones BRCA 38% por mamografía 42% por ultrasonografía Radiology 2007;242: Cancer 2005;103:
55 RNM en la detección de cáncer mamario3991 mujeres de alto riesgo. 913 portadoras de Las mutaciones BRCA Se detectaron 155 tumores Por screening 12% fueron Detectados Por mamografía Y no por RMN Por lo tanto los métodos en estas pacientes de alto Riesgo no se sustituyen sino que Parece que deben adicionarse. Radiology 2007;242:
56 Impacto sobre biopsias420 pacientes de 3991 recibieron biopsia Hasta un 11% De las Pacientes Con MRI Y Mx Recibieron biopsias Se hallaron 155 tumores Cayó Al 5% Luego De tres Años El valor Predictivo positivo de RMN+Mx fue del 45% JAMA 2004;292: J Clin Oncol 2005;23: Lancet 2005;365:
57 Estrategias de reducción del riesgo. Breast Prevention Cancer TrialTamoxifeno Por 5 años Pero Aumentó El riesgo De ca. Endometrial Y trombo- embolismo El tamoxifeno Redujo el Riesgo De cáncer contralat 43% fue La reducción de cáncer en pacientes De alto riesgo J Natl Cancer Inst 2005;97:1652 Int J Cancer 2006;118:
58 Estrategias de reducción de riesgoLa salpingo-oforec- Tomía en Portadoras De BRCA 1; 2 Redujo el Riesgo De ca De ovario 80-96% Redujo El riesgo Global De Mortalidad Y cáncer específico Redujo El Riesgo De ca. Mamario En 50% N Engl J Med 2002;346: J Clin Oncol 2005;23: N Engl J Med 2002;346:
59 Estrategias de reducción de riesgoPROSE Study Group La mastectomía Profiláctica bilateral Redujo El riesgo En un 90% Sin embargo el riesgo residual no ha sido Estimado. El riesgo residual de cáncer Peritoneal luego de SOOF es del 0.2% J Clin Oncol 2004;22:
60 Areas de incertidumbre sobre el casoNo se conoce globalmente el beneficio obtenido en términos de estrategias de reducción de riesgo, dado que las intervenciones no están sostenidas en ensayos clínicos aleatorizados. No se conocen con precisión los métodos de screening, ni sus intervalos, ni los riesgos asociados a mamografías repetidas. Tampoco se conoce con precisión el impacto en calidad de vida de estas intervenciones. Las recomendaciones surgen de estudios observacionales y de opiniones de expertos.
61 Aquí debemos recordar al sistema “GRADE”Volviendo al concepto de que los tests diagnósticos deben aportar resultados importantes para pacientes individuales o poblaciones, debemos pensar en los cuatro factores dominantes a la hora de emitir recomendaciones Aquí debemos recordar al sistema “GRADE”
62 Sistema “GRADE” BMJ May 2008; 336: 1049 - 1051;Balance entre consecuencias deseables y no deseables. Calidad de la evidencia. Incertidumbre sobre o variabilidad en valores y preferencias. Costo. Costo/efectividad de las intervenciones bajo la perspectiva de la sociedad.
63 Principios generales del uso de tests diagnósticos en tamizajeLa enfermedad o condición debe ser un problema importante (mortalidad, morbilidad, calidad de vida). La enfermedad o condición debe ser un problema común (prevalencia e incidencia). La condición o enfermedad debe tener un tratamiento conocido, disponible y aceptable. El test de screening debe ser preciso (especificidad, sensibilidad, VPP).
64 Utilidad predictiva de test genéticos
65 Acceso al Screening Screening pathways compared over simplified natural course of disease. Traditional screening identifies early stage disease or precursors to disease. Susceptibility screening moves the process earlier and identifies risk of disease in individuals who are healthy. Thus resulting inter ventions aim to reduce risk of disease developing rather than trying to reduce severity or consequences of disease
66 Criterios de Screening. Wilson and Junger Wilson JMCriterios de Screening. Wilson and Junger Wilson JM. Principles and practice of screening for diseases. Geneva: World Health Organization, 1968. Conocimiento de la enfermedad La condición debe ser importante. Estadío latente reconocible, o sintomático temprano. El curso natural de la condición debe ser conocido.
67 Criterios de Screening. Wilson and Junger Wilson JMCriterios de Screening. Wilson and Junger Wilson JM. Principles and practice of screening for diseases. Geneva: World Health Organization, 1968. Conocimiento sobre el test El examen o test debe ser oportuno y conveniente. El test debe ser aceptable para la población. “Case finding” debe ser un proceso continuo y no “una vez y para todos”.
68 Criterios de Screening. Wilson and Junger Wilson JMCriterios de Screening. Wilson and Junger Wilson JM. Principles and practice of screening for diseases. Geneva: World Health Organization, 1968. Tratamiento de la enfermedad Tratamiento aceptado por los pacientes con la enfermedad reconocida. Disponibilidad de instalaciones para el diagnóstico y tratamiento. Política acordada sobre quienes son los pacientes a tratar.
69 Criterios de Screening Wilson and Junger Wilson JMCriterios de Screening Wilson and Junger Wilson JM. Principles and practice of screening for diseases. Geneva: World Health Organization, 1968. Consideraciones de costo Costos del “case finding” (incluyendo diagnóstico y tratamiento de pacientes diagnosticados y balanceados en relación a los costos médicos totales).
70 Criterios de “Crossroads 99”. BMJ 2001;322:1174-1178 ( 12 May )La población en riesgo debe ser identificable. Los costos deben ser balanceados en términos psicológicos, sociales, médicos, y analizados desde un sistema de salud global. Los servicios de screening deben ser accesibles para toda la población sin consecuencias adversas para los no-participantes. Deben asegurarse procedimientos de confidencialidad y anti-discriminación para los participantes así como para los no participantes.
71 Wilson y Junger + Crossroads en acción. Ejemplo en cáncer colónicoCriterios actuales Aplicación en C..C. Cumplimiento del criterio La carga de la enfermedad debe ser importante Es la tercera malignidad en frecuencia Sí Capacidad para identificar una población en riesgo Los criterios de Amsterdam son aceptados. La mutación se encuentra en el 70%. Parcial Fase pre-clínica considerable Lifetime risk con dos familiares en primer grado: 1/6 Procedimiento de screening aceptable Aceptabilidad de la evaluación familiar y del test de mutación en población general aún no establecido No El screening debe ser un proceso contínuo y debe abarcar todos los elementos El rango completo de servicios todavía no está disponible
72 Wilson y Junger + Crossroads en acción. Ejemplo en cáncer colónicoCriterios actuales Aplicación en C..C. Cumplimiento del criterio Las intervenciones deben tener beneficios netos en términos psicológicos, físicos y sociales El balance aún no está establecido. Las intervenciones como quimioprevención aún no establecidas No Instalaciones adecuadas para prevención, tratamiento, educación, y soporte social El nivel de servicios requerido e infraestructura aún no disponible Consenso aceptado sobre el manejo de los casos positivos Existen consensos emergentes Parcial Los costos balanceados en términos económicos, psicológicos y sociales Costo efectividad aún no establecida El screening debe ser accesible a toda la población sin consecuencias adversas y dañar a los no-participantes Está disponible sólo en centros especializados
73 Reflexión final Disponemos de metodología epidemiológica para definir la precisión de los tests diagnósticos. Al momento de aplicar un test en condiciones de tamizaje es central definir la población blanco –población en riesgo-. Disponemos de instrumentos predictivos clínicos que tienen una precisión razonable. Debemos ser cuidadosos a la hora de definir los nuevos tests genéticos, dado que los impactos de sus resultados repercuten en múltiples agentes ajenos a la intervención.
74 Reflexión final En la era de la “medicina Basada en la evidencia”, no ser rigurosos con los tests diagnósticos, representa claramente una desviación del pensamiento. En la era de la “medicina basada en la evidencia”, no realizar análisis de costo/efectividad de los impactos de tests diagnósticos, impide a los tomadores de decisiones clínicas y “alocativas” avanzar en las definiciones.
75 “Los que tienen una fe excesiva en sus ideas no están preparados para realizar descubrimientos”Claude Bernard
76 Recordar siempre los principios bioéticosNos movemos bajo este delicado equilibrio Beneficencia Autonomía No-Maleficencia No dañar Justicia distributiva
77 “Es duro hacer predicciones, especialmente sobre el futuro” Atribuido a múltiples personas ¡Gracias por su atención!