1 INTOXICACIÓN POR FÁRMACOS CARDIOVASCULARES. 2015-BOQUEANTES AMIODARONA DIGOXINA ANTAGONISTAS DEL CALCIO IECA ARA II DRA IGLESIAS LEPINE

2 1 2 1 2 RECEPTORES Y FÁRMACOS ADRENÉRGICOS RECEPTOR LUGAR ACCION 2Membrana postsináptica músculo liso vascular A y V coronarias A y V sistémicas Miocardio Vasoconstricción coronaria Vasoconstricción periférica  contractilidad 2 Membrana presináptica músculo liso vascular Vasodilatación 1 Nódulo SA Aurículas Nódulo AV Sistema Hiss-Purkinge Riñón Responsables del inotropismo  FC  Contractilidad y velocidad conducción  Automatismo y velocidad conducción  Contractilidad, velocidad conducción y automatismo  Liberación renina 2 Músculo liso vascular Arteriolas coronarias A y V pulmonares Músculo liso bronquial Páncreas Utero Vasodilatación coronaria Vasodilatación pulmonar Vasodilatación periférica Broncodilatación  Insulina Relajación DOPA Dilatación vasculatura renal FENILEFRINA - Sustancia no catecolamina sintética METOXAMINA EFEDRINA ADRENALINA Catecolamina endógena NORADRENALINA DOPAMINA DA DOBUTAMINA Catecolamina sintética ISOPROTERENOL RECEPTORES Y FÁRMACOS ADRENÉRGICOS 2

3 DIGOXINA  GeneralidadesEUBACTERIUM LENTUM DIGITALIS LANATA DIGITÁLIS PURPÚREA O DEDALERA NERIUM OLEANDER O ADELFA THEVETHIA PERUVIANA O ADELFA AMARILLA DIGOXINA  Generalidades - Glucósido de origen vegetal que enlentece velocidad conducción A-V y mejora contractilidad - Intoxicación aguda (50% mortalidad) ▪ 2-3 mg producen sintomatología ▪ ≥ 5 mg (20 cp) trastornos cardiovasculares de riesgo vital ▪ > 10 mg PCR - Intoxicación crónica: más común y frecuente x estrecho rango terapéutico (9,4% intoxicaciones medicamentosas) - Se absorbe VO x ser hidrosoluble, 65-80% biodisponibilidad, 20-25% se une a proteínas plasmáticos y volumen distribución elevado (4-7 L/Kg) - Efectos comienzan: min y máximo: 4-6 h - Semivida eliminación, 75-80% de forma inalterada por vía renal: h Si insuficiencia renal: 3,5-5 días - 10% población contiene en flora intestinal una bacteria anaerobia GRAM (+), Eubacterium lentum, que convierte la digoxina en metabolitos inactivos reduciendo biodisponibilidad

4 + ▪ Interacciones medicamentosas Fisiopatología: se une a a la subunidad  de la enzima APTasa dependiente de la bomba Na-K-ATPasa  inhibición parcial bomba en células tejido de conducción   [Na] intracelular y  gradiente Na a través de la membrana   eficacia bomba Na-Ca-ATPasa  sobrecarga Ca++ intracelular  alteraciones ritmo y bloqueos conducción ◊ Factores que contribuyen toxicidad digitálica: edad, deshidratación/IR ▪ Interacciones medicamentosas - Amiodarona, BBCa, furosemida, -, etc. . - ATB macrólidos: inhiben bomba flujo P-glicoproteína que limita absorción intestinal digoxina y promueve eliminación renal   riesgo toxicidad 3 veces eritromicina y azitromicina y 14 veces claritromicina. Cefuroxima es neutra Gomes T et al. Macrolide-Induced Digoxin Toxicity: A Population-Based Study. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2009;86:383-86 ▪ Alteraciones hidoelectrolíticas: hipoK, hipoMg, hiperCa e hiperNa ▪ Hipoxemia crónica y alcalosis metabólica ▪ Hipotiroideos son más susceptibles a los efectos de la digoxina El-Salawy SM et al. F. Clinical Pharmacology and Physiology Conference: digoxin toxicity in the elderly Internacional Urology&Nephrology 2005:37:665-8

5  Sintomatología aguda - Manifestaciones digestivas: náuseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal y anorexia (crónico) ● AUSENCIA NÁUSEAS/VÓMITOS 4 H POSTINGESTA  DOSIS NO TÓXICA - Manifestaciones neurológicas: cefalea, mareo, letargia, confusión, insomnio, debilidad, temblor generalizado y vértigo Crónicos: alteraciones percepción visual colores, escotomas y halos amarillos  CASO CLÍNICO: Paciente 72 años, que acude al Servicio de Oftalmología remitida por su médico de familia por alteraciones visuales inespecíficas y progresivas de un mes de evolución 1-2 semanas después del inicio del tratamiento con digoxina. La agudeza visual normal pero presenta una intoxicación digoxina Honrubia A et al. Sociedad Española de Oftalmología Número 1. Enero 2000 - Manifestaciones psiquiátricas: delirio y psicosis - Manifestaciones CV: lipotimia o síncope por arritmias y bloqueos cardiacos

6 ◊ Formas clínicas - Aguda: predomina toxicidad GI, bloqueo cardiaco agudo o taquiarritmia e hiperK (50% K+ > 5 mEq/L  PC) - Crónica (5-23%): arritmias (bradiarritmias) e hipoK ● ECG: bloqueo A-V 1º, 2º y 3º, taquicardia unión o auricular, arritmias ventriculares (extrasistolias, bigeminismo, taquicardia y FV) ● CUBETA DIGITÁLICA:  amplitud onda T e infradesnivelación y acortamiento segmento ST con la aparición ocasional de onda U = morfología segmento ST en cubeta Depresión ST (D1, aVL, V4-V6) es una característica de la acción digitálica pero no implican toxicidad: solo significa retraso repolarización por lo que hay que hacer D/D con la depresión del ST por otras causas

7 - Medición digoxina TOTALNO ES ÚTIL  Plan de actuación - Tentativa autolítica: ingesta VO, rescate material tóxico con aspirado y lavado gástrico (< 60 min) y administración carbón activo (< 120 min) en dosis única (25 g). NO ES EFICAZ NI DEPURACIÓN RENAL NI EXTRARRENAL - Medición digoxina TOTAL  Rango terapéutico, 6 h después última ingesta: 0,8-1,5 ng/mL (hay pacientes que presentan signos de toxicidad en márgenes terapéuticos)  Signos de toxicidad: > 2 ng/mL 2-3 ng/mL: lo toleran algunos pacientes > 6 ng/mL: muy alto riesgo (> 50% parada cardíaca)  No existe buena correlación entre niveles plasmáticos y sustancias liberación retardada > 2 h o toxicidad crónica por su distribución  Interferencias: digoxina + espironolactona   11% digoxinemia en técnica "IMx"  utilizar técnica "TDx” - Medición digoxina LIBRE si se ponen AcAD - Analítica: perfil básico (control seriado K+) + EAB + Ca + Mg - Monitorización continúa: FC, FR, TA, Tª y pulsioximetría

8 ▪ Dilitiazem: 0,25 mg/Kg/EV en 2 min y perfusión continúa 0,15 mg/Kg/h- Corrección hipoK+: administración muy lenta K. Máximo 20 mEq/h en presencia insuficiencia renal, bloqueo A-V alto grado y si se administran AcAD - Bloqueos A-V completos: atropina, 0,5 mg/5 min (máx. 2 mg). Si precisa colocación MCP transitorio  potencialmente arritmógeno y podría desencadenar FV al contactar con el VD  indicación urgente AcAD - AC-FA y flutter auricular: no responde a fenitoína. Si repercusión hemodinámica: indicación urgente AcAD   Esmolol: semivida 2 min y 9 min de eliminación. Si persisten arritmias, a los 5 min repetir dosis de ataque y doblar perfusión: 1 mL = 10 mg = μg ▪ Dilitiazem: 0,25 mg/Kg/EV en 2 min y perfusión continúa 0,15 mg/Kg/h ▪ Dilución: 1 ampolla 2,5 g esmolol mL SF 40 kg 50 kg 60 kg 70 kg 80 kg 90 kg 100 kg ▪ Bolus: 500 µg/kg/min de dilución en 1 min 2 mL 2,5 mL 3 mL 3,5 mL 4 mL 4,5 mL 5 mL ▪ Perfusión: 50 µg/kg/min 12 mL/h 15 mL/h 18 mL/h 21 mL/h 24 mL/h 27 mL/h 30 mL/h

9 - Arritmias ventriculares: MIENTRAS SE PREPARAN AcAD EV frecuentes - Fenitoína: 50 mg EV/cada min (dosis máxima: 1 g en 20 min) y perfusión 2 mg/Kg/EV/12 h - Lidocaína: 1er bolus 1 mg/Kg seguido de 2º bolus 1 mg /Kg a los 5 min seguido perfusión continua 2,5 mg/min  TV: 1,5 g sulfato magnesio EV  FV: cardioversión eléctrica puede desencadenar arritmias ventriculares fatales  prudencia  comenzar a dosis muy bajas (10 J) CONTRAINDICADO CLORURO O GLUCONATO CÁLCICO - Antídoto: anticuerpos antidigoxina (AcAD): 40 mg Digifab® neutralizan 0,59 mg de digoxina  Situaciones riesgo vital asociadas a toxicidad digitálica - Bradiarritmia FV < 40 lpm y que no responde (mantener FV < 60 lpm) a dosis repetidas de atropina EV (0,5 mg EV y máxima: 2 mg) - EV con riesgo de taquicardia o FV (extrasistolia frecuente, dupletes, tripletes multifocales o con fenómeno de R sobre T)

10 - Taquicardia ventricular y FV - Shock cardiogénico - Asistolia - K+ > 5 mEq/L con presencia de otros signos de toxicidad digitálica, en la intoxicación aguda - Concentración plasmática digoxina > 6 ng/mL (> 6 h postingesta) - Ingesta > 10 mg de digoxina - Dos o más factores: varón, > 55 años, cardiopatía subyacente, bradicardia con bloqueo AV 2º o 3º, FV < 60 lpm y K+ > 4,5 mEq/L  Dosificación AcAD - Estimación carga corporal total digoxina (CCTD) en base dosis ingerida: [nº cp] x [mg/cp] x [biodisponibilidad: 80% dosis ingerida = 0,8] Ej.: 25 cp x 0,25 mg x 0,8 = 5 mg - Estimación carga corporal total digoxina (CCTD) en base concentración plasmática y 6 h después de la ingesta: [concentración plasmática digoxina (ng/mL] x [volumen de distribución (habitual: 5 L/Kg)] x [peso en Kg]. Ej.: 6 ng/mL x 5 L/Kg x 67 kg = 2 mg 40 mg AcAD neutralizan 0,5 mg digoxina Necesitamos 160 mg (4 viales)  50% dosis calculada al inicio (80 mg) y si no hay respuesta deseada en 1-2 h, completar la dosis (80 mg)

11 + FILTRO VIALES EN NEVERA - Ingesta plantas con glucósidos: signos graves de cardiotoxicidad  administración empírica 200 mg AcAD - Si PCR: 400 mg AcAD. Repetir en 1 h si no hay respuesta ▪ Preparación y administración AcAD: 100 mL SF 0,9% + [1 vial 40 mg + 4 mL de agua estéril] IV a través filtro membrana 0,22 m en 30 min, salvo en casos críticos (taquicardia o FV o PC)  bolus - Tiempo respuesta: 19 min (0-60 min) y completa 88 min ( min) - Medición digoxina libre: control AcAD. Si solo disponemos de medición de digoxina total el control será clínico y ECG - Reacciones adversas:  GC,  EAP x supresión efecto inotrópico digitálico;  respuesta ventricular rápida (paciente con AC-FA previa) al suprimir efecto digitálico sobre nodo A-V; hipoK x reactivación Na-K-ATPasa  entrada K miocardiocitos; las reacciones alérgicas son raras - Rebrote 4-6 h: 3% recidivas entre 3-24 h después administración AcAD  unión digitálico-AcAD no es irreversible   riesgo  recambio plasmático - Monitorización intoxicación: 24 h. Insuficiencia renal: 7 días

12 ¿QUÉ HEMOS APRENDIDO? 1. La intoxicación digitálica:A. Es más grave la aguda que la crónica B. Provoca un aumento de la actividad parasimpática C. La unión a proteínas plasmáticas es < 10 % D. El volumen de distribución es < 1 L/Kg E. La eliminación renal es < 10% 2. Cursa con A. Ingesta < 0,05 mg/Kg adultos B. Digoxinemia > 2 ng/mL C. Convulsiones D. Todas las anteriores E. Ninguna de las anteriores

13 ¿QUÉ HEMOS APRENDIDO? 3. Se consideran factores de gravedadA. Taquicardia ventricular B. Digoxinemia > 6 ng/mL C. Kaliemia > 5 mEq/L y signos toxicidad digitálica D. Todas las anteriores E. Ninguna de las anteriores 4. Puede estar indicado A. El jarabe de ipecacuana B. El aspirado y lavado gástrico C. El carbón activo D. La diuresis forzada E. B y C

14 ¿QUÉ HEMOS APRENDIDO? 5. El uso de Ac anti-digoxinaA. Está siempre justificado B. Tiempo de respuesta > 120 min C. Los anticuerpos se administran por sonda gástrica D. Todas las anteriores E. Ninguna de las anteriores  BIBLIOGRAFÍA 1.- Lloret J et al (eds). Protocolos terapéuticos de urgencias. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. 4a ed. Ed. Masson. Barcelona, 2004. 2.- Cánovas A et al. Toxicofilia medicamentosa (monográfico: intoxicación por productos domésticos). Jano 2000; 27 y 28: y 3.- Triguero de la Torre J et al. Intoxicación por digoxina. En: Consejos de urgencia. Hospital Universitario "Virgen Macarena" de Sevilla. Roche Farma, 1999. 4.- Barrios AM et al. Intoxicaciones. En: Acedo MS et al: Manual de Diagnóstico y Terapéutica Médica. Hospital 12 de Octubre. 4ª edición. MSD, 1998. 5.- Civiera E. Suero antidigital. Gimeno MC. Glucagón. Muné P. Sales de calcio. En: Munné et al. Antídotos ¿cuando y como utilizarlos?. Edicomplet, 1996. 7.- Shannon BE et al. Intoxicaciones e ingestiones. En Jenkins JL y Loscalzo J. Manual de medicina de urgencia. Diagnóstico y tratamiento. Salvat, 1989. 8.- Nogué S et al. Intoxicación medicamentosa. En: Montejo JC. Manual de Medicina Intensiva. Editorial Harcourt, 2001. 9.- Kessler P et al. Tratamiento específico de las intoxicaciones. En: Castro C et al. Manual de Urgencias Médicas. Hospital 12 de Octubre, 1998. 10.- Carey CH et al. Sobredosis. En: Manual Washington de terapéutica médica, 10ª edición, Salvat. 11.- Lloret J. Pautes aconsellades en la descontaminació digestiva de les intoxicacions agudes. Quadens d´Urgències 2001;18: 12.- Dueñas A. Intoxicaciones agudas en medicina de urgencia y cuidados críticos. 1999, Masson, S.A. 13.- Mora ML et al. Intoxicaciones agudas. Medicine 1999;7: 14.- Steimer W et al. Digoxin assays: frequent, substantial and potentially dangerous interference by spironolactone, canrenone and other steroids. Clin Chem 2002;48: 15.- Blanco-Echevarría A et al. Manual de Diagnóstico y Terapéutica Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. MSD. 5ª edición. 16.- Máiquez P, Abadín JA, Jiménez C, Sánchez A, Durán JA. Intoxicaciones digitálicas sospechadas y confirmadas. An Med Interna (Madrid) 2003;20: 17.- Mokhlesi B, Leikin JB, Murray P, Corbridge C. Adult Toxicology in Critical Care. Part II: Specific Poisonings. Chest 2003;123: 18.- Repetto M. Toxicología de Postgrado. Ed. Área de Toxicología. Universidad de Sevilla. CD-ROM. Sevilla, 2004. 19.- Pollehn T et al. Electrocardiographic ST segment depression. Am J Emerg Med 2001;19:303-9. 20.- Ma G et al. Electrocardiography manifestations: digitalis toxicity. J Emerg Med 2001;20: 21.- Lanzarini L et al. An unusual electrocardiographic pattern of cardiac glycoside poisoning. Int J Cardiol 2002;82:79-81. 22.- Guijarro-Morales A et al. Transient reversion of atrial fibrillation during an episode of digitalis toxicity. Int J Cardiol 2002;83:87-9. 23.- Barrueto F et al. Cardioactive steroid poisoning from an herbal cleansing preparation. Ann Emerg Med 2003;41:396-9. 24.- Zimmermann JL. Poisonings and overdoses in the intensive care unit: general and specific management issues. Crit Care Med 2003;31: 25.- González P et al. La digoxina, hoy. Inf Ter Sist Nac Salud 2003;27: 26.- Siniorakis E et al.Digoxin intoxication: arrhythmogenic or antiarrhythmic? Int J Cardiol 2003;91:111-2. 27.- De Silva HA et al.Multiple-dose activated charcoal for treatment of yellow oleander poisoning: a single-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003;361: 28.- Nogué S et al. Conferencia de Consenso sobre las Indicaciones y Dosificación de los Anticuerpos Antidigital en la intoxicación digitálica Barcelona, 25 de noviembre de 2011 29.- Fee WH. Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity. Am J Med 2004;11:430. 30.- Grup de Treball del Consorci Sanitari de Barcelona. Protocols, codis d'activació i circuits d'atenció urgent a Barcelona ciutat en el malalt amb intoxicació aguda greu. Març de 2005. 31.- Trujillo MH et al. Pharmacologic antidotes in critical care medicine: a practical guide for drug administration. Crit Care Med 1998;26: 32.- Lappato-Reiniluoto O et al. Activated charcoal alone and followed by whole-bowel irigation in preventing tge absortion of sustained-release drugs. Clin Pahrmacol Ther 2001;70: 33.- Bania TC et al. Dose-dependent hemodynamic effect of digoxin therapy in severe verapamil toxicity. Acad Emerg Med 2004;11:221-7. 34.- Khan IA et al. Novel therapeutics for treatment of long-QT syndrome and torsade de pointes. Int J Cardiol 2004;95:1-6 35.- Juurlink DN et al. Rates of hyperkalemia after publication of the randomized aldactone evaluation study. N Engl J Med 2004;351: 36.- Goldfrank’s. Toxicologic emergencies. 7a ed. Apleton & Lange, 2002.

15 ANTIARRÍTMICOS  Conjunto de fármacos de estrecho margen terapéutico, cuyo objetivo común es prevenir o tratar las arritmias, modificando las propiedades electrofisiológicas de las células cardiacas - Clase I: estabilizadores membrana x bloqueo canales rápidos del sodio Ia: Quinidina. Procainanida. Disopiramida Ib: Mexiletina. Lidocaína. Tocaínida Ic: Propafenona. Flecaínida. Escaínida. Ajmalina - Clase II: bloqueantes de receptores β-adrenérgicos Acebutolol. Alprenolol. Atenolol. Betaxolol. Bisoprolol Bucindol Carteolol. Carvedilol. Celiprolol. Esmolol Labetalol Metopropol. Nadolol. Nebivolol. Oxprenolol Pindolol. Propranolol. Timolol - Clase III: bloqueantes de los canales del potasio Amiodarona. Sotalol. Bretilio - Clase IV: bloqueantes de los canales del calcio Verapamilo. Diltiazem. Nifedipino

16 1.- ANTIARRÍTMICOS BETABLOQUEANTES Generalidades ◊ Bloqueantes receptores -adrenérgicos: inhibidores competitivos de las catecolaminas en su unión a receptores adrenérgicos ◊ Clasificación - No selectivos (β1 + β2): propranolol, nadolol, timolol, bucindol, pindolol, carteolol, alprenolol, oxprenolol y sotalol (actividad antiarrítmica clase III   QT) - Selectivos (β1): atenolol, bisoprolol, metopropol, esmolol, celiprolol, acebutolol y nebivolol - Alfa-beta no selectivos (β1 + β2 + 1): carvedilol y labetalol - Alfa-beta selectivos: celiprolol ◊ En intoxicaciones agudas graves: 5 veces la dosis terapéutica máxima diaria  Sintomatología: 97% intoxicaciones manifiestan sintomatología a las 4 h de la ingesta ◊ Signos guía:  TA,  FC y alteraciones conducción intrasinusal, AV e intraventricular ◊ Manifestaciones CV: bradicardia, bloqueo A-V, hipotensión y depresión de la función cardiaca (ICC/EAP)

17 ¡OJO!: sotalol puede producir “Torsades de Pointes”- Máxima morbilidad  β-bloqueantes con actividad estabilizadora sobre la membrana miocárdica (efecto tipo quinidínico)  ensanchamiento QRS y  contractilidad cardiaca: acebutolol, betaxolol, pindolol y propranolol  Pauta de actuación - Monitorización continúa: FC, TA y pulsioximetría seriada - Analítica: básica. Glicemia capilar seriada en pacientes diabéticos - Tentativa autolítica ▪ Descontaminación digestiva: si ingesta por VO, rescate material tóxico con aspirado y lavado gástrico (ingesta < 60 min) y administración de carbón activo (ingesta < 120 min) en dosis única (25-50 g) ▪ Intoxicaciones graves x preparados retard si > 120 min de la ingesta: PEG VO/SNG = 1 sobre de 17,5-20 g para disolver en 250 mL, cada 15 min y un total de 2-3 litros a pasar en 2-3 h 

18 - Si hipotensión: expansores plasmáticos GLUCAGÓN ▪ Contraindicado jarabe de ipecacuana en intoxicaciones x sustancias convulsivantes y además el vómito  tono vagal - Si hipotensión: expansores plasmáticos - Si bradicardia: atropina, 0,5 mg con un máximo de 3 mg EV - Si hipotensión y bradicardia refractaria: glucagón, antídoto β-β, BCCa, antiarrítmicos Ia/Ic, insulina y ADO. Hormona natural segregada células  islotes de Langerhans del páncreas  liberación catecolaminas   contractilidad y FC x estimulación producción de AMP cíclico intracelular y estimulación glucogenolisis y gluconeogénesis hepática - Conservar en nevera: 2-8º - Ampollas: 1 mg mg glucosa como excipiente - Administración: mcg/Kg + SG 5% bolus EV 5-10 viales (5-10 mg) en una jeringa mL - Bradicardia refractaria: adrenalina en perfusión y MCP transitorio - Hipotensión refractaria: NOR y/o adrenalina en perfusión - Broncoespasmo: β2-adrenérgicos (salbutamol) - TdP: isoproterenol + magnesio

19 4.- Contraindicado: alérgicos al huevo y la soja- Shock refractario o PCR x tóxicos elevada liposolubilidad y gran volumen distribución: EMULSIÓN LIPÍDICA IV (ELI) 1.- Acción: modifica el volumen de distribución del tóxico x efecto esponja  alta liposolubilidad en el torrente sanguíneo  movilización del depósito tisular del tóxico (aparato cardiovascular) hacia el espacio extracelular,  [tóxico en el órgano diana] y  plasma Ampolla: vial 20% de 100 mL de Lipofundina MCT/LCT (lípidos cadena media /larga), Tª ambiente y protegida de la luz Vía periférica: sin riesgo de flebitis Dosificación - Shock refractario: bolus único 1,5 mL/Kg ELI 20% (100 mL para Kg) seguido perfusión 7,5 mL/Kg (500 mL para Kg) en 1 h. Se puede repetir la perfusión. Dosis total máxima: mL - PC: bolus 1,5 mL/Kg ELI 20% (100 mL para Kg) c/3 min Máxima dosis total: 5 veces 2.- Precauciones: no utilizar adrenalina (simbiosis), ni vasopresina, ni lidocaína en arritmias ventriculares simultáneamente, ni añadir electrolitos ni medicamentos a la infusión. Puede utilizarse simultáneamente con insulina-glucosa 3.- Efectos 2rios: artefacta el hemograma (hipercoagulabilidad), iograma ( Na) y GSA durante 2-3 h. Hiperamilasemia. "Fat overload syndrome"(fiebre, ictericia, irritabilidad, hemorragias e hipertrigliceridemia).  Gradiente alveolo-arterial O2 x embolismo graso  hipoxemia y desaturación Hb, reacciones pirógenas (< 1%) 4.- Contraindicado: alérgicos al huevo y la soja 6 LIPOFUNDINAS 20% de 100 mL BOX DE CRÍTICOS Nivel Evidencia II-III (American Heart Association)

20 2.- ANTAGONISTAS DEL CALCIO O BLOQUEADORES CANALES DEL CALCIO (BCCa) Generalidades - Fármacos: dihidropiridinas (amlodipino, barnidipino, benidipino, felodipino, isradipino, lacidipino, lercadipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, etc.), diltiazem, verapamilo, etc. - Igual comportamiento toxicológico: flunaricina y cinaricina - Causas ▪ Tratamientos crónicos x interacción con otros medicamentos: claritromicina inhibidor citocromo P453A4, la enzima que metaboliza los BCCa aumentando hasta 500% niveles BBCa (insuficiencia renal aguda, hipotensión y muerte), menor incidencia con azitromicina pero igual gravedad Melville NA. Antibiotic and Calcium-Channel Blocker a Fatal Combination http.//w.w.w.medscape.com/viewarticle/814306, 2013 ▪ Accidental ▪ Tentativa autolítica (> 5 veces la dosis terapéutica)  Fisiopatología - Efecto cardiovascular 1ario: vasodilatación arterial   flujo coronario y  TA   FC y efecto inotropo positivo, más marcado con las dihidropiridinas de acción corta (Ej: nifedipino), que con las acción más prolongada (amlodipino, isradipino, nisoldipino o nitrendipino)

21 - Verapamilo y diltiazem: marcado efecto inotropo negativo y depresor conducción AV, por lo que no producen taquicardia - Intoxicación BCCa: primeros síntomas a las 6 h - Preparados liberación retardada: niveles plasmáticos máximos se producen a las h después de la ingestión  Sintomatología ◊ Manifestaciones neurológicas: debilidad generalizada, vértigo, estupor, letargia, confusión y coma. Crisis comiciales (verapamilo) ◊ Manifestaciones metabólicas: hiperglicemia x supresión secreción insulina ◊ Manifestaciones CV: bradiarritmias, bloqueos A-V, insuficiencia cardíaca (EAP) e hipotensión refractaria y vasodilatación (flusing) y shock cardiogénico

22 INTOXICACIÓN CON VERAPAMILO: RITMO NODAL◊ Otros: cefalea, rubefacción facial, náuseas, vómitos y estreñimiento,  fibrinógeno plasmático (exantemas y epistaxis), hipocalcemia moderada - Rampas: nimodipino y amlodipino ◊ Intoxicación grave por diltiazem: alta mortalidadad  cuadro de bradicardia, hipotensión, shock cardiogénico, acidosis láctica, trastorno conducción intraventricular, arritmias ventriculares malignas, depresión respiratoria y alteraciones SNC ( nivel conciencia y convulsiones) ▪ 48 casos intoxicación verapamil o diltiazem (8 casos asociados a -b): el uso de vasopresores a altas dosis es seguro y eficaz Levine M. Critical care management of verapamil and diltiazem overdose with a focus on vasopressors: a 25 year experience at a single center. Ann Emerg Med 2013;62:252-8

23 ◊ Intoxicación grave por amlodipino: intoxicación mortal en una mujer de 63 años por 70 mg de amlodipino 4 h después de la ingesta (Kocj AR et al. Clin Toxicol 1995;33:253-6); intoxicación mortal en una chica de 15 años por 140 mg de amlodipino 6 h después de la ingesta (Cosbey SH et al. J Anal Toxicol 1997;21:221-2) ◊ Intoxicación grave por BBCa: HIPOTENSIÓN, BRADICARDIA Y SHOCK CARDIOGÉNICO  Pauta de actuación - Monitorización continúa y soporte: reanimación con SF 0,9% para corregir la vasodilatación y bajas presiones de llenado cardiaco - Analítica básica: calcio sérico (N o  moderada) - Tentativa autolítica: ingesta por VO, rescate material tóxico con aspirado y lavado gástrico (ingesta < 60 min) y administración de carbón activo (ingesta < 120 min) en dosis única (25-50 g) - No utilizar jarabe de ipecacuana por ser sustancias convulsivantes

24 Inicio acción: 1-3 min y persiste: 30-60 min- Ingesta de preparados con cubierta entérica o de liberación retardada o sustancias no absorbibles por carbón activo (verapamil y diltiazen): PEG VO/SNG = 1 sobre de 17,5-20 g para disolver en 250 mL, cada 15 min y un total de 2-3 litros a pasar en 2-3 h  - Antídoto: calcio, mejora hipotensión refractaria y bradicardia   depresión contractilidad cardiaca sin afectar depresión/bloqueo nódulo sinusal o la vasodilatación periférica ▪ Gluconato cálcico 10% Inicio acción: 1-3 min y persiste: min Ampolla: 10 mL = 10% = 4,6 mEq calcio Administración EV: 0,2-0,5 mL/kg EV = 1-2 amp en 100 mL SG 5% en 5-10 min. Repetir hasta 3 o 4 veces si precisa Perfusión: 0,5-2 mg/kg/h (6 ampollas en 500 mL) ¡OJO!: necrosis de partes blandas por extravasación  vena de gran calibre, aguja pequeña, infusión lenta: velocidad 1 mEq/calcio/min

25 - Mucha precaución si digitálicos asociados- Precipita con bicarbonato ▪ Cloruro cálcico 10% - Ampolla: 10 mL = 10% = 9,13 mEq calcio - Administración EV: 2-5 mL = ½-1 ampolla en 5-10 min. Repetir 5 min si procede - Perfusión: 0,5-2 mg/kg/h (3 ampollas en 500 mL) - Iguales precauciones que con el gluconato cálcico - Hipotensión y shock: alta mortalidad y manejo difícil x refractariedad del shock 1.- SF 0,9% con control PVC 2.- NOR: ¡OJO!, catecolaminas   TA y FC pero también  RVS   GC y perfusión lechos vasculares y  demanda O2 3.- Glucagón: g/kg EV en bolus. Repetir a los 10 min si no respuesta y en infusión EV continua (70 µg/kg/h). Vigilar hiperglicemia 4.- Terapia temprana de hiperinsulinemia con euglucemia (β- β y BCCa): supervivencia es  al tratamiento Ca++, glucagón, epinefrina y vasopresina: insulina favorece entrada Ca++ intracelular con mejoría del inotropismo ,  RVS y potencia acción del glucagón

26 + - Glucosa (100 mL SG 10%/hora = 10 g) + insulina (1 UI/kg/h)GLUCOSADO 5% GLUCOSADO 10% GLUCOSADO 50% 5 g/100 mL 10 g/100 mL 50 g/100 mL 10 g/20 mL 200 calorías/L 400 calorías/L 2.000 calorías/L Máximo: g/24 h - Glucosa (100 mL SG 10%/hora = 10 g) + insulina (1 UI/kg/h) para mantener una glicemia > 140 mg/dL Resultados superiores en estudios con dosis de 10 UI/Kg/h - Si glicemia < 200 mg/dL: 20 mL de glucosa hipertónica 50% EV seguido de un bolus inicial 20 UI de insulina EV (algunos autores aconsejan 1 UI/kg) - Glicemia cada 20 min durante la primera hora y después horaria Vigilar la kalemia y no dejar bajar de < 3 mmol/L 5.- Emulsión lipídica intravenosa (ELI). Nivel Evidencia II-III (American Heart Association): en la toxicidad cardiovascular (shock refractario/PC) x tóxicos de elevada liposolubilidad y gran volumen distribución modifican volumen de distribución del tóxico - Acción: efecto esponja  alta liposolubilidad torrente sanguíneo  movilización depósito tisular del tóxico (aparato cardiovascular) hacia espacio extracelular,  [tóxico en el órgano diana] y  plasma 26

27 6 LIPOFUNDINAS 20% de 100 mL BOX DE CRÍTICOS- Ampolla: vial 20% de 100 mL 20% de Lipofundina MCT/LCT (lípidos de cadena media/larga), Tª ambiente y protegida de la luz - Vía periférica sin riesgo de flebitis - Dosificación ▪ Shock refractario: bolus único 1,5 mL/Kg ELI 20% (100 mL para Kg) seguido perfusión 7,5 mL/Kg (500 mL para Kg) en 1 h. En ausencia respuesta se puede repetir la perfusión. Dosis total máxima: mL ▪ Paro: bolus 1,5 mL/Kg ELI 20% (100 mL para Kg) c/3 min. Máxima dosis total: 5 veces - Precauciones e interacciones: no utilizar adrenalina (simbiosis), ni vasopresina, ni lidocaína en arritmias ventriculares simultaneamente, ni añadir electrolitos ni medicamentos a la infusión. Si utilizar simultáneamente con insulina-glucosa - Efectos 2rios: artefacta el hemograma (hipercoagulabilidad), iograma ( Na) y GSA durante 2-3 h. Hiperamilasemia. "Fat overload syndrome"(fiebre, ictericia, irritabilidad, hemorragias e hipertrigliceridemia).  Gradiente alveolo-arterial O2 x embolismo graso  hipoxemia y desaturación Hb, reacciones pirógenas (< 1%) - Contraindicado: alergia huevo y soja 6 LIPOFUNDINAS 20% de 100 mL BOX DE CRÍTICOS 27

28 (guanosina monofosfato cíclica)6.- Azul de metileno 1% bomba de perfusión: shock refractario x intoxicación grave por amlodipino (vasodilatador potente con una larguísima vida media  vasodilatación x estimulación liberación óxido nítrico x  producción GMPc (guanosina monofosfato cíclica) - Acción: inhibe la guanilato ciclasa, enzima responsable de la producción de GMPc e inhibe la óxido nítrico sintetasa encargada de eliminar el óxido nítrico - Dosificación: 2 mg/kg en 50 mL SG 5% en 20 min. Perfusión 1 mg/kg/hora (dosis máxima: 7 mg/kg) - Si extravasación: necrosis local. ▪ Contraindicado: déficit G-6-FDH 7.- Balón intraórtico de contrapulsación en casos refractarios - Bloqueo A-V: atropina: 0,5-1 mg EV c/2-3 min (máximo 3 mg). Funciona mejor si previamente calcio EV. MCP si procede 28

29 CASO Paciente de 25 años, sin antecedentes de interés, que ha ingerido 400 mg amlodipino hace 1 h y es traída por una ambulancia medicalizada del SEM Constantes SEM: TA: 120/86 mmHg, FC: 110 lpm, FR: 13 rpm, Tª: 36,6°C, pulsioximetría (0,21%): 98% Exploración: DLN ECG: taquicardia sinusal Tratamiento: carbón activo, GN a 3L/min Jang DH et al. Methylene Blue in the Treatment of Refractory Shock From an Amlodipine Overdose. Ann Emerg Med 2011;58:565-7

30 CASO Monitorización contínua TA: 75/40 mmHg FC: 120 lpm FR: 13 rpm85 CASO 36ºC Monitorización contínua TA: 75/40 mmHg FC: 120 lpm FR: 13 rpm Tª: 36ºC Pulsioximetría (0:26): 99% Glicemia capilar: 85 mg/dL Exploración física: estrictamente dentro de límites normales

31 4.- ¿Analítica específica? 5.- ¿Rx de tórax? 6.- ¿Tratamiento?¿Si o no? ¿Por qué? ¿Normal o patológico? SI 1.- ¿ECG? 2.- Vía canalizada SEM 3.- ¿Analítica básica? 4.- ¿Analítica específica? 5.- ¿Rx de tórax? 6.- ¿Tratamiento? SI SI SI SI 40 mL 10 mg

32 HIPERINSULINEMIA/ EUGLUCEMIAA las 7 horas Monitorización TA: 75/40 mmHg FC: 120 lpm Tratamiento? 1/min A las 8 horas 30 mL 1 UI/Kg bolus 0,5-1 UI/Kg/h/8 h HIPERINSULINEMIA/ EUGLUCEMIA Monitorización TA: 75/40 mmHg FC: 120 lpm ¿Tratamiento? A las 9 horas Monitorización TA: 75/40 mmHg FC: 110 lpm Exploración:  nivel conciencia ¿Tratamiento? ¿GSA? SI FiO2 0,8: pH 7,2, PCO2 40 mmHg, PO2 310 mmHg y HCO3- 16 mEq/L

33 Exploración:  nivel conciencia Tratamiento GSA ¿Analítica específica? A las 9 horas Monitorización TA: 75/40 mmHg FC: 110 lpm Exploración:  nivel conciencia Tratamiento GSA ¿Analítica específica? ¿Prueba complementaria? ¿Tratamiento? SI Lactato: 4,1 mmol/L SI ECO TRANSTORÁCICO: VI hiperdinámico,  PCP (16 mmHg) y  IC (5,1 L/min/m2) 2 UI/Kg/h/8 h 10/min A las 16 horas A las 17 horas Monitorización TA: 75/40 mmHg FC: 110 lpm ¿Tratamiento? Monitorización TA: 90/40 mmHg FC: 90 lpm Alta UCI 48 horas 2 mg/Kg en 20 min y perfusión 1 mg/kg/h

34 IECA  Generalidades Fármacos: captopril, benazepril, enalapril, fosinopril sódico, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril, zofenofril, etc.  Sintomatología - Hipotensión arterial y shock con IRA, acidosis tubular renal e hiperK con alteraciones ECG Diarreas, mialgias generalizadas, GNF aguda membranosa, aplasia medular, fiebre, tos persistente, artralgias, angioedema lingual (24 h-96 meses: 1-7 episodios previos a la suspensión del tto) Tocomal F. Angiodema por uso de IECA en ORL. Otorrinolaringol Cir Cabeza Cuell 2006;66:179-84 Smithson A. Angioedema lingual recurrente en relación al enalapril. Emergencias 2’012;24:419-20 - Poliserositis (ramipril) - Diferencias entre razas: raza negra poco sensible IECA, tanto en el tto como en la toxicidad  Pauta de actuación - Tentativa autolítica: ingesta por VO, rescate material tóxico con aspirado y lavado gástrico (ingesta < 60 min) y administración carbón activo (ingesta < 120 min) en dosis única (25-50 g) - PEG: sustancias de liberación retardada > 2 h  - Control hipotensión/shock: volumen (SF 0,9%) y NA con control PVC - Control hiperK

35 ARA II  Generalidades Fármacos: candesartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan - Biodisponibilidad inmediata x VO es escasa excepto irbesartan (70%) con unión a proteínas plasmáticas > 90% - Eliminación hepática. La IRA leve/moderada no interfiere  Sintomatología - Tos y angioedema menos frecuente que los IECA - Hipotensión arterial y shock con insuficiencia renal e hiperK - Pancreatitis aguda (losartan) - Hepatitis tóxica poco frecuente  Pauta de actuación - Tentativa autolítica: ingesta por VO, rescate material tóxico con aspirado y lavado gástrico (ingesta < 60 min) y administración de carbón activo (ingesta < 120 min) en dosis única (25-50 g) - Control hipotensión y shock: volumen (SF 0,9%) y NA con control PVC - Control hiperK

36  BIBLIOGRAFÍA - Trujillo MH et al. Pharmacologic antidotes in critical care medicine: a practical guide for drug administration. Crit Care Med 1998;26: - Albertson TE et al. Use of calcium in cases of calcium channel blocker and beta blocker toxicity. Ann Emerg Med (suppl, avril).2001;37:81-2. - Albertson TE et al. Use of insulin pump therapy in cases of calcium channel blocker and beta-blocker toxicity. Ann Emerg Med (suppl, avril)). 2001;37:82-3. - Boyer EW et al. Treatment of calcium-channel-blocker intoxication with insulin infusion. N Engl J Med 2001;344: - Lappato-Reiniluoto O et al. Activated charcoal alone and followed by whole-bowel irigation in preventing tge absortion of sustained-release drugs. Clin Pahrmacol Ther 2001;70: - Henrikson CA et al. Calcium channel blocker overdose mimicking an acute myocardial infarction. Resuscitation 2003;59:361-4. - Eisenberg MJ et al. Calcium channel blockers: an update. Am J Med 2004;116:35-43. - Bania TC et al. 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