1 Jornada Selección Genómica, Zaragoza 2009Predicción de la respuesta a la selección y consanguinidad con selección genómica Beatriz Villanueva Jornada Selección Genómica, Zaragoza 2009

2 Tesis de Hans DaetwylerPredicción de tasa de respuesta PLoS ONE (2008): Daetwyler, Villanueva, Woolliams Genetics (en revisión): Daetwyler, Pong-Wong, Villanueva , Woolliams Predicción de tasa de consanguinidad JABG (2007): Daetwyler, Villanueva, Bijma, Woolliams

3 DG = i rAA A / L Predicción de respuesta Predicción de la precisiónsuponerla cte puede ↓ si precisión es suficientemente alta no Predicción de la precisión correlación entre valores mejorantes verdaderos y estimados

4 Predicción de precisión con evaluación genómicaMayoría de los estudios hasta ahora Simulación Ventajas de predicción determinística Rápida Proporciona mejor entendimiento de como interaccionan factores implicados Muy útil en el diseño a priori de estrategias de selección/mejora

5 Modelo nG loci potenciales afectando al caráctergenes candidatos o marcadores muchos pueden tener efecto 0 bialélicos, aditivos, independientes nP fenotipos Muestra 1  Estimar efecto de cada alelo Regresión de fenotipos sobre número de alelos de referencia - un locus cada vez Muestra 2  Predecir valores mejorantes

6 Escenarios Carácter continuo Carácter dicotómico2 fenotipos (ej. sano, enfermo) estudio poblacional estudio caso-control Individuos seleccionados en función de que tengan (casos) o no tengan (control) una determinada enfermedad

7 Fórmula para un carácter continuo= precisión l = número fenotipos/número loci h2 = heredabilidad = 10000/1000 = 10 = 0.3

8 Carácter dicotómico Variable subyacenteUnaffected (0) Affected (1) umbral Precisión  valores mejorantes en escala subyacente

9 Fórmula para un carácter dicotómicoLa misma si expresamos h2 en escala observada: Unaffected Affected Expresando h2 en escala subyacente: l = número fenotipos/número loci = hered. escala subyacente q = prevalencia iq = media en escala subyacente de individuos afectados

10 Fórmula para un carácter dicotómico Estudio caso-controlIndividuos seleccionados en función de que tengan (casos) o no tengan (control) una determinada enfermedad Unaffected Affected q = prevalencia w = prevalencia dentro de la muestra iq = media en escala subyacente de individuos afectados x = punto de truncamiento

11 Simulaciones Individuos no relacionados Loci additivos, independientesFrecuencias alélicas Uniforme, Beta (forma U) Efectos alélicos Exponencial, Normal nG = 1000 nP varía (diferentes l = nP/nG )

12 Simulaciones Muestra 1: fenotipos y genotipos Muestra 2: genotiposEstimar efecto de substitución alélica con regresión Muestra 2: genotipos Estimar valor aditivo Algunos escenarios: un % de efectos fijado a 0 (Va constante)

13 Comparación predicción-simulación l = nP/1000, q = 0.1, w = 0.5

14 Comparación predicción-simulación l = nP/1000, q = 0.1, w = 0.5Error: C < Dp < Dc Error ↓ con np

15 Efecto de diferentes distribuciones para Frecuencias alélicas/Efectos alélicos sobre la precisión Carácter continuo, h2 = 0.5

16 Efecto de fijar un % de loci  efecto = 0 Carácter continuo l = 0

17 Carácter dicotómico Estudio poblacionalpredicha 0.816

18 Precisión de GEBV Carácter continuol = 20 l = 10 l = 5 l = 2 l = 1 l = 0.5 Mas fenotipos l = 0.02 Heritability Resistencia enfermedades Producción

19 Precisión de GEBV Carácter dicotómicol = 20 l = 10 q = 0.5 = 1 = 0.64 l = 5 l = 2 l = 1 l = 0.5 l = 0.02 Menor precisión máxima que con caracteres continuos sobre todo con l baja

20 Fórmula predictiva Aumenta con heredabilidadAumenta con número de fenotipos Disminuye con número de loci

21 Ejemplo 1 h2 = 0.25 nP = número de individuos con fenotipos (y genotipos) = 2000 nG = número de QTL = 500 Precisión = 0.9 Ejemplo 2 h2 = 0.25 nP = número de individuos con fenotipos (y genotipos) = 2000 nG = número de QTL marcadores = 50000 Precisión = 0.1

22 Predicciones funcionan bien para loci independientesPERO cuando nG es alto esta suposición no es válida Interpretar nG como segmentos cromosómicos independientes

23 Predicción con otros métodos de evaluación genómica (GBLUP y BayesB)Diferencia fundamental entre métodos: Suposición acerca de las varianzas de los efectos de los marcadores BLUP genómico (GBLUP)  varianza igual para todos los loci BayesB utiliza informacion a priori varianzas difieren entre loci algunos loci tienen efecto 0

24 Simulaciones  BayesB mejor que GBLUPGBLUP versus BayesB Simulaciones  BayesB mejor que GBLUP  Número pequeño de QTL (≤ 50) Datos reales  BayesB ≈ GBLUP

25 GBLUP versus BayesB NQTL alto precisión de BayesB ≈ precisión de GBLUPNQTL bajo ventaja de BayesB

26 Predicción de precisión con GBLUPnúmero de loci (independientes) sustituir Me por nG en la fórmula Me = número de segmentos cromosómicos independientes

27 Predicción de precisión con GBLUPMe = 2NeL/log(4NeL) (Goddard, 2008) independiente de NQTL

28 Predicción de precisión con BayesBNQTL alto (> Me) precisión de BayesB  precisión de GBLUP NQTL bajo (< Me ) ventaja de BayesB

29 Predicción de precisión con BayesB

30 NQTL expresado como proporción de MeSimulaciones 10 cromosomas (1 M) Poblaciones en equilibrio mutación-deriva Número loci segregando: ~ 5000 Diferentes valores para Ne, nP , h2 NQTL expresado como proporción de Me 2NeL/log(4NeL) = 20Ne/log(40Ne)

31 Resultados BLUP h2=0.5 Accuracy h2=0.3 h2=0.1 Number of QTL

32 Resultados BLUP BayesB h2=0.5 Accuracy h2=0.3 h2=0.1 Number of QTL

33 Predicción Simulaciónh2 = 0.3

34 Predicción SimulaciónNe = 1000

35 Predicción de Me BayesB GBLUP cuando NQTL ≥ Me: precisión de estimas con GBLUP o con BayesB cuando NQTL ≥ Me

36 Predicción de Me h2 = 0.3, NQTL = Me

37 Predicción de NQTL BayesB cuando NQTL < Me: precisión de estimas con BayesB cuando NQTL < Me

38 Predicción de NQTL sigue tendencia de NQTL Predicted NQTLSimulated NQTL Number of QTL Accuracy BayesB sigue tendencia de NQTL

39 Resumen predicción/respuestaFórmula sencilla Predicción precisa Válida para diferentes distribuciones Extendida para predecir precisión con GBLUP y BayesB Útil en diseño a priori de programas Útil para estimar Me y NQTL

40 Predicción de tasa de consanguinidadJABG (2007): Daetwyler, Villanueva , Bijma, Woolliams

41 Tasa de consanguinidadMétodos propuestos para aumentar DG Aumento en DF Ej. Selección tradicional basada en BLUP Mayor DG a corto plazo, menor a largo plazo Efectos a corto plazo  freq. alta de alelos deletéreos ¿Ocurre lo mismo con selección genómica?

42 Tasa de consanguinidad con Selección masal (basada sólo en P de candidatos) BLUP Selección genómica Tasa consanguinidad (%) Heredabilidad Daetwyler et al. (JABG, 2007)

43 DF más alto a h2 intermediasTasa de consanguinidad con Selección masal (basada sólo en P de candidatos) DG = i  A = i hA Tasa consanguinidad (%) h2 alta  ↑ Correlación entre hermanos  ↑ co-selección de hermanos  ↑ DF Heredabilidad BALANCE DF más alto a h2 intermedias h2 alta  ↑ efecto Bulmer  ↓ varianza genética entre familias  ↓ co-selección de hermanos  ↓ DF

44 DG = i  A Tasa de consanguinidad con BLUPr depende de h2 + info. parientes h2 baja  ↑ correlación entre hermanos  ↑ co-selección de hermanos  ↑ DF Tasa consanguinidad (%) Heredabilidad DF ↓ con h2 ↑ r  ↑ efecto Bulmer pero depende menos de h2 co-selección de hermanos siempre ↓ con h2

45 BLUP ↑ r a través de ↑ r en yAi = ½ As+½ Ad+mi ↑ precisión en y información de antepasados y parientes colaterales ↑ precisión en información del individuo y su descendencia En la práctica: BLUP ↑ r a través de ↑ r en y Selección genómica ↑ r a través de ↑ r en

46 Individuo sin registro, sólo con información de padresEjemplo Individuo sin registro, sólo con información de padres EBVs de padres tienen precisión = 1 ( ) Meuwissen et al.  r = 0.85 => Diferencia 0.85 – 0.71 = 0.14 viene de un aumento en la precisión de la estima del término mendeliano

47 DF menor Tasa de consanguinidad con Selección genómicaAi= ½ As+½ Ad+mi Marcadores proporcionan información sobre mi Tasa consanguinidad (%) ↓ impacto de información genealógica Heredabilidad ↓ co-selección de hermanos  ↓ DF DF menor Énfasis sobre selección entre familias disminuye Énfasis sobre selección dentro de familias aumenta

48 DF menor Tasa de consanguinidad con Selección genómica Ademásr ↑  ↑ efecto Bulmer  ↓ varianza genética entre familias  ↓ co-selección de hermanos  ↓ DF Tasa consanguinidad (%) Heredabilidad DF menor

49 ¿Va el aumento de ganancia genética acompañado de un aumento de la consanguinidad?NO Aumento en precisión de la estima del término mendeliano Siempre dará mayor DG para una DF Ventaja no solo a corto plazo sino también a largo plazo

50 ¿¿ ?? Consanguinidad calculada con datos genotípicosConsanguinidad calculada con genealogías Valor esperado suponiendo loci neutrales Consanguinidad calculada con datos genotípicos ¿¿ ??

51 No libre de consanguinidadSelección Genómica No libre de consanguinidad Selección optimizada optimizar contribuciones para maximizar DG restringiendo DF Todavía válida

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