1 Julio Diz Arén Infección VIH y embarazo

2  Intraútero (2-5 – 15%)  Intraparto (75%)  Lactancia (15%) Transmisión materno-fetal del VIH Mofenson LM (N Engl J Med 1999) International Perinatal HIV Group (N Engl J Med 1999) Nduati R (Lancet. 2001) El riesgo de transmisión intraútero en las primeras semanas es bajo El mayor riesgo ocurre a partir de la semana 36 y, sobre todo, durante el trabajo de parto La lactancia materna se asocia a un mayor riesgo de contagio postnatal

3 Transmisión materno-fetal del VIH

4 Edad (años) % del total de mujeres que viven con VIH en Europa Ruiter A, et al. British HIV Association and Children's HIV Association guidelines for the management of HIV infection in pregnant women 2010. HIV Med 2010;9:452-502. Edad media de mujeres VIH+ en Europa

5 Connor EM (PACTG 076; N Engl J Med 1994) Reducción del riesgo de transmisión vertical 67% p =

6 Modo de parto y riesgo de TV CESÁREA CESÁREA ELECTIVA

7 Trends ln uptake of ART and MTCT. UK National Study of HIV in Pregnancy and Childhood in the UK since 1994

8 National Study of HIV in Pregnancy and Childhood in the UK since 1998 - 2015 Timing of maternal HIV diagnosis UK & Ireland 1998 - 2015

9 National Study of HIV in Pregnancy and Childhood in the UK since 2000 Changing mode of delivery among all women

10 Transmisión materno-fetal del VIH Vigilancia epidemiológica del VIH/SIDA en España. Actualización 30 de junio 2014 Vigilancia epidemiológica del VIH/SIDA en España. Actualización 30 de junio 2015 Tasa CHUVI 0,3%

11 Es obligatorio ofrecer a toda embarazada la información adecuada y la realización de la serología frente al VIH (Ley Orgánica 2/2010, de 3 de marzo, de salud sexual y reproductiva y de la interrupción voluntaria del embarazo): – La serología del VIH se debe indicar en la primera visita (1º trimestre) – Se recomienda repetir la prueba en el tercer trimestre de gestación – En mujeres con prácticas de riesgo para la infección por el VIH durante la gestación se debe repetir la prueba al menos una vez cada trimestre Si no es posible hacer este seguimiento, se indicará una prueba rápida antes del parto o un test viral para evitar un falso negativo de los tests de anticuerpos (por si la paciente se encontrara en periodo ventana) – Si la situación serológica con respecto al VIH es desconocida en el momento del parto, o en el postparto inmediato, se debe indicar, con carácter urgente, la realización de pruebas serológicas rápidas Cribado de la infección VIH en el embarazo

12 Mujeres diagnosticadas como parte del cribado – Al inicio del embarazo – En fases avanzadas del embarazo o en el periparto Mujeres que conocían su infección antes del embarazo – Que planifican el embarazo – Aquellas embarazadas con o sin TAR previo a la gestación – Consultan en el periparto Diagnóstico VIH en la mujer embarazada ESCENARIOS CLÍNICOS EQUIPO MULTIDISCIPLINAR

13 La determinación del número de CD4 deberá realizarse en la visita inicial y al menos una vez por trimestre (B-III) Se recomienda la realización de un test de resistencia en las siguientes situaciones: – Gestantes sin TAR con PCR por encima del límite habitual de detección de resistencias (>500-1000 copias/mL) (A-III) – En el caso de gestantes que reciben TAR, pero en las que la supresión viral es subóptima, o se ha detectado un rebote de la carga viral (A-II) – Cuando se inicia un tratamiento de forma empírica sin tener el resultado del test de resistencias, el tratamiento deberá adecuarse al resultado cuando éste se conozca (B-III) La determinación de la carga viral debe hacerse en la primera visita (A-I) – A las 2-4 semanas de iniciado el tratamiento o de un cambio de tratamiento (B-I), – Mensualmente hasta que sea indetectable y al menos trimestralmente a partir de entonces (B-III). – También se recomienda realizar una determinación de la carga viral entre las 34-36 s Seguimiento clínico de la embarazada VIH+ Secretaría del Plan Nacional sobre el Sida /GESIDA sobre la Asistencia en el ámbito sanitario a las mujeres con infección por el VIH (Marzo 2013)

14 Se deberá realizar una ecografía para determinar edad gestacional (A-II) Si se propone una amniocentesis, se deberán ofrecer las condiciones óptimas (tratamiento ARV efectivo, carga viral indetectable y no paso transplacentario). (B-III) Se recomienda la realización de un cribado de malformaciones (BhCG y AFP) especialmente en aquellas mujeres que hubieran estado en tratamiento previo con efavirenz (grupo D). (B-III) Seguimiento minucioso durante la gestación para identificar las posibles complicaciones secundarias a la terapia antirretroviral (A-III) En mujeres con CD4 < 200 cel/mm3 se iniciará profilaxis de infecciones oportunistas (A-II) Seguimiento clínico de la embarazada VIH+ Secretaría del Plan Nacional sobre el Sida /GESIDA sobre la Asistencia en el ámbito sanitario a las mujeres con infección por el VIH (Marzo 2013)

15 Intervenciones para la prevención de la TRANSMISIÓN MATERNO-FETAL TAR ± CESÁREA ELECTIVA El TAR está indicado en todas las gestantes Independientemente del número de linfocitos CD4 y de la CVP (A-I)

16 ¿Qué debemos exigir al TAR durante el embarazo? Grupo de expertos de la Secretaría del Plan Nacional sobre el Sida (SPNS), Grupo de Estudio de Sida (GeSIDA), Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO) y Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP). Marzo-2013 Objetivos del TAR en el embarazo Farmacocinética Eficacia Toxicidad Niveles plasmáticos Farmacocinética Eficacia Toxicidad Niveles plasmáticos

17 ¿Qué debemos exigir al TAR durante el embarazo? Grupo de expertos de la Secretaría del Plan Nacional sobre el Sida (SPNS), Grupo de Estudio de Sida (GeSIDA), Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO) y Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP). Marzo 2013 Objetivos del TAR en el embarazo

18 ¿Qué debemos exigir al TAR durante el embarazo? Grupo de expertos de la Secretaría del Plan Nacional sobre el Sida (SPNS), Grupo de Estudio de Sida (GeSIDA), Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO) y Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP). Enero 2016 Objetivos del TAR de inicio en el embarazo LA EFICACIA DEL TAR Debe lograr la supresión viral: – Triple terapia: 2 AN + NN, IP o II Pero: – Garantizando la salud materna Mínimos efectos adversos Riesgo bajo de prematuridad, DPP, bajo peso… – Sin riesgo de teratogenicidad – Preservando tratamientos futuros

19 TAR en prevención de la transmisión vertical 1.La profilaxis vertical del TAR de inicio consiste en una TRIPLE TERAPIA de alta eficacia, a partir de la 12ª semana: – De los 2 AN: El uso de ABACAVIR deberá asegurar la negatividad del haplotipo HLAB5701 TENOFOVIR se aconseja reservar para embarazadas coinfectadas por el VHB La ZIDOVUDINA (según patrón de resistencias) se considera alternativo por eficacia subóptima – La opción del NN: Deberá disponerse de un estudio de resistencias primarias EFAVIRENZ debe evitarse en el primer trimestre por estar clasificado como clase D de la FDA. NEVIRAPINA deberá evitarse con un recuento de CD4+ > 250 cel/µL ETRAVIRINA y RILPIVIRINA, aunque son de clase B, se dispone de escasa experiencia – La opción de un inhibidor de la integrasa RALTEGRAVIR es un fármaco recomendado aunque con escasa experiencia – Si el régimen incluye un IP potenciado: Tasa de resistencias baja: preferible si no se dispone del genotipado Variable traspaso transplacentario Niveles plasmáticos variables en función del peso/cambios farmacocinéticos fisiológicos 2.En el caso de la mujer en tratamiento y embarazo no planificado, solo se modificará el TAR cuando no resulte supresivo o incluya EFAVIRENZ en el primer trimestre del embarazo (antes de la 8ª-9ª semana) Secretaría del Plan Nacional sobre el Sida /GESIDA sobre la Asistencia en el ámbito sanitario a las mujeres con infección por el VIH (enero 2016)

20 Adapted de Antiretroviral Pregnancy Registry International Interim Report.1January 1989 trough 31 - January 2013. http://www.apregistry.com/forms/interim_report.pdf. June 2013 http://www.apregistry.com/forms/interim_report.pdf Experiencia clínica: TAR en el embarazo Registro prospectivo de embarazadas infectadas por el VH Exposición a antirretrovirales durante el embarazo

21 TAR con IPs en la embarazada VIH+ a

22 DRV/r en embarazadas VIH+ Estudio no randomizado, abierto, multicéntrico fase IV en mujeres VIH+ embarazadas reclutadas de centros europeos (Grupo de trabajo PANNA: www.pannastudy.com). Este grupo de trabajo recolecta curvas PK de muchos ARVs durante el embarazo de forma prospectiva.www.pannastudy.com Estudio PK en el tercer trimestre y postparto disponible en 7 mujeres que recibieron DRV/r 800/100 Adaptado de: Colbers A et al. DRV/r pregnancy: PANNA study. Poster887. CROI’14 Conclusiones: El paso transplacentario de DRV es bajo. La dosis de DRV/r 800/100 genera un 37% menos de exposición durante el embarazo. Las concentraciones mínimas se acercaban al límite mínima de la Cvalle, lo que indica que esta dosis es probable que sea subterapéutica, especialmente en mujeres pretratadas. Se sugiere que para pacientes con experiencia en el TAR la dosis de DRV/r sea de 600/100 BID

23 ATV/r +/- TDF en embarazadas VIH+ Estudio no randomizado, abierto, multicéntrico fase IV en mujeres VIH+ embarazadas reclutadas de centros europeos (Grupo de trabajo PANNA: www.pannastudy.com).www.pannastudy.com Presentan estudio prospectivo de 29 mujeres infectadas por VIH que recibieron ATV/r durante el embarazo, 19 de ellas con TDF. Se presentan los datos PK de 25 pacientes Conclusiones: El paso trasplacentario de ATV es bajo. A pesar de una exposición de ATV inferior al 34% durante el embarazo, ATV/r 300/100 generó concentraciones efectivas para pacientes naïve a IPs incluso si se se coadministra con TDF Para el tratamiento de pacientes experimentadas (con mutaciones de resistencia relevantes a los IPs) se debería considerar la monitorización terapéutica de ATV para adaptar la dosis en función de las necesidades individuales de la paciente ¿400/100?. Adaptado de: Colbers A et al. DRV/r pregnancy: PANNA study. Poster887. CROI’14

24 SEGURIDAD, EFICACIA Y PK DE ATV/r 300/100mg QD en una cohorte de mujeres VIH+ embarazadas Resultados inmunológicosResultados virológicosResultados de tolerancia 324 muestras de sangre La bilirrubinemia maternal fue 22 µmoL/ml (15-35; n=194) Sin modificaciones significativas en el recuento de CD4 desde el inicio de ATV/r hasta el post-parto En el momento del parto o en la última muestra antes del parto (en 3ºT) el 97% de las mujeres embarazadas estaban virológicamente suprimidas Sólo 1 paciente presentó durante el parto hiperbilirrubinemia de grado 3 No se notificó ningún efecto adverso La bilirrubinemia en los recién nacidos fue 44µmoL/ml (29- 56;n=48) 24 recién nacidos presentaron hiperbilirrubinemia >2.5N(grado 2) 5 recién nacidos presentaron hiperbilirrubinemia >5N (grado3) Adaptado de: Le MP et al. ATV +RTV pregnancy: French cohort. Poster889. CROI’14 En el 3ºT, entre las 10 pacientes que presentaban CV plasmática detectable, los resultados de 8PK fueron adecuados ATV C24h: 550ng/ml (457-634) y correspondían a 2 pacientes en tratamiento con TDF/FTC, 2 con 3TC/ZDV, 1 con 3TC/ZDV/TDF, 1 con TDF + RAL (late presenter) y 1 con ATV/r + TDF Al inicio de ATV/r 3er Trimestre (T3) Parto n 677525 CD4(/mm 3 ) media (IQR25-75%) 415 (228- 568) 482 (311- 613) 512 (396- 608) Al inicio de ATV/r 3er Trimestre y Parto (T3-D) n6775 pVL 50 copias/mL n2810 Media (IQR25-75%)259 (162-479)79 (62-107) pLV>400 copias/mL, n(%)8 (12%)0 (0%) Objetivos: Valorar la PK de ATV/r (+ 2AN: 42% TDF+FTC, 24% AZT+3TC, 22% ABC+3TC), en 103 mujeres embrazadas y seguridad en el feto. ATV/r +/- TDF en embarazadas VIH+

25 Meta-análisis: LPV/r en embarazadas VIH+ Seguridad y eficacia de Lopinavir/Ritonavir durante el Embarazo: Revisión Sistemática. Mary V. Pasley, Marisol Martínez, Ashwaq Hermes, Ronald d’Amico y Angela Nilius. AbbVie Inc., North Chicago, USA 400/100 mg BID N=1.618* >800/200 mg / día N=70 Dosis desconocid a N=987 Total de mujeres embarazadas N=2675+ Objetivo: Evaluar los resultados clínicos de la madre y el niño a través de una revisión sistemática de los datos publicados en embarazadas tratadas con un régimen que contiene LPV/r > 80% consiguen CV suprimida (64% en estudio Kesho Bora) Sin diferencias en % de mujeres con CV 800) en estudio Peixoto La tasa de parto pre-término va de 8,7-25% La tasa de bajo peso va de 11,5-20,3%. La tasa de abortos va de 1.0-4.8%. El número de muertes intrauterinas entre el 1% y el 5%. Adaptado de Pasley M. 3rd International Workshop on HIV & Women from Adolescence through Menopause 2013. Toronto, Canadá / Adaptado de Pasley M, et al. AIDS 2013; 15: 38-48.

26 En mujeres con CVP elevada o con indicación de TAR por salud materna, debe considerarse iniciar lo más precozmente posible. Cuando en esta situación, la presentación es próxima al parto, se puede valorar también la adición de RALTEGRAVIR, dado su rápido paso placentario, a dosis de 600 mg/12 horas, aunque la experiencia todavía es escasa y asociada a ZDV IV (protocolo 076). El tratamiento intraparto debe ser ZDV por vía intravenosa, especialmente en mujeres con CVP mayor de 400-1.000 copias/mL, con independencia del TAR que hubiese realizado previamente la paciente. La cesárea electiva está indicada, en la semana 38, en mujeres cuya CVP previa al parto es mayor de 1.000 copias/mL. Las madres deben abstenerse de forma absoluta de lactar a sus hijos y alimentarlos con una fórmula adaptada. Documento de consenso de Gesida/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (Actualización enero 2015) TAR en la gestación: situaciones especiales

27 Es imprescindible realizar una serología de VIH en toda mujer embarazada (1º y 3º trimestre) (AII) El consejo preconcepcional de la mujer VIH en edad reproductiva debe incluir la recomendación del TAR El TAR está indicado en todas las gestantes independientemente del recuento de CD4 y de la CVP con el objetivo de alcanzar una viremia indetectable al parto (AI) La elección del TAR estará guiado por resistencias y criterios de seguridad y eficacia: –TDF o ABC + 3TC o FTC + LPV/r o ATV/r (AI) El tratamiento intraparto con ZDV IV, solo se aconseja cuando la CVP > 1.000 copias o es desconocida (AI) La cesárea electiva está indicada a la semana 38, cuando la CVP al parto > 1000 copias/mL (AII) La lactancia maternal está proscrita (AI) CONCLUSIONES

28 Gracias

29  Grupo sin TAR 14/60 (23,3%) vs 1/104 (0,9%) en el grupo con TAR OR 0,032, IC 95% 0,004-0,25 % p