1 Julio Sandoval Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez MexicoHipertensión Pulmonar asociada a Cardiopatías Congénitas Congreso de la AAMR Mar del Plata, Argentina Octubre del 2014 Julio Sandoval Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez Mexico

2 Clasificación Hipertensión Pulmonar1. Hipertensión arterial pulmonar 1.1 HAP idiopática 1.2 HAP hereditaria 1.2.1 BMPR2 1.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3 1.2.3 Desconocido 1.3 Inducida por drogas o toxinas 1.4 Asociada con: 1.4.1 Enfermedades del tejido conectivo 1.4.2 Infección por VIH 1.4.3 Hipertensión portal 1.4.4 Cardiopatías congénitas 1.4.5 Esquistosomiasis 1’ Enfermedad veno-oclusiva pulmonar y/o hemangiomatosis capilar pulmonar 1’’ HP persistente del recién nacido (HPPRN) 2. HP por cardiopatías izquierdas 2.1 Disfunción sistólica del VI 2.2 Disfunción diastólica del VI 2.3 Enfermedad valvular 2.4 Obstrucción congénita/adquirida del tracto de entrada o salida del VI 3. HP por neumopatías y/o hipoxia 3.1 EPOC 3.2 Enfermedad pulmonar intersticial 3.3 Otras neumopatías con patrón mixto obstructivo y restrictivo 3.4 Alteraciones respiratorias del sueño 3.5 Hipoventilación 3.6 Exposición crónica a la altitud 3.7 Neumopatías del desarrollo 4. HP por tromboembolia crónica 5. HP con mecanismos multifactoriales no claros 5.1 Trastornos hematológicos:: anemia hemolítica crónica, trastornos mieloproliferativos, esplenectomía 5.2 Trastornos sistémicos: sarcoidosis, histiocitosis pulmonar, linfangioleiomiomatosis 5.3 Trastornos metabólicos: enf. por almacenamiento de glicógeno, enf. de Gaucher, trastornos tiroideos 5.4 Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crónica, HP segmentaria 5o Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar, Niza 2013 Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D34-41.

3 Sub-Clasificación 5o Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar, Niza 2013 Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D34-41.

4 Que tan frecuente ? 17 hospitales universitarios.HAP – CC es frecuente en los registros de HAP 17 hospitales universitarios. 674 pts (50 ± 15 años; rango: 18 – 85) Idiopática: 39.2%; ETC: 15.3% CC: 11.3% Porto-pulmonar: 10.4%; Anorexígenos: 9.5%; VIH: 6.2%; Familiar: 3.9% Humbert M, et al. PAH in France. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: HAP es común en los registros de adultos con CC 5970 adultos CC; prevalencia de HAP = 4.2% 1824 con defectos septales: prevalencia 6.1% 58% con Eisenmenger CIV la condición mas frecuente (42%) Duffels MG, et al. PAH in CHD: An epidemiologic perspective from a Dutch registry. Int J Cardiol 2007: 120:

5 Pulmonary Hypertension Registry National Institute of Cardiology - Mexico – (1991 - 2011) n = 1243In my Institution the prevalence of PH associated to CHD is significant. Almost 20% of the patients in our registry have CHD. Most of them are Eisenmengers but we also follow a significant number with closed defects.

6 Cortocircuitos de Izquierda-a-derechaHAP en las CC Cortocircuitos de Izquierda-a-derecha

7 Hipertensión arterial pulmonar Complica la CC del adultoPAH We know that pulmonary hypertension is a complication in many of our patients with adult congenital heart disease; In this figure all the diagnosis marked in red have PH as a complication And we also know that vascular remodeling in this setting is quite similar to that of other forms of PAH such as idiopathic PAH So, treatment of PAH associated to CHD with the new PAH-Specific drugs has been attempted Modificado de Verheugt CL, et al. Mortality in adult congenital heart disease CONCOR. Eur Heart J 2010; 31: 1220

8 Prevalence of PH by type of lesionPulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease D´Alto M and Mahadevan VS. Eur Resp Rev 2012; 21: Lesion Frequency of lesion at birth (%) % Patients with PVOD VSD 15 PDA ASD 20 (> 3d) TGA-intact V septum 8 TGA- / VSD or PDA 75 A-V septal defect 90 Truncus arteriosus < 1 100 Blalock-Taussig < 10 Shunt Watterson / Pott’s 30 Frequency of PVD in Patients with Uncorrected CHD – Granton JT, Rabinovitch M, 2002 Now, as you know, the prevalence of pulmonary vascular disease and therefore of PH depends on the type of lesion. It is 100% in troncus arteriosus but the frequency of this lesion at birth is very low. On the other the percentage of patients with pulmonary vascular disease in simple defects such as VDS, ASD, and PDA does not appear to high but the frequency of these lesions is high, Accordingly these are the patients that we see more frequently in our clinics and therefore I will focus the rest of my talk in this population

9 HAP – CC FisiopatologíaResulta de la existencia de un flujo pulmonar excesivo en etapas iniciales de la vida a través de una comunicación pre-existente (grande) entre la circulación sistémica-y-pulmonar Con el tiempo, el flujo del corto-circuito se invierte (derecha-a-izquierdo), resultando en hipoxemia y cianosis (Eisenmenger), el extremo del espectro de la HAP-CC

10 Eisenmenger Paul Wood 1958 (1897 – Victor Eisenmenger) Cualquier comunicación entre las circulaciones sistémica y pulmonar que provoque enfermedad vascular pulmonar obstructiva, de gravedad tal, que condicione cortocircuito bidireccional o predominante de derecha a izquierda.

11 HAP – CC FisiopatologiaEl aumento de flujo / presión pulmonar produce daño endotelial y liberación y/o disminución de efectores vasculares (endotelina, oxido nítrico, prostaciclina) lo que conduce a vasoconstricción y cambios vasculares estructurales Fibrosis de la íntima, hipertrofia de la media y aumento de la matriz extracelular en la adventicia Similares a los observados en otras formas de HAP

12 Lesiones vasculares caracteristicasPulmonary vascular disease Heath D, Edwards JE. Circulation 1958; 18:533

13 Potencialmente ImportantesGenética? BMPRII ~ 6 % (Roberts KE. ERJ 2004) Función Endotelial: desbalance Vasoconstrictor / Vasodilatador Alteración en relajación dependiente de endotelio (Dinh Xuan AT. Br J Pharmacol 1990, Celermajer DS. Circulation 1993)  en la producción pulmonar de Endotelina (Yoshibayashi M. Circulation 1991; Adatia I. Br Heart J 1993) Electrofisiología de la célula de músculo liso vascular Canales de Potasio (Limswam A. Ped Res 2001; 50:23) Matriz Extracelular: Metaloproteinasas (Rabinovitch M, 2002)

14 Proceso diagnóstico Investigaciones necesarias dictadas por manifestaciones y recursos. Confirmar el diagnóstico de HAP Caracterizar correctamente las lesiones cardiacas subyacentes Excluir cualquier potencial causa de elevación de RVP e hipoxia Evaluar la extensión de la disfunción multi-orgánica Establecer status funcional; considerar cierre. Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndrome Cardiol Young 2009; 19: 39-44

15 Abordaje diagnóstico sugeridoInvestigar Fundamento Recomendación Medir SaO2% Valora severidad de hipoxemia Evaluación inicial y seguimiento Gases arteriales PaCO2 elevada sugiere enfermedad pulmonar Sospecha (deformidad esquelética u obstrucción de VA Radiografía del tórax Tamaño cardiaco, campos pulmonares, crucial para entender remodelación cardiaca y prob. respiratorios asociados Evaluación inicial y seguimiento si hay indicación clínica PFR Función pulmonar alterada contribuye a elevación de RVP e hipoxia Sospecha de EP, escoliosis y obstrucción de VA ameritan evaluación completa EKG Identificación de crecimientos y ritmo Evaluación y seguimiento ECO TT Diagnóstico completo de la CC, PSAP, función ventricular y competencia valvular ECO TE Mejor calidad de imagen en pacientes con pobre ventana En pacientes con ETT no satisfactorio

16 Abordaje diagnóstico sugeridoInvestigar Fundamento Recomendación Prueba de C6M Medida simple, barata y reproducible de capacidad funcional Inicial y seguimiento Prueba de esfuerzo formal (VO2) < 10.4 ml/min/m2 asociada a pobre pronóstico en HAP No de rutina. Quizá como end-point en ensayo clínico Cateterismo cardiaco y angiografía Medición de presiones pulmonares y RVP, respuesta a vasodilatador. Mancha capilar, arterias proximales y venas (trombosis y estenosis) Puede ser innecesario en SE avanzado si la evaluación no invasiva ofrece información adecuada para tratamiento Resonancia Definición anatómica de alta calidad, función ventricular, estimación de flujo y resistencias El costo e inexperiencia limitan su uso. Puede remplazar al CC en sitios con experiencia Tomografía computarizada Identifica trombos intrapulmonares, valoración de arterias, venas y parénquima con precisión Requiere menos experiencia que resonancia

17 Claramente QuirúrgicosEspectro Clínico ? Claramente Quirúrgicos No Quirúrgicos ?

18 Sub-Clasificación 5o Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar, Niza 2013 Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D34-41.

19 Lopes AA

20 Evaluación diagnóstica Operabilidad

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22 Evaluación de la Circulación Pulmonar en las CCLa evaluación hemodinámica, la angiografía y la biopsia pulmonar han contribuido al conocimiento y manejo de la EVPO en la CC Ninguna es perfecta. Considerar riesgo / beneficio Evalúan diferentes aspectos y tienen limitaciones intrínsecas. No sabemos como manejar las discrepancias Los clínicos han desarrollado sus propias preferencias, frecuentemente dictadas por la experiencia institucional y las facilidades.

23 Elegibilidad de ReparaciónBerger RMF Eur Heart J 2000 RVP RVP 6 - 8 RVP > 8 Reto + Reto - Reversibilidad Angio con Irreversibilidad ? Evaluación Estructural no añade Biopsia No Indicada Biopsia

24 Evaluación de la Circulación Pulmonar en las CCGuías muy generales Los hallazgos deben ser interpretados en el contexto completo (edad, dx anatómico, tipo de Arteriopatía) Presencia de lesiones avanzadas: Irreversibilidad; Ausencia de lesiones avanzadas: No indicativo de reversibilidad Los datos sobre los valores predictivos de las técnicas en relación a reversibilidad y desenlace a largo plazo son muy escasos.

25 Evaluación de la Circulación Pulmonar en las CCNuestra limitada capacidad para una evaluación adecuada se debe, entre otros, al desconocimiento que tenemos de la fisiopatología y Patobiología de la EVPO en las CC La investigación enfocada en este aspecto aumentará nuestro entendimiento de estos pacientes y podrá ayudarnos a establecer el manejo óptimo y su tiempo de aplicación.

26 Circulating Endothelial Cells A New Candidate biomarker of irreversible pulmonary hypertension Secondary to Congenital Heart Disease Smadja DM, et al. Circulation 2009; CD146 y CD34+CD133+ 26 pacientes con CC 16 con HAP reversible (2 años) 10 con HAP irreversible 9 años) 5 controles CEC mas numerosas en HAP irreversible (57/ml) versus controles e HAP reversible (3/ml)

27 60 Niños con HAPI (30) o con HAP irreversible asociada a CC (30)23 Controles con HAP reversible Antes y después de tratamiento con drogas específicas El tratamiento disminuyó significativamente el número de CEC PLoS ONE 2013; 8 (6): e65114

28 Tratamiento Abordaje multidisciplinarioImagen Intervencionismo Cirugía Clínica de Cardiopatía Congénita Cardiólogo Clínico Laboratorio Hematología Electrofisiología Ginecología & Obstetricia Enfermeras especialistas Trabajadoras sociales Neumólogo, Nefrólogo, Hematólogo, Neurólogo, Gastroenterólogo y Ortopedista Preparación y difusión de material educativo

29 Tratamiento Estilo de vidaTema Recomendación Actividad física Limitada a tolerancia; riesgo de deshidratación en climas cálidos Ocupación Muchos son capaces de tener vida independiente y productiva en ocupaciones que involucran estrés físico mínimo. Las que requieren viajes frecuentes deben evitarse Viajes en avión Evitar deshidratación Exposición a altitud > 2500 m Debe evitarse Profilaxis de endocarditis Higiene oro-dental obligada Inmunización Anual contra Influenza y contra Neumococo cada 5 años

30 Tratamiento Embarazo y ContracepciónEl embarazo: riesgo elevado de mortalidad materna y fetal Explicarlo claramente Contracepción: DIU-progesterona o implante subdérmico La píldora: riesgo de ETV Ligadura: riesgo anestesia Embarazo: ginecólogo y anestesiólogo Seguimiento: embarazo, parto y 2 semanas después En Eisenmenger el embarazo debe evitarse. Interrupción temprana Monitoreo cuidadoso y seguimiento especializado en embarazo inevitable Clase 1; Nivel de evidencia C

31 Tratamiento Cirugía No CardiacaConlleva un riesgo adicional importante Evitarla en lo posible No protocolo anestésicos específicos Monitoreo cuidadoso en trans y postop Anestesiólogo familiarizado con cambios fisiológicos esperados Saturación Vasodilatadores inhalados Cambios rápidos de volumen intravascular Sangrado

32 Tratamiento Tratamiento AnticoagulanteWarfarina Trombosis ~20% de pacientes Hemoptisis 11 – 50% de paciente Modo de muerte ~8% Broberg C, et al. Massive pulmonary artery thrombosis with haemoptysis in adults with Eisenmenger’s syndrome: a clinical dilemma. Heart 2004;90:e63 Wood P. BMJ 1958;46:755 Niwa K, et al. J Am Coll Cardiol 999;34:223 Daliento L, et al. Eur Heart J 1998;19:1845 Cantor WJ, et al. Am J Cardiol 999;84:677 Somerville J. Int J Cardiol 1998;63:1

33 La anticoagulación de rutina es controvertida Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survival?. Sandoval J, Santos LE, Broberg CS, et al. Cong Heart Dis DOI:  /j x 48 Anticoagulados (Grupo AC) 44 No – Anticoagulados (Grupo No-AC) La anticoagulación de rutina es controvertida Evidencia de trombosis en arteria pulmonar Historia de TEP o TVP Fibrilación auricular crónica o flutter Hiperviscosidad marcada Clase IIb; Nivel de evidencia C Es obligado el monitoreo adecuado del INR

34 Fármacos específicos – HAPTratamiento Fármacos específicos – HAP

35 Tratamiento específico EisenmengerLas 3 vías han sido empleadas Pocos estudios controlados Etiología mezclada Múltiples series abiertas – NC Diferentes dosis Diferentes metas Diferente duración

36 Fármacos específicos en HAP-CCAutor año Droga Diseño n % CC NYHA Edad media Meta  C6M Duración Prostanoides Rosenzweig 1999 Epoprostenol IV Abierto, Retrospectivo 20 100 II-IV 15 ND 52 1 año Simonneau 2002 Treprostinil SC Controlado 470 23 44 C6M 16 12 semanas Fernandes 2003 Retrospectivo 8 III-IV 37 299 3 meses Lammers 2007 Abierto 39 5.4 CF y SV 77 Ivy 2008 Iloprost Inh 22 46 III 11.5 CF y C6M 31 12 meses Antagonistas de receptores de Endotelina-1 Christensen 2004 Bosentan 9 III/IV 47 NR 9.5 mes Schulze-Neick 2005 Abierto, Prospectivo 33 43 FC C6M 2.1 años Gatzoulis Abierto Prospectivo 10 42 SaO2 C6M 99 Galie 2006 54 RVP 16 semanas Benza 24 50 Apostolopoulou 18 2 años D’Alto 38 67 Diller 41 124 29 meses Van Loon Zuckerman 2011 Ambrisentan 17 28 2.5 años Pulido 2013 Macitentan 750 8.4 Morbimortal 104 semanas Inhibidores de Fosfodiesterasa 5 Humpl Sildenafil 14 71 9.8 C6M, CF 165 278 R 6.5 II-III 47-51 45-50 Singh Controlado, Cruzado 97 Chau 7 CF, SaO2 6 meses Garg 48 26 119 19 meses Tay 2010 12 34 QOL, C6M 45 Mukhopadhyay Tadalafil 25 2009 405 53 Barst 2012 234 I-III 1-17 VO2 pico NS

37 El efecto en SaO2% = 1.0 (95% IC: -0.7 a 2.5) Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: A multicenter, double blind, randomized, placebo-controlled study Galie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, et al. Circulation 2006; 114: 48-54 54 pacientes con Eisenmenger 36 CIV, 13 CIA, 5 CIV+CIA CF III 37 Bosentan; 17 Placebo 16 semanas El efecto en SaO2% = 1.0 (95% IC: -0.7 a 2.5) No deterioro en saturación

38 Longer-term bosentan therapy improves functional capacity in Eisenmenger syndrome: results of the BREATHE-5 open-label extension study. Gatzoulis MA, Beghetti M, Galie N, et al. Int J Cardiol 2008; 127: 27–32.

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41 ESC Guidelines for the management of grown-up congenital heart disease Endorsed by the Association for European Paediatric Cardiology Eur Heart J 2010; 31:

42 HAP Post op en cc

43 Introducción La supervivencia en el periodo post cirugía o intervencionismo no significa que la HP se resuelve Los pacientes pueden tener HP persistente o desarrollarla posteriormente, aún en la ausencia del shunt El perfil de este grupo es similar al del HAP idiopática y por lo tanto su pronóstico es pobre Casi una cuarta parte de estos pacientes murieron (11/47) Esto enfatiza la importancia de una decisión precisa de operabilidad en las CC El cierre no es necesariamente la mejor opción Just as a matter of introduction, allow me to remind you that surviving the immediate post intervention period, which can be complicated by hypertensive crisis of high mortality, does not mean that PH resolves As you know, these patients may persist with or to develop PH even in the absence of a shunt From the hemodynamic point of view these patients are similar to those with idiopathic PAH and therefore their prognosis may be very poor In a study on the experience with this population in the UK few years ago, Sheila Haworth showed that patients with postop PH have indeed a poor survival This underscores the importance of the decision for operability in CHD and also that surgical or interventional repair is not always the best option for the patient. Haworth SG, Hislop AA. Heart 2009; 95: 312-7

44 HAP en CC cerradas: Que tan frecuente es?reference n CHD Closed With PAH PAP Engelfriet PM et al. 2007 1877 ACHD Euro Heart Survey ASD 377 45 (12%) PAP systolic = 45 (42-57) VSD 275 35 (13%) PAP systolic = 54 (41-75) Duffels MGJ, et al. 2007: CONCOR 5970 ACHD 1824 septal defects 899 30 (3%) Mean PAP = 49±12 Haworth SG, et al UK 156 children with APAH 104 (66%) 47 (45%) 47 (45%) Mean PAP = 45 (23-88) van Loon RLE, et al. 2011 1681 children 111 with progressive PAH 17 Barst RJ, et al. 2012: Reveal 216 children 77 29 29 (38%) These other studies have addressed the question more directly The prevalence of PH in patients with closed congenital defects goes from 3% to 13% in adults And as you can see this problem appears to be more frequent in children. Perhaps many of these children do not survive to be seen in a PH clinic

45 Oregon Health & Science University, Portland & Hospital for Sick Children, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada Catheterization repair Surgical repair Unknown type of repair But things have changed…….. Interventional repair is now more frequent than surgical repair as we can see in these figures from the work of Dr. Karamlou at Portland, and this is particularly so in patients between 40 and 60 years old. And I believe this is happening all around the world

46 Tratamiento de primera línea de la cardiopatía congénitaCateterismo en pacientes con CC en el Instituto Nacional de Cardiología de México Tratamiento de primera línea de la cardiopatía congénita Even at my institution were Interventional catheterizations are now more frequently performed than diagnostic catheterization in the population with CHD And ,in fact, interventional is considered a first-line form of treatment.

47 HAP-CC Corregida Desenlace a largo plazo Supervivencia RegistrosRegarding the long term in terms of survival, useful information can be obtained from some of the available registries Registros

48 Haworth SG, Hislop AA. Heart 2009; 95: 312-317In her retrospective analysis, she showed first that survival of associated PH was not different from that of idiopathic PAH and second that in patients with postoperative PH the survival was very poor despite the use of current drug therapy. Of the 47 children with postoperative PH, 4 were on CCB, and 36 were on PAH “specific” drug therapy 11 patients died,

49 Pediatric Pulmonary hypertension in the Netherlands: Epidemiology and characterization during the period 1991 to 2005 van Loon RLE, et al. Circulation 2011; 124: Epidemiological features of PH and the clinical course of pediatric PAH in the Netherlands during a 15-year period; n = 3263 with all forms of PH The findings of doctor van Loon from the Netherlands are similar. No difference between the survival of patients with Idiopathic PAH and that of the one hundred eleven patients with PH associated to congenital heart disease, and again…The survival of those with shunt closure was very poor. These patients went to repair at a median age of 0.6 years In the majority of them the PH persisted after the surgery and in four out of the seventeen patients PAH developed after a mean of 1.5 years. Patients with PAH-CHD after shunt closure (n = 17) underwent surgery at a median age of 0.6 years (range 0.2–7.6). In 13 of these patients, PH persisted after cardiac surgery, in the remaining PAH developed after a median of 1.5 years (range 0.9 –7.9)

50 Pulmonary arterial hypertension in adults born with a heart septal defect: the Euro Heart Survey on adult CHD Engelfriet PM et al. Heart 2007; 93: Database of the Euro Heart Survey on Adult CHD 1877 patients: ASD (896); VSD (710); Eisenmenger (133); Cyanotic defect (138) PAH was present in 531 (28%) In adults, things appear to be different. In this report by doctor Engelfriet from the Euro Heart Survey, there were tree hundred and seventy seven closed ASDs and two hundred and seventy five closed VSD out of almost two thousand patients with CHD and, as we saw, PAH was present in 12% and 13%, respectively.

51 Pulmonary arterial hypertension in adults born with a heart septal defect: the Euro Heart Survey on adult CHD Engelfriet PM et al. Heart 2007; 93: Long-term survival In the figures from this report we can see that both in ASD as well as in VSD, patients with closed defects and PAH have a lower survival expectancy than in those with a similar open defect or with a closed defect but without PAH. However, a survival rate above 90% at five years in these adult patients is not as bad as it was shown in children ASD VSD

52 Pulmonary Hypertension Registry National Institute of Cardiology - Mexico – (1991 - 2011) n = 124351 patients CHD-corrected PAH Age 44 ± 17 years; 81% women Age at closure = 27 ± 19 years ASD (50%), PDA (31%), VSD (8%), Combined (11%) Mean PAP = 64 ± 24 mmHg; PVR = 1200 ± 700 d.seg.cm-5 WHO functional class 1.9 ± 0.6; 6MWT = 309 ± 81 m 28/51 (55%) under PAH drug therapy Something similar is happening in my institution. I just did a preliminary analysis of fifty one of our patients with corrected CHD Most of them adult women with a late closure of the defects and most of them with ASD and PDA with severe residual PH and a significant proportion of the were included in the trials of modern drug therapy, and In this figure we see the survival after closure and in this other the survival after enrollment into our registry. As in the Euro heart survey, a survival above 90% at five years is not bad and certainly better than that reported in children

53 Resumen Múltiples estudios sobre el uso de cirugía o intervencionismo para el cierre de defectos cardiacos congénitos (CIA, CIV, PCA) han mostrado que ambos son posibles, seguros y efectivos Existe una clara tendencia actual a intervencionismo como primera opción (defectos simples) La información sobre el desenlace a largo plazo de los pacientes con PAP y RVP elevadas es muy escasa In summary, there is no question that the surgical or interventional closure of congenital septal defect is feasible, safe, and effective in most patients There is a clear tendency for the use of interventional instead of surgery, at least for simple defects However, the information on the long term outcome in patients with increased PVR is really scarce

54 Resumen / ConclusionesLa verdadera incidencia / prevalencia de muerte o HAP residual es dificil de obtener porque: El tiempo de seguimiento no es suficientemente largo Definición de éxito basada en cierre inmediato (no en HAP) ECO es el método de seguimiento preferido El número de pacientes “lost to follow-up” es grande (muertos?) La proporción de HP asociada a CC corregida es significante La “segunda historia natural” de estos pacientes parece diferente en niños (peor) que en adultos (supervivientes?) Accordingly, The true incidence and prevalence of residual PH i dificulta to obtain, specially in those with interventional treatment, in part because The time of follow up is not long enough The definition of success does not take into account persistent PH in most studies In the follow up ECHO is the method of assessment and the number of patients lost to follow up is significant. The question would be if the lost to follow up is not because they are dead Which is clear is that the number of these patients in registries is significant and they are left with a hemodynamic profile not different from that of idiopathic PAH, specially in children were the prognosis is poor

55 Conclusiones En pacientes con defectos simples la severidad de la HP residual y la respuesta al tratamiento esta modulada por edad, tipo y tamaño del defecto, sexo, Qp/Qs, y quizá otros factores Por ahora, la corrección temprana es el mejor camino para evitar la complicación de HAP Además de las variables hemodinámicas convencionales, debemos buscar otros marcadores de Enf Vasc pulmonar (CEC ?) El impacto de la terapia HAP-específica en el desenlace debe valorarse en estudios prospectivos y bien diseñados Allow me to conclude then that in patients with septal CHD the severity of persistent PAH after closure is modulated by…. That early, timely correction of these defects is the best way to avoid PAH complications in these patients That apart from our conventional assessment with hemodynamic variables, we should look for other markers of established pulmonary vascular disease such as circulating endothelial cells and finally that the impact of PAH specific therapy on the outcome of this population should be assessed in prospective and well designed clinical trials.

56 I am going to stop here and I thank you very much for your attention

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60 Pulmonary Hypertension Registry National Institute of Cardiology - Mexico – (1991 - 2011) n = 1243In my Institution the prevalence of PH associated to CHD is significant. Almost 20% of the patients in our registry have CHD. Most of them are Eisenmengers but we also follow a significant number with closed defects.

61 Eisenmenger Paul Wood 1958 (1897 – Victor Eisenmenger) Cualquier comunicación entre las circulaciones sistémica y pulmonar que provoque enfermedad vascular pulmonar obstructiva, de gravedad tal, que condicione cortocircuito bidireccional o predominante de derecha a izquierda.

62 Treatment and survival in children with PAH: the UK pulmonary hypertension service for children Haworth SG, Hislop AA. Heart 2009; 95: 216 patients with either IPAH (n = 60) or APAH (n = 156) were treated between April 2001 and March 2006 As we saw at the beginning of this presentation, Sheila Haworth in the UK followed 216 kids with either idiopathic or associated pulmonary arterial hypertension, among which there were 47 children with postoperative PH with these baseline characteristics, severe PH and increased PVR. And most of these patients were treated with specific drug therapy.

63 I am going to stop here and I thank you very much for your attention.63

64 Long-term outcome ASD Lessons from the pastAuthor/ year Place n Objective FW-up Results Impact of PAH Steel, 1987 Mayo Clinic 40 /702 (6%) with PVR > 7 U/m2 Outcome Medical (14) Surgery (26) Median of 12 yrs. RVP > 15 Surgery: 4 pts were dead Medical: 6 died and 3 progression Surgery was better. Variables associated with SV: PVR, Rp/Rs, SaO2%. Murphy, 1990 123 Surgery Impact of age 27 years pts. > 41 years the SV rates were only 40% Multivariate: age at operation, and systolic PAP were predictors. Now, in regard to long-term outcome in ASD, from the past we learned that surgical closure was better than medical treatment and also that age at repair was an important determinant of survival. In this study of Steel from Mayo clinic in 40 patients with a PVR more than 7 U, surgical treatment was better. In the whole group SV was associated with hemodynamic variables on the other hand.. Murphy and coworkers, from the same institution, were the first to call the attention to the importance of age at repair as an important determinant of long term survival. Patients older than 40 years old had a poor SV. In this study SV was also associated with the level of systolic PAP.

65 Prevalence of PH by type of lesionPulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease D´Alto M and Mahadevan VS. Eur Resp Rev 2012; 21: Lesion Frequency of lesion at birth (%) % Patients with PVOD VSD 15 PDA ASD 20 (> 3d) TGA-intact V septum 8 TGA- / VSD or PDA 75 A-V septal defect 90 Truncus arteriosus < 1 100 Blalock-Taussig < 10 Shunt Watterson / Pott’s 30 Frequency of PVD in Patients with Uncorrected CHD – Granton JT, Rabinovitch M, 2002 Now, as you know, the prevalence of pulmonary vascular disease and therefore of PH depends on the type of lesion. It is 100% in troncus arteriosus but the frequency of this lesion at birth is very low. On the other the percentage of patients with pulmonary vascular disease in simple defects such as VDS, ASD, and PDA does not appear to high but the frequency of these lesions is high, Accordingly these are the patients that we see more frequently in our clinics and therefore I will focus the rest of my talk in this population

66 Investigar Fundamento Recomendación Medir SaO2% Valora severidad de hipoxemia Evaluación inicial y seguimiento Gases arteriales PaCO2 elevada sugiere enfermedad pulmonar Sospecha (deformidad esquelética u obstrucción de VA Radiografía del tórax Tamaño cardiaco, campos pulmonares, crucial para entender remodelación cardiaca y problemas respiratorios asociados Evaluación inicial y seguimiento si hay indicación clínica PFR Función pulmonar alterada contribuye a elevación de RVP e hipoxia Sospecha de EP, escoliosis y obstrucción de VA ameritan evaluación completa EKG Identificación de crecimientos y ritmo Evaluación y seguimiento ECO TT Diagnóstico completo de la CC, PSAP, función ventricular y competencia valvular ECO TE Mejor calidad de imagen en pacientes con pobre ventana En pacientes con ETT no satisfactorio Prueba de C6M Medida simple, barata y reproducible de capacidad funcional Inicial y seguimiento Prueba de esfuerzo formal (VO2) < 10.4 ml/min/m2 asociada a pobre pronóstico en HAP No de rutina. Quizá como end-point en ensayo clínico Cateterismo cardiaco y angiografía Medición de presiones pulmonares y RVP, respuesta a vasodilatador. Mancha capilar, arterias proximales y venas (trombosis y estenosis) Puede ser innecesario en SE avanzado si la evaluación no invasiva ofrece información adecuada para tratamiento Resonancia Definición anatómica de alta calidad, función ventricular, estimación de flujo y resistencias El costo e inexperiencia limitan su uso. Puede remplazar al CC en sitios con experiencia Tomografía computarizada Identifica trombos intrapulmonares, valoración de arterias, venas y parénquima con precisión Requiere menos experiencia que resonancia BH completa Hb y Htc, VCM, concentración de Hb corpuscular media Ferritina sérica y saturación de transferrina La BH puede no sugerir deficiencia de hierro En todo paciente con hipoxemia significativa y en todos con eritrocitosis Pruebas de función hepática, renal y medición de Ac. úrico Para evaluar órganos comúnmente afectados. La disfunción renal es común en enfermedad avanzada Inicial y durante seguimiento Modificado de Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndrome. Cardiol Young 2009; 19: 39-44

67 Presentation, survival prospects, and predictors of death in Eisenmenger syndrome A combined retrospective and case-control study Diller GP, el al. Eur Heart J 2006; 27: 1737 In this recent study of Diller and collaborators the authors did a retrospective and also a prospective analysis of the survival and they showed that although the survival expectancy for these patients is shorter compared with the normal population, a significant proportion of patients also lives to their sixties. Likewise, in their prospective follow-up, they found an estimated survival of 88 percent at 5 years which is quite good considering these patients had severe pulmonary hypertension and hypoxemia.

68 Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survivalDoes anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survival?. Sandoval J, Santos LE, Broberg CS, et al. Cong Heart Dis DOI:  /j x 92 Pacientes; 38 ± 14 años; 67% Mujeres CIA = 32; CIV = 28; PCA = 22

69 Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survivalDoes anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survival?. Sandoval J, Santos LE, Broberg CS, et al. Cong Heart Dis DOI:  /j x

70 Cardiopatía CongénitaPerloff JK . Congenital Heart Disease in Adults 2nd Ed, 1998 SNC Huesos largos Hematológicas Cardiopatía Congénita Cianógena Bilirrubinas Dedos Respiración Vascular Miocardio C Coronaria Renal Acido Úrico

71 Complicaciones en EisenmengerAnormalidades Manifestaciones clínicas RVP elevada y fija Intolerancia al ejercicio, disnea, síncope y muerte súbita Eritrocitosis secundaria Hiperviscosidad, deficiencia relativa de hierro, ácido fólico y vitamina B12 Diátesis hemorrágica Hemoptisis, hemorragia cerebral, menorragia, epistaxis Falla Ventricular Derecha Hepatomegalia, edema Arritmias Síncope, muerte súbita Diátesis trombótica EVC (stroke o AIT,), trombosis intrapulmonar Disfunción renal Aumento de urea, hiperuricemia, gota Disfunción hepato-biliar Litiasis vesicular, colecistitis Infecciones Endocarditis, absceso cerebral Enfermedad esquelética Escoliosis, osteoartropatía hipertrófica Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndrome Cardiol Young 2009; 19: 39-44

72 Abordaje diagnóstico sugeridoInvestigación Fundamento Recomendación BH completa Hb y Htc, VCM, concentración de Hb corpuscular media Inicial y seguimiento Ferritina sérica y saturación de transferrina La BH puede no sugerir deficiencia de hierro En todo paciente con hipoxemia significativa y en todos con eritrocitosis Pruebas de función hepática, renal y medición de Ac. úrico Para evaluar órganos comúnmente afectados. La disfunción renal es común en enfermedad avanzada Inicial y durante seguimiento Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndrome Cardiol Young 2009; 19: 39-44

73 Tratamiento Eritrocitosis Secundaria: FlebotomíaLa flebotomía de rutina agrava la deficiencia de hierro y esta asociada con aumento del riesgo de EVC, reducción en capacidad de ejercicio y de muerte Eritrocitosis compensada es bien tolerada (htc > 65%) La hemodilución indicada solamente para aliviar síntomas de hiperviscosidad (cefalea, mareos, visión borrosa) Reservada para hiperviscosidad Retirar ml de sangre; remplazo de volumen Evitar deficiencia de hierro, suplementar si es necesario Evitar flebotomía repetida Clase I; Nivel de evidencia B

74 Tratamiento OxígenoterapiaLos efectos oxígenoterapia necesitan ser confirmados Se ha mostrado mejoría en la supervivencia de un grupo pequeño de niños con EVP que recibieron oxígenoterapia a largo plazo (Boyer, 1996) Un estudio de pacientes adultos con SE la oxígenoterapia no mostró mejoría en síntomas, capacidad de esfuerzo o supervivencia (Sandoval, 2001)

75 Nocturnal Oxygen Therapy in Patients with the Eisenmenger Syndrome Sandoval J, Aguirre J, Pulido T, et al . Am J Respir Crit Care 2001; 164: 1682 Estudio prospectivo y controlado O2 terapia nocturna en capacidad de ejercicio, hematología, calidad de vida y SV 23 pacientes con Síndrome de Eisenmenger (postricuspideos) PAP = 88 ± 20; PaO2 = 44 ± 5; Htc = 62 ± 7 O2 nocturno (n=12); comparable grupo control (n=11) 2 años de seguimiento Supervivencia similar Limitantes: muestra Adultos Post - tricuspídeo EVP avanzada Altitud O2 Nocturno (8 Hs) 2 años

76 Tratamiento OxígenoterapiaNo se recomienda el uso de oxígenoterapia a largo plazo, sin embargo, pacientes seleccionados (con patología pulmonar) pueden beneficiarse de esta intervención. Clase IIb; Nivel de evidencia B

77 Severe paediatric pulmonary hypertension: new management strategies A Rashid, D Ivy. Arch Dis Child 2005; 90: 92

78

79 HAP – CC FisiopatologiaHeath D, Edwards JE. Circulation 1958; 18:533 HAP – CC Fisiopatologia El aumento de flujo / presión pulmonar produce daño endotelial y liberación y/o disminución de efectores vasculares (endotelina, oxido nítrico, prostaciclina) lo que conduce a vasoconstricción y cambios vasculares estructurales Fibrosis de la íntima, hipertrofia de la media y aumento de la matriz extracelular en la adventicia Similares a los observados en otras formas de HAP

80 Julio Sandoval Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez MexicoHipertensión Arterial Pulmonar en las Cardiopatías Congénitas Congreso de la ALAT Medellín, Colombia Agosto del 2014 Julio Sandoval Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez Mexico

81 Clasificación Hipertensión Pulmonar1. Hipertensión arterial pulmonar 1.1 HAP idiopática 1.2 HAP hereditaria 1.2.1 BMPR2 1.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3 1.2.3 Desconocido 1.3 Inducida por drogas o toxinas 1.4 Asociada con: 1.4.1 Enfermedades del tejido conectivo 1.4.2 Infección por VIH 1.4.3 Hipertensión portal 1.4.4 Cardiopatías congénitas 1.4.5 Esquistosomiasis 1’ Enfermedad veno-oclusiva pulmonar y/o hemangiomatosis capilar pulmonar 1’’ HP persistente del recién nacido (HPPRN) 2. HP por cardiopatías izquierdas 2.1 Disfunción sistólica del VI 2.2 Disfunción diastólica del VI 2.3 Enfermedad valvular 2.4 Obstrucción congénita/adquirida del tracto de entrada o salida del VI 3. HP por neumopatías y/o hipoxia 3.1 EPOC 3.2 Enfermedad pulmonar intersticial 3.3 Otras neumopatías con patrón mixto obstructivo y restrictivo 3.4 Alteraciones respiratorias del sueño 3.5 Hipoventilación 3.6 Exposición crónica a la altitud 3.7 Neumopatías del desarrollo 4. HP por tromboembolia crónica 5. HP con mecanismos multifactoriales no claros 5.1 Trastornos hematológicos:: anemia hemolítica crónica, trastornos mieloproliferativos, esplenectomía 5.2 Trastornos sistémicos: sarcoidosis, histiocitosis pulmonar, linfangioleiomiomatosis 5.3 Trastornos metabólicos: enf. por almacenamiento de glicógeno, enf. de Gaucher, trastornos tiroideos 5.4 Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crónica, HP segmentaria 5o Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar, Niza 2013 Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D34-41.

82 Que tan frecuente ? 17 hospitales universitarios.HAP – CC es frecuente en los registros de HAP 17 hospitales universitarios. 674 pts (50 ± 15 años; rango: 18 – 85) Idiopática: 39.2%; ETC: 15.3% CC: 11.3% Porto-pulmonar: 10.4%; Anorexígenos: 9.5%; VIH: 6.2%; Familiar: 3.9% Humbert M, et al. PAH in France. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: HAP es común en los registros de adultos con CC 5970 adultos CC; prevalencia de HAP = 4.2% 1824 con defectos septales: prevalencia 6.1% 58% con Eisenmenger CIV la condición mas frecuente (42%) Duffels MG, et al. PAH in CHD: An epidemiologic perspective from a Dutch registry. Int J Cardiol 2007: 120:

83

84 Pulmonary Hypertension Registry National Institute of Cardiology - Mexico – (1991 - 2011) n = 1243In my Institution the prevalence of PH associated to CHD is significant. Almost 20% of the patients in our registry have CHD. Most of them are Eisenmengers but we also follow a significant number with closed defects.

85 Hipertensión arterial pulmonar Complica la CC del adultoPAH We know that pulmonary hypertension is a complication in many of our patients with adult congenital heart disease; In this figure all the diagnosis marked in red have PH as a complication And we also know that vascular remodeling in this setting is quite similar to that of other forms of PAH such as idiopathic PAH So, treatment of PAH associated to CHD with the new PAH-Specific drugs has been attempted Modificado de Verheugt CL, et al. Mortality in adult congenital heart disease CONCOR. Eur Heart J 2010; 31: 1220

86 Prevalence of PH by type of lesionPulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease D´Alto M and Mahadevan VS. Eur Resp Rev 2012; 21: Lesion Frequency of lesion at birth (%) % Patients with PVOD VSD 15 PDA ASD 20 (> 3d) TGA-intact V septum 8 TGA- / VSD or PDA 75 A-V septal defect 90 Truncus arteriosus < 1 100 Blalock-Taussig < 10 Shunt Watterson / Pott’s 30 Frequency of PVD in Patients with Uncorrected CHD – Granton JT, Rabinovitch M, 2002 Now, as you know, the prevalence of pulmonary vascular disease and therefore of PH depends on the type of lesion. It is 100% in troncus arteriosus but the frequency of this lesion at birth is very low. On the other the percentage of patients with pulmonary vascular disease in simple defects such as VDS, ASD, and PDA does not appear to high but the frequency of these lesions is high, Accordingly these are the patients that we see more frequently in our clinics and therefore I will focus the rest of my talk in this population

87 Clasificación 5o Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar, Niza 2013Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D34-41.

88 HAP – CC FisiopatologíaResulta de la existencia de un flujo pulmonar excesivo en etapas iniciales de la vida a través de una comunicación pre-existente entre la circulación sistémica-y-pulmonar grande Con el tiempo, el flujo del corto-circuito se invierte (derecha-a-izquierdo), resultando en hipoxemia y cianosis (Eisenmenger), el extremo del espectro de la HAP-CC

89 HAP – CC FisiopatologiaHeath D, Edwards JE. Circulation 1958; 18:533 HAP – CC Fisiopatologia El aumento de flujo / presión pulmonar produce daño endotelial y liberación y/o disminución de efectores vasculares (endotelina, oxido nítrico, prostaciclina) lo que conduce a vasoconstricción y cambios vasculares estructurales Fibrosis de la íntima, hipertrofia de la media y aumento de la matriz extracelular en la adventicia Similares a los observados en otras formas de HAP

90 Potencialmente ImportantesGenética? BMPRII ~ 6 % (Roberts KE. ERJ 2004) Función Endotelial: desbalance Vasoconstrictor / Vasodilatador Alteración en relajación dependiente de endotelio (Dinh Xuan AT. Br J Pharmacol 1990, Celermajer DS. Circulation 1993)  en la producción pulmonar de Endotelina (Yoshibayashi M. Circulation 1991; Adatia I. Br Heart J 1993) Electrofisiología de la célula de músculo liso vascular Canales de Potasio (Limswam A. Ped Res 2001; 50:23) Matriz Extracelular: Metaloproteinasas (Rabinovitch M, 2002)

91 Presentation, survival prospects, and predictors of death in Eisenmenger syndrome A combined retrospective and case-control study Diller GP, el al. Eur Heart J 2006; 27: 1737 In this recent study of Diller and collaborators the authors did a retrospective and also a prospective analysis of the survival and they showed that although the survival expectancy for these patients is shorter compared with the normal population, a significant proportion of patients also lives to their sixties. Likewise, in their prospective follow-up, they found an estimated survival of 88 percent at 5 years which is quite good considering these patients had severe pulmonary hypertension and hypoxemia.

92 Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survivalDoes anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survival?. Sandoval J, Santos LE, Broberg CS, et al. Cong Heart Dis DOI:  /j x 92 Pacientes; 38 ± 14 años; 67% Mujeres CIA = 32; CIV = 28; PCA = 22

93 Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survivalDoes anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survival?. Sandoval J, Santos LE, Broberg CS, et al. Cong Heart Dis DOI:  /j x

94 Cardiopatía CongénitaPerloff JK . Congenital Heart Disease in Adults 2nd Ed, 1998 SNC Huesos largos Hematológicas Cardiopatía Congénita Cianógena Bilirrubinas Dedos Respiración Vascular Miocardio C Coronaria Renal Acido Úrico

95 Complicaciones en EisenmengerAnormalidades Manifestaciones clínicas RVP elevada y fija Intolerancia al ejercicio, disnea, síncope y muerte súbita Eritrocitosis secundaria Hiperviscosidad, deficiencia relativa de hierro, ácido fólico y vitamina B12 Diátesis hemorrágica Hemoptisis, hemorragia cerebral, menorragia, epistaxis Falla Ventricular Derecha Hepatomegalia, edema Arritmias Síncope, muerte súbita Diátesis trombótica EVC (stroke o AIT,), trombosis intrapulmonar Disfunción renal Aumento de urea, hiperuricemia, gota Disfunción hepato-biliar Litiasis vesicular, colecistitis Infecciones Endocarditis, absceso cerebral Enfermedad esquelética Escoliosis, osteoartropatía hipertrófica Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndrome Cardiol Young 2009; 19: 39-44

96 Proceso diagnóstico Investigaciones necesarias dictadas por manifestaciones y recursos. Confirmar el diagnóstico de HAP severa Caracterizar correctamente las lesiones cardiacas subyacentes Excluir cualquier potencial causa de elevación de RVP e hipoxia Evaluar la extensión de la disfunción multi-orgánica Establecer objetivamente el status funcional basal. Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndrome Cardiol Young 2009; 19: 39-44

97 Investigar Fundamento Recomendación Medir SaO2% Valora severidad de hipoxemia Evaluación inicial y seguimiento Gases arteriales PaCO2 elevada sugiere enfermedad pulmonar Sospecha (deformidad esquelética u obstrucción de VA Radiografía del tórax Tamaño cardiaco, campos pulmonares, crucial para entender remodelación cardiaca y problemas respiratorios asociados Evaluación inicial y seguimiento si hay indicación clínica PFR Función pulmonar alterada contribuye a elevación de RVP e hipoxia Sospecha de EP, escoliosis y obstrucción de VA ameritan evaluación completa EKG Identificación de crecimientos y ritmo Evaluación y seguimiento ECO TT Diagnóstico completo de la CC, PSAP, función ventricular y competencia valvular ECO TE Mejor calidad de imagen en pacientes con pobre ventana En pacientes con ETT no satisfactorio Prueba de C6M Medida simple, barata y reproducible de capacidad funcional Inicial y seguimiento Prueba de esfuerzo formal (VO2) < 10.4 ml/min/m2 asociada a pobre pronóstico en HAP No de rutina. Quizá como end-point en ensayo clínico Cateterismo cardiaco y angiografía Medición de presiones pulmonares y RVP, respuesta a vasodilatador. Mancha capilar, arterias proximales y venas (trombosis y estenosis) Puede ser innecesario en SE avanzado si la evaluación no invasiva ofrece información adecuada para tratamiento Resonancia Definición anatómica de alta calidad, función ventricular, estimación de flujo y resistencias El costo e inexperiencia limitan su uso. Puede remplazar al CC en sitios con experiencia Tomografía computarizada Identifica trombos intrapulmonares, valoración de arterias, venas y parénquima con precisión Requiere menos experiencia que resonancia BH completa Hb y Htc, VCM, concentración de Hb corpuscular media Ferritina sérica y saturación de transferrina La BH puede no sugerir deficiencia de hierro En todo paciente con hipoxemia significativa y en todos con eritrocitosis Pruebas de función hepática, renal y medición de Ac. úrico Para evaluar órganos comúnmente afectados. La disfunción renal es común en enfermedad avanzada Inicial y durante seguimiento Modificado de Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndrome. Cardiol Young 2009; 19: 39-44

98 Abordaje diagnóstico sugeridoInvestigar Fundamento Recomendación Medir SaO2% Valora severidad de hipoxemia Evaluación inicial y seguimiento Gases arteriales PaCO2 elevada sugiere enfermedad pulmonar Sospecha (deformidad esquelética u obstrucción de VA Radiografía del tórax Tamaño cardiaco, campos pulmonares, crucial para entender remodelación cardiaca y prob. respiratorios asociados Evaluación inicial y seguimiento si hay indicación clínica PFR Función pulmonar alterada contribuye a elevación de RVP e hipoxia Sospecha de EP, escoliosis y obstrucción de VA ameritan evaluación completa EKG Identificación de crecimientos y ritmo Evaluación y seguimiento ECO TT Diagnóstico completo de la CC, PSAP, función ventricular y competencia valvular ECO TE Mejor calidad de imagen en pacientes con pobre ventana En pacientes con ETT no satisfactorio Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndrome Cardiol Young 2009; 19: 39-44

99 Abordaje diagnóstico sugeridoInvestigar Fundamento Recomendación Prueba de C6M Medida simple, barata y reproducible de capacidad funcional Inicial y seguimiento Prueba de esfuerzo formal (VO2) < 10.4 ml/min/m2 asociada a pobre pronóstico en HAP No de rutina. Quizá como end-point en ensayo clínico Cateterismo cardiaco y angiografía Medición de presiones pulmonares y RVP, respuesta a vasodilatador. Mancha capilar, arterias proximales y venas (trombosis y estenosis) Puede ser innecesario en SE avanzado si la evaluación no invasiva ofrece información adecuada para tratamiento Resonancia Definición anatómica de alta calidad, función ventricular, estimación de flujo y resistencias El costo e inexperiencia limitan su uso. Puede remplazar al CC en sitios con experiencia Tomografía computarizada Identifica trombos intrapulmonares, valoración de arterias, venas y parénquima con precisión Requiere menos experiencia que resonancia

100 Abordaje diagnóstico sugeridoInvestigación Fundamento Recomendación BH completa Hb y Htc, VCM, concentración de Hb corpuscular media Inicial y seguimiento Ferritina sérica y saturación de transferrina La BH puede no sugerir deficiencia de hierro En todo paciente con hipoxemia significativa y en todos con eritrocitosis Pruebas de función hepática, renal y medición de Ac. úrico Para evaluar órganos comúnmente afectados. La disfunción renal es común en enfermedad avanzada Inicial y durante seguimiento Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndrome Cardiol Young 2009; 19: 39-44

101 Tratamiento Enfermedad mutisistémica: Abordaje multidisciplinarioImagen Intervencionismo Cirugía Clínica de Cardiopatía Congénita Cardiólogo Clínico Laboratorio Hematología Electrofisiología Ginecología & Obstetricia Enfermeras especialistas Trabajadoras sociales Nefrólogo, Neumólogo, Hematólogo, Neurólogo, Gastroenterólogo y Ortopedista Preparación y difusión de material educativo

102 Tratamiento Estilo de vidaTema Recomendación Actividad física Limitada a tolerancia; riesgo de deshidratación en climas cálidos Ocupación Muchos son capaces de tener vida independiente y productiva en ocupaciones que involucran estrés físico mínimo. Las que requieren viajes frecuentes deben evitarse Viajes en avión Evitar deshidratación Exposición a altitud > 2500 m Debe evitarse Profilaxis de endocarditis Higiene oro-dental obligada Inmunización Anual contra Influenza y contra Neumococo cada 5 años

103 Tratamiento Embarazo y ContracepciónEl embarazo: riesgo elevado de mortalidad materna y fetal Explicarlo claramente Contracepción: DIU-progesterona o implante subdérmico La píldora: riesgo de ETV Ligadura: riesgo anestesia Embarazo: ginecólogo y anestesiólogo Seguimiento: embarazo, parto y 2 semanas después En Eisenmenger el embarazo debe evitarse. Interrupción temprana Monitoreo cuidadoso y seguimiento especializado en embarazo inevitable Clase 1; Nivel de evidencia C

104 Tratamiento Cirugía No CardiacaConlleva un riesgo adicional importante Evitarla en lo posible No protocolo anestésicos específicos Monitoreo cuidadoso en trans y postop Anestesiólogo familiarizado con cambios fisiológicos esperados Saturación Vasodilatadores inhalados Cambios rápidos de volumen intravascular Sangrado

105 Tratamiento Eritrocitosis Secundaria: FlebotomíaLa flebotomía de rutina agrava la deficiencia de hierro y esta asociada con aumento del riesgo de EVC, reducción en capacidad de ejercicio y de muerte Eritrocitosis compensada es bien tolerada (htc > 65%) La hemodilución indicada solamente para aliviar síntomas de hiperviscosidad (cefalea, mareos, visión borrosa) Reservada para hiperviscosidad Retirar ml de sangre; remplazo de volumen Evitar deficiencia de hierro, suplementar si es necesario Evitar flebotomía repetida Clase I; Nivel de evidencia B

106 Tratamiento Tratamiento AnticoagulanteWarfarina Trombosis ~20% de pacientes Hemoptisis 11 – 50% de paciente Modo de muerte ~8% Broberg C, et al. Massive pulmonary artery thrombosis with haemoptysis in adults with Eisenmenger’s syndrome: a clinical dilemma. Heart 2004;90:e63 Wood P. BMJ 1958;46:755 Niwa K, et al. J Am Coll Cardiol 999;34:223 Daliento L, et al. Eur Heart J 1998;19:1845 Cantor WJ, et al. Am J Cardiol 999;84:677 Somerville J. Int J Cardiol 1998;63:1

107 La anticoagulación de rutina es controvertida Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survival?. Sandoval J, Santos LE, Broberg CS, et al. Cong Heart Dis DOI:  /j x 48 Anticoagulados (Grupo AC) 44 No – Anticoagulados (Grupo No-AC) La anticoagulación de rutina es controvertida Evidencia de trombosis en arteria pulmonar Historia de TEP o TVP Fibrilación auricular crónica o flutter Hiperviscosidad marcada Clase IIb; Nivel de evidencia C Es obligado el monitoreo adecuado del INR

108 Tratamiento OxígenoterapiaLos efectos oxígenoterapia necesitan ser confirmados Se ha mostrado mejoría en la supervivencia de un grupo pequeño de niños con EVP que recibieron oxígenoterapia a largo plazo (Boyer, 1996) Un estudio de pacientes adultos con SE la oxígenoterapia no mostró mejoría en síntomas, capacidad de esfuerzo o supervivencia (Sandoval, 2001)

109 Nocturnal Oxygen Therapy in Patients with the Eisenmenger Syndrome Sandoval J, Aguirre J, Pulido T, et al . Am J Respir Crit Care 2001; 164: 1682 Estudio prospectivo y controlado O2 terapia nocturna en capacidad de ejercicio, hematología, calidad de vida y SV 23 pacientes con Síndrome de Eisenmenger (postricuspideos) PAP = 88 ± 20; PaO2 = 44 ± 5; Htc = 62 ± 7 O2 nocturno (n=12); comparable grupo control (n=11) 2 años de seguimiento Supervivencia similar Limitantes: muestra Adultos Post - tricuspídeo EVP avanzada Altitud O2 Nocturno (8 Hs) 2 años

110 Tratamiento OxígenoterapiaNo se recomienda el uso de oxígenoterapia a largo plazo, sin embargo, pacientes seleccionados (con patología pulmonar) pueden beneficiarse de esta intervención. Clase IIb; Nivel de evidencia B

111 Fármacos específicos – HAPTratamiento del Síndrome de Eisenmenger Fármacos específicos – HAP

112 Tratamiento específico EisenmengerLas 3 vías han sido empleadas Pocos estudios controlados Etiología mezclada Múltiples series abiertas – NC Diferentes dosis Diferentes metas Diferente duración

113 Fármacos específicos en HAP-CCAutor año Droga Diseño n % CC NYHA Edad media Meta  C6M Duración Prostanoides Rosenzweig 1999 Epoprostenol IV Abierto, Retrospectivo 20 100 II-IV 15 ND 52 1 año Simonneau 2002 Treprostinil SC Controlado 470 23 44 C6M 16 12 semanas Fernandes 2003 Retrospectivo 8 III-IV 37 299 3 meses Lammers 2007 Abierto 39 5.4 CF y SV 77 Ivy 2008 Iloprost Inh 22 46 III 11.5 CF y C6M 31 12 meses Antagonistas de receptores de Endotelina-1 Christensen 2004 Bosentan 9 III/IV 47 NR 9.5 mes Schulze-Neick 2005 Abierto, Prospectivo 33 43 FC C6M 2.1 años Gatzoulis Abierto Prospectivo 10 42 SaO2 C6M 99 Galie 2006 54 RVP 16 semanas Benza 24 50 Apostolopoulou 18 2 años D’Alto 38 67 Diller 41 124 29 meses Van Loon Zuckerman 2011 Ambrisentan 17 28 2.5 años Pulido 2013 Macitentan 750 8.4 Morbimortal 104 semanas Inhibidores de Fosfodiesterasa 5 Humpl Sildenafil 14 71 9.8 C6M, CF 165 278 R 6.5 II-III 47-51 45-50 Singh Controlado, Cruzado 97 Chau 7 CF, SaO2 6 meses Garg 48 26 119 19 meses Tay 2010 12 34 QOL, C6M 45 Mukhopadhyay Tadalafil 25 2009 405 53 Barst 2012 234 I-III 1-17 VO2 pico NS

114

115

116 El efecto en SaO2% = 1.0 (95% IC: -0.7 a 2.5) Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: A multicenter, double blind, randomized, placebo-controlled study Galie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, et al. Circulation 2006; 114: 48-54 54 pacientes con Eisenmenger 36 CIV, 13 CIA, 5 CIV+CIA CF III 37 Bosentan; 17 Placebo 16 semanas El efecto en SaO2% = 1.0 (95% IC: -0.7 a 2.5) No deterioro en saturación

117 Longer-term bosentan therapy improves functional capacity in Eisenmenger syndrome: results of the BREATHE-5 open-label extension study. Gatzoulis MA, Beghetti M, Galie N, et al. Int J Cardiol 2008; 127: 27–32.

118 ESC Guidelines for the management of grown-up congenital heart disease (new version 2010) Endorsed by the Association for European Paediatric Cardiology Eur Heart J 2010; 31:

119 I am going to stop here and I thank you very much for your attention

120 Eisenmenger 1897 1958 Paul Wood Victor Eisenmenger AutopsiaPatología: esclerosis vascular pulmonar primaria CIV 1958 Paul Wood Definición de HP 30/15 media de 20 mmHg Papel de la vasoconstricción Eisenmenger

121

122 Sequential combination therapyOral anticoagulants Diuretics Oxygen Digoxin Supervised rehabilitation Supportive therapy and general measures Avoid excessive physical exercise Birth control Psychological and social support Infection prevention Expert referral Acute vasoreactivity test (A) for IPAH ACUTE RESPONDER NON RESPONDER WHO Class I-IV Amlodipina, diltiazem Nifedipine (B) Strength of recommendation WHO Class II WHO Class III WHO Class IV A Ambrisentan, Bosentan, Sildenafil Ambrisentan, Bosentan, Epoprostenol IV Iloprost Inh, Sildenafil Epoprostenol IV Sustained response WHO Class I – II B Sitaxsentan, Taladafil Sitaxsentan, Taladafil, Treprostinil sc Iloprost Inh C Beraprost Treprostinil sc E/B Iloprost IV Treprostinil IV Iloprost IV, Treprostinil IV, Initial combination therapy YES NO This last slide shows you the current algorithm for the treatment of PAH. Once the supportive therapy and general measures are implemented, the patient should be, ideally, sent to a expert referral center where the patient will have a RHC and an acute vasoreactivity test. If the test is positive the patient will have treatment with calcium channel blockers. If in the follow up he loses the response to CCB or if he was a non-responder from the beginning, then the treatment to use will depend on the functional class of the patient. For patients in FC II, the recommended drugs are endothelin receptor antagonists or sildenafil. For Sitaxsentan and Taladafil there is less evidence For patients in FC III, endothelin receptor antagonists, IV epoprostenol, inhaled iloprost and sildenafil are the first option. For Sitaxsentan, Taladafil, and sc Treprostinil the evidence is again less conclusive and even less conclusive is for beraprost, an oral prostanoid For class IV patients, there is agreement that the first choice is IV epoprostenol. For inhaled iloprost and sc treprostinil the evidence is less There other alternatives based on expert opinion and with therefore with less conclusive evidence When mono-therapy is not working, a sequential combination therapy is recommended and if this does not work, septostomy and lung transplant represent the last resort. Needless to say that, in practice. These guideline will be modified according to availability, cost, patient preferences etc. E/B Ambrisentan, bosentan, Sildenafil, sitaxsentan, Taladafil Amlodipine, diltiazem Nifedipine (B) INADEQUATE CLINICAL RESPONSE Sequential combination therapy INADEQUATE CLINICAL RESPONSE Prostanoids, PDE-5 inh, ERA Atrial septostomy and/or Lung Transplant Barst RJ, et al. JACC 2009; 54: S78-84

123 Tratamientos Emergentes ProstanoidesAutor año Droga Diseño n % CC NYHA Edad media Meta  C6M Duración Rosenzweig 1999 Epo IV Abierto Retrospect 20 100 II-IV 15 ND 52 1 año Simonneau 2002 Trepros SC Controlado 470 23 44 16 12 sem Fernandes 2003 8 III/IV 37 299 3 meses Tapson 2006 Trepros IV Prospectivo Abierto 13 III-IV 45 82 Lang Trepros SC 99 47 139 26 meses

124 Long-term Prostacyclin for Pulmonary Hypertension With Associated Congenital Heart Disease Rosenzweig EB, Kerstein D, Barst RJ. Circulation 1999; 99: 1858 20 pacientes Edad 15 ± 14 años 9 CIA, 7 CIV, 4 TGV, 3 PCA, 3 RVAP, 1 VAoP 16 permanecían con PGI2 (16 meses-5.5 años) 3 trasplantados, 1 murió esperando trasplante NYHA: 3.2 a 2.06 (p<0.0001) C6M 408 ± 149 a 460 ± 99 m SaO2% 91 ± 5 a 91 ± 7

125 Tratamientos Emergentes – ARE BosentanAutor año Droga Diseño n % CC NYHA Edad media Meta  C6M Duración Christensen 2004 Bosen Retrospect 9 100 III/IV 47 ND NR 9.5 mes Schulze-Neick 2005 Abierto Prospectivo 33 II-IV 43 FC C6M 77 2.1 años Gatzoulis Abierto Prospectivo 10 III 42 SaO2 C6M 99 3 meses Galie 2006 Controlado 54 37 RVP 16 sem Koltyar 23 15 meses Benza 24 50 31 1 año Sitbon 27 III-IV 35 66 Apostolopoulou 2007 18 22 2 años D’Alto 38 67 Diller 41 124 29 meses Van Loon 20

126 El efecto en SaO2% = 1.0 (95% IC: -0.7 a 2.5) Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: A multicenter, double blind, randomized, placebo-controlled study Galie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, et al. Circulation 2006; 114: 48-54 54 pacientes con Eisenmenger 36 CIV, 13 CIA, 5 CIV+CIA CF III 37 Bosentan; 17 Placebo 16 semanas El efecto en SaO2% = 1.0 (95% IC: -0.7 a 2.5) No deterioro en saturación

127 Longer-term bosentan therapy improves functional capacity in Eisenmenger syndrome: results of the BREATHE-5 open-label extension study. Gatzoulis MA, Beghetti M, Galie N, et al. Int J Cardiol 2008; 127: 27–32.

128 Tratamientos Emergentes Inhibidores de FosfodiesterasaAutor año Droga Diseño n % CC NYHA Edad Meta  C6M Duración Singh 2006 Silde 300 Controlado Cruzado 10 100 II-IV 15 97 12 sem Chau 2007 Silde 150 Abierto 7 III 37 CF SaO2 28 6 meses Garg 44 48 II-III 26 119 19 meses Tay 2010 Silde 60 12 34 QOL 45 3 meses Mukhopadhyay Tadala 16 25 43 Galie 2009 405 53 33 16 sem

129 Chau EM, Fan KY, Chow WH. Effects of chronic sildenafil in patients with Eisenmenger syndrome versus idiopathic pulmonary arterial hypertension. Int J Cardiol 2007; 120:

130 Combination therapy with bosentan and sildenafil in Eisenmenger syndrome: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial Iversen K, el al. Eur Heart J 2010; 31: Estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, diseño cruzado 21 pacientes con Eisenmenger; CF II-IV; 86% CIV 3 meses bosentan; añade sildenafil/placebo 3 m; se cruzan últimos 3 m.

131 Advanced therapy may delay the need for transplantation in patients with the Eisenmenger syndrome Adriaenssens T, et al. Eur Heart J 2006; 27: Retrospectivo 43 pts.; 34 ± 12.7 años. Tratados (n=26) y No tratados (n=17) Seguimiento 4.9 años ( ). Meta = mortalidad Bosentan, sitaxsentan, treprostinil, beraprost, epo, sildenafil

132 Improved survival among patients with Eisenmenger syndrome receiving advanced therapy for pulmonary hypertension Dimopoulos K, et al. Circulation 2010; 121: 20-25 Experiencia de un centro (Royal Brompton Hospital), una década 229 pts. (34.5 ± 12.6 años); Anatomía compleja 68 (30%) recibieron TE. Seguimiento de 4 años: solo 2 en TE murieron La mortalidad fue también mayor en clase III-IV vs clase I-II

133 Fármacos específicos – HAPNuestra experiencia Fármacos específicos – HAP

134 Síndrome de Eisenmenger – Terapias Emergentes52 pacientes con HAP-CC ( ) PAP (71 ± 21 mmHg); Hipoxemia (SaO2% 83 ± 8) y Eritrocitosis (Hb = 17 ± 2.5 gr/dl) 81% Femenino; Edad = 34 ± 15 (10 – 64) CIA (22); CIV (11); PCA (6); COMBO (3) 16 (31%) previamente corregidos Clase WHO = 2.04 ± 0.63; 6MWT = 305 ± 76 m. Seguimiento = 63.4 ± 39 meses In our center, we have had the chance to participate in some of the controlled trials and we have 33 patients with Eisenmenger syndrome who have the opportunity to receive these drugs in long-term basis. Most of them are female with a mean age of 29 years and most of the with the diagnosis of atrial septal defect. At baseline they were in functional class two and their exercise capacity as assessed by the six minute walk test was about 3 hundred and ten meters. The three main lines of treatment have been used; prostanoids, endothelin-receptor antagonists and phosphodiesterase inhibitors 9 of the patients received subcutaneous treprostinil, eighteen of them with sitaxsentan and the remaining six have received sildenafil. These patients have followed from 0.5 to 6.5 years.

135 Síndrome de Eisenmenger – Terapias EmergentesTreprostinil subcutáneo Bosentan Sitaxsentan Sildenafil Macitentan, Selexipag, Cicletanina, Taladafil 15 pacientes (29%) han recibido múltiples drogas In our center, we have had the chance to participate in some of the controlled trials and we have 33 patients with Eisenmenger syndrome who have the opportunity to receive these drugs in long-term basis. Most of them are female with a mean age of 29 years and most of the with the diagnosis of atrial septal defect. At baseline they were in functional class two and their exercise capacity as assessed by the six minute walk test was about 3 hundred and ten meters. The three main lines of treatment have been used; prostanoids, endothelin-receptor antagonists and phosphodiesterase inhibitors 9 of the patients received subcutaneous treprostinil, eighteen of them with sitaxsentan and the remaining six have received sildenafil. These patients have followed from 0.5 to 6.5 years.

136 Efectos a largo plazo EficaciaVariable Basal (31) Última (31) delta Valor p C6min ( n = 31) 303 ± 74 327 ± 89 24 0.028 Clase (n = 38) 2.04 ± 0.7 1.97 ± 0.6 0.064 In regard to some of the efficacy variables we can see that in the long term, our surviving patients are with a better, although non significant, exercise capacity and functional class. Seguimiento = 63.4 ± 39 meses

137 Supervivencia Grupo TotalHN

138 Supervivencia Mono vs Combo (múltiple)Monoterapia Log Rank = 4.39; p < 0.036

139 Supervivencia Clase funcionalClase I-II Clase III-IV Log Rank = 8.32; p < 0.004

140 Resumen En términos de eficacia, los efectos a largo plazo de las nuevas intervenciones farmacológicas parecen benéficos (estabilidad; no deletéreos) La supervivencia a largo plazo no parece modificarse Limitaciones Observacional Defectos múltiples 30% corregidos 78% Clase II Múltiples drogas No-controlado In summary, in terms of efficacy the long term effects of these interventions are not impressive and, so far, long term survival has not been modified. Of course, this observation has, once again, important limitations, in particular, The small sample size, The fact that most of the patients were in class two at baseline and finally, The non-controlled nature of the study.

141 Pulmonary arterial hypertension in paediatric and adult patients with congenital heart disease. Review Gatzoulis MA, et al. Eur Respir Rev 2009; 18:

142 Conclusiones La historia natural de los pacientes con síndrome de Eisenmenger es diferente de la de otras formas de HAP. Su inclusión dentro del subgrupo de HAP debe ser re-considerada. Su tratamiento, extrapolado del manejo actual de HAP, no parece completamente justificado Soporte de evidencia

143 Conclusiones II Por ahora, el tratamiento específico debe enfocarse a:SV according to WHO Class Years from Diagnosis 40 30 20 10 Cum Survival 1.0 .8 .6 .4 .2 0.0 NYHA III NYHA I & II Log Rank = 21.8; p < 0.000 Por ahora, el tratamiento específico debe enfocarse a: Los pacientes con HAP residual post cierre Los pacientes en clase funcional III & IV Mayor mortalidad Tratamiento muy decepcionante Bosentan el más estudiado

144 Fármacos específicos en HAP-CCAutor año Droga Diseño n % CC NYHA Edad media Meta  C6M Duración Prostanoides Rosenzweig 1999 Epoprostenol IV Abierto, Retrospectivo 20 100 II-IV 15 ND 52 1 año Simonneau 2002 Treprostinil SC Controlado 470 23 44 C6M 16 12 semanas Fernandes 2003 Retrospectivo 8 III-IV 37 299 3 meses Lammers 2007 Abierto 39 5.4 CF y SV 77 Ivy 2008 Iloprost Inh 22 46 III 11.5 CF y C6M 31 12 meses Antagonistas de receptores de Endotelina-1 Christensen 2004 Bosentan 9 III/IV 47 NR 9.5 mes Schulze-Neick 2005 Abierto, Prospectivo 33 43 FC C6M 2.1 años Gatzoulis Abierto Prospectivo 10 42 SaO2 C6M 99 Galie 2006 54 RVP 16 semanas Benza 24 50 Apostolopoulou 18 2 años D’Alto 38 67 Diller 41 124 29 meses Van Loon Zuckerman 2011 Ambrisentan 17 28 2.5 años Pulido 2013 Macitentan 750 8.4 Morbimortal 104 semanas Inhibidores de Fosfodiesterasa 5 Humpl Sildenafil 14 71 9.8 C6M, CF 165 278 R 6.5 II-III 47-51 45-50 Singh Controlado, Cruzado 97 Chau 7 CF, SaO2 6 meses Garg 48 26 119 19 meses Tay 2010 12 34 QOL, C6M 45 Mukhopadhyay Tadalafil 25 2009 405 53 Barst 2012 234 I-III 1-17 VO2 pico NS

145 HAP – CC FisiopatologiaEl aumento de flujo / presión pulmonar produce daño endotelial y liberación y/o disminución de efectores vasculares (endotelina, oxido nítrico, prostaciclina) lo que conduce a vasoconstricción y cambios vasculares estructurales Fibrosis de la íntima, hipertrofia de la media y aumento de la matriz extracelular en la adventicia Similares a los observados en otras formas de HAP

146 Que tan frecuente ? 17 hospitales universitarios.HAP – CC es frecuente en los registros de HAP HAP es común en los registros de adultos con CC 17 hospitales universitarios. 674 pts (50 ± 15 años; rango: 18 – 85) Idiopática: 39.2%; ETC: 15.3% CC: 11.3% Porto-pulmonar: 10.4%; Anorexígenos: 9.5%; VIH: 6.2%; Familiar: 3.9% 5970 adultos CC; prevalencia de HAP = 4.2% 1824 con defectos septales: prevalencia 6.1% 58% con Eisenmenger CIV la condición mas frecuente (42%) Now, how frequent is this problem? We know that PAH due to CHD is frequent in PAH registries and We also know that PAH is common in registries of adult patients with CHD This work by Marc Humbert on the PAH registry in France shows that patients with CHD represented 11 % of the total population On the other hand, the prevalence of PAH in patients with septal defects in the Dutch registry is of 6% This information, however, is not enough…. Duffels MG, et al. PAH in CHD: An epidemiologic perspective from a Dutch registry. Int J Cardiol 2007: 120: Humbert M, et al. PAH in France. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:

147 Heath D, Edwards JE. Circulation 1958; 18:533

148 HAP – CC FisiopatologiaEl aumento de flujo / presión pulmonar produce daño endotelial y liberación y/o disminución de efectores vasculares (endotelina, oxido nítrico, prostaciclina) lo que conduce a vasoconstricción y cambios vasculares estructurales Similares a los observados en otras formas de HAP Heath D, Edwards JE. Circulation 1958; 18:533

149 Hipertensión arterial pulmonar Complica la CC del adultoPAH We know that pulmonary hypertension is a complication in many of our patients with adult congenital heart disease; In this figure all the diagnosis marked in red have PH as a complication And we also know that vascular remodeling in this setting is quite similar to that of other forms of PAH such as idiopathic PAH So, treatment of PAH associated to CHD with the new PAH-Specific drugs has been attempted Pulmonary vascular disease Heath D, Edwards JE. Circulation 1958; 18:533 Modificado de Verheugt CL, et al. Mortality in adult congenital heart disease CONCOR. Eur Heart J 2010; 31: 1220

150

151 Julio Sandoval Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez MexicoDiagnóstico y Tratamiento del síndrome de Eisenmenger Congreso de la ANCAM Módulo 1 Cardiopatías Congénitas Acapulco Gro, México, Diciembre del 2012 Julio Sandoval Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez Mexico

152 Updated Clinical Classification Simonneau G, et alUpdated Clinical Classification Simonneau G, et al. JACC 2009; 54: S43-S54 Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) Idiopathic PAH Heritable BMPR2 ALK-1 Endoglin (with & w/o hereditary HHT) Unknown Drug and toxin induced Associated with: Connective tissue diseases HIV infection Portal hypertension Congenital heart disease Schistosomiasis Chronic hemolytic anemia PPHNB 1’. PVOD and / or PCH 3. PH owing to lung diseases and/or hypoxia Chronic obstructive lung disease Interstitial lung disease Other pulmonary diseases with mixed restrictive and obstructive pattern Sleep-disordered breathing Alveolar hypoventilation disorders Chronic exposure to high altitude Developmental abnormalities 4. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) Just as an introduction allow me to remind you that PH associated to congenital heart disease is an important component of the group of pulmonary arterial hypertension in the current classification It is also important to remember that in all these forms of PAH, the main vascular lesion is at pre-capillary level, that they share similar pathobiological mechanisms and. Most important, that currently they are treated in the same way 5. PH with unclear multifactorial mechanisms Hematologic disorders Systemic disorders Metabolic disorders Other 2. PH owing to left heart disease Systolic dysfunction Diastolic dysfunction Valvular disease

153 Las cardiopatías congénitas son comunes en los registros de HAPHumbert M, et al. PAH in France. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 17 hospitales Universitarios. Octubre 674 pts. (50 ± 15 años; rango: 18 – 85) HAP Idiopatica: 39.2% HAP-ETC: 15.3% PAH-CC: 11.3% Porto-pulmonar: 10.4% Anorexígenos: 9.5% VIH: 6.2%; Familiar: 3.9% Now, how frequent is the problem of ES ? Well, we know that CHD is a common pathological condition in PAH registries. In this study of Marc Humbert in France, PAH associated to CHD represented eleven percent of the patients in their registry.

154 HAP es común en los registros de Cardiopatías CongénitasDuffels MG, et al. PAH in CHD: An epidemiologic perspective from a Dutch registry. Int J Cardiol 2006 5970 pts. Con CC del adulto Prevalencia global de HAP = 4.2% 1824 con defectos septales, prevalencia = 6.1% 58% tenían Eisenmenger CIV fue el defecto más frecuente (42%) We also know that PAH is common in registries of patients with adult congenital heart disease. In this study of Duffels and coworkers, regarding the Dutch registry, four percent of almost six thousand CHD patients had pulmonary arterial hypertension. This prevalence was higher, 6%, in patients with septal defects. They also found that Fifty eight percent had Eisenmenger syndrome and VSD was the most common associated defect.

155 Estimado de prevalencia de HP en México 2275 pacientes adultos – Un ejercicioRENEHAP – Monterrey ISSSTE – México INNSZ – México INC – México

156 HAP Pediátrica Cardiología Pediátrica CMN 20 Noviembre ISSSTEInicio Diciembre de 2008 Oficial: Enero 2010 205 pacientes Tratamientos Inhibidores de FD5 Bosentan Combinado Iloprost: Agudo (UTI) Cortesía de Dr. Humberto García-Aguilar

157 Síndrome de EisenmengerPaul Wood 1958 Cualquier comunicación entre las circulaciones sistémica y pulmonar que provoque enfermedad vascular pulmonar obstructiva, de gravedad tal, que condicione cortocircuito bidireccional o predominante de derecha a izquierda.

158 HAP – CC Resulta de la existencia de un flujo pulmonar excesivo en etapas iniciales de la vida a través de una comunicación pre-existente entre la circulación sistémica-y-pulmonar grande Con el tiempo, el flujo del corto-circuito se invierte (derecha-a-izquierdo), resultando en hipoxemia y cianosis (Eisenmenger), el extremo del espectro de la HAP-CC

159 HAP – CC FisiopatologiaEl aumento de flujo / presión pulmonar produce daño endotelial y liberación y/o disminución de efectores vasculares (endotelina, oxido nítrico, prostaciclina) lo que conduce a vasoconstricción y cambios vasculares estructurales Similares a los observados en otras formas de HAP Heath D, Edwards JE. Circulation 1958; 18:533

160 Procesos Potencialmente ImportantesGenética? Función Endotelial: desbalance Vasoconstrictor / Vasodilatador Alteración en relajación dependiente de endotelio (Dinh Xuan AT. Br J Pharmacol 1990, Celermajer DS. Circulation 1993)  en la producción pulmonar de Endotelina (Yoshibayashi M. Circulation 1991; Adatia I. Br Heart J 1993) Electrofisiología de la célula de músculo liso vascular Canales de Potasio (Limswam A. Ped Res 2001; 50:23) Matriz Extracelular: Metaloproteinasas (Rabinovitch M, 2002)

161 Presentation, survival prospects, and predictors of death in Eisenmenger syndrome A combined retrospective and case-control study Diller GP, el al. Eur Heart J 2006; 27: 1737 In this recent study of Diller and collaborators the authors did a retrospective and also a prospective analysis of the survival and they showed that although the survival expectancy for these patients is shorter compared with the normal population, a significant proportion of patients also lives to their sixties. Likewise, in their prospective follow-up, they found an estimated survival of 88 percent at 5 years which is quite good considering these patients had severe pulmonary hypertension and hypoxemia.

162 Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survivalDoes anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survival?. Sandoval J, Santos LE, Broberg CS, et al. Cong Heart Dis DOI:  /j x 92 Pacientes; 38 ± 14 años; 67% Mujeres CIA = 32; CIV = 28; PCA = 22

163 Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survivalDoes anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survival?. Sandoval J, Santos LE, Broberg CS, et al. Cong Heart Dis DOI:  /j x

164 Cardiopatía CongénitaPerloff JK . Congenital Heart Disease in Adults 2nd Ed, 1998 SNC Huesos largos Hematológicas Cardiopatía Congénita Cianógena Bilirrubinas Dedos Respiración Vascular Miocardio C Coronaria Renal Acido Úrico

165 Datos Clínicos en EisenmengerAnormalidades Manifestaciones clínicas RVP elevada y fija Intolerancia al ejercicio, disnea, síncope y muerte súbita Eritrocitosis secundaria Hiperviscosidad, deficiencia relativa de hierro, ácido fólico y vitamina B12 Diátesis hemorrágica Hemoptisis, hemorragia cerebral, menorragia, epistaxis Falla Ventricular Derecha Hepatomegalia, edema Arritmias Síncope, muerte súbita Diátesis trombótica EVC (stroke o AIT,), trombosis intrapulmonar Disfunción renal Aumento de urea, hiperuricemia, gota Disfunción hepato-biliar Litiasis vesicular, colecistitis Infecciones Endocarditis, absceso cerebral Enfermedad esquelética Escoliosis, osteoartropatía hipertrófica Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndrome Cardiol Young 2009; 19: 39-44

166 Proceso diagnóstico Investigaciones necesarias dictadas por manifestaciones y recursos. Confirmar el diagnóstico de HAP severa Caracterizar correctamente las lesiones cardiacas subyacentes Excluir cualquier potencial causa de elevación de RVP e hipoxia Evaluar la extensión de la disfunción multi-orgánica Establecer objetivamente el status funcional basal. Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndrome Cardiol Young 2009; 19: 39-44

167 Abordaje diagnóstico sugeridoInvestigar Fundamento Recomendación Medir SaO2% Valora severidad de hipoxemia Evaluación inicial y seguimiento Gases arteriales PaCO2 elevada sugiere enfermedad pulmonar Sospecha (deformidad esquelética u obstrucción de VA Radiografía del tórax Tamaño cardiaco, campos pulmonares, crucial para entender remodelación cardiaca y prob. respiratorios asociados Evaluación inicial y seguimiento si hay indicación clínica PFR Función pulmonar alterada contribuye a elevación de RVP e hipoxia Sospecha de EP, escoliosis y obstrucción de VA ameritan evaluación completa EKG Identificación de crecimientos y ritmo Evaluación y seguimiento ECO TT Diagnóstico completo de la CC, PSAP, función ventricular y competencia valvular ECO TE Mejor calidad de imagen en pacientes con pobre ventana En pacientes con ETT no satisfactorio

168 Abordaje diagnóstico sugeridoInvestigar Fundamento Recomendación Prueba de C6M Medida simple, barata y reproducible de capacidad funcional Inicial y seguimiento Prueba de esfuerzo formal (VO2) < 10.4 ml/min/m2 asociada a pobre pronóstico en HAP No de rutina. Quizá como end-point en ensayo clínico Cateterismo cardiaco y angiografía Medición de presiones pulmonares y RVP, respuesta a vasodilatador. Mancha capilar, arterias proximales y venas (trombosis y estenosis) Puede ser innecesario en SE avanzado si la evaluación no invasiva ofrece información adecuada para tratamiento Resonancia Definición anatómica de alta calidad, función ventricular, estimación de flujo y resistencias El costo e inexperiencia limitan su uso. Puede remplazar al CC en sitios con experiencia Tomografía computarizada Identifica trombos intrapulmonares, valoración de arterias, venas y parénquima con precisión Requiere menos experiencia que resonancia

169 Abordaje diagnóstico sugeridoInvestigación Fundamento Recomendación BH completa Hb y Htc, VCM, concentración de Hb corpuscular media Inicial y seguimiento Ferritina sérica y saturación de transferrina La BH puede no sugerir deficiencia de hierro En todo paciente con hipoxemia significativa y en todos con eritrocitosis Pruebas de función hepática, renal y medición de Ac. úrico Para evaluar órganos comúnmente afectados. La disfunción renal es común en enfermedad avanzada Inicial y durante seguimiento Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndrome Cardiol Young 2009; 19: 39-44

170 Tratamiento Enfermedad mutisistémica: Abordaje multidisciplinarioImagen Intervencionismo Cirugía Clínica de Cardiopatía Congénita Cardiólogo Clínico Laboratorio Hematología Electrofisiología Ginecología & Obstetricia Enfermeras especialistas Trabajadoras sociales Nefrólogo, Neumólogo, Hematólogo, Neurólogo, Gastroenterólogo y Ortopedista Preparación y difusión de material educativo

171 Tratamiento Estilo de vidaTema Recomendación Actividad física Limitada a tolerancia; riesgo de deshidratación en climas cálidos Ocupación Muchos son capaces de tener vida independiente y productiva en ocupaciones que involucran estrés físico mínimo. Las que requieren viajes frecuentes deben evitarse Viajes en avión Evitar deshidratación Exposición a altitud > 2500 m Debe evitarse Profilaxis de endocarditis Higiene oro-dental obligada Inmunización Anual contra Influenza y contra Neumococo cada 5 años

172 Tratamiento Embarazo y ContracepciónEl embarazo: riesgo elevado de mortalidad materna y fetal Explicarlo claramente Contracepción: DIU-progesterona o implante subdérmico La píldora: riesgo de ETV Ligadura: riesgo anestesia Embarazo: ginecólogo y anestesiólogo Seguimiento: embarazo, parto y 2 semanas después En Eisenmenger el embarazo debe evitarse. Interrupción temprana Monitoreo cuidadoso y seguimiento especializado en embarazo inevitable Clase 1; Nivel de evidencia C

173 Tratamiento Cirugía No CardiacaConlleva un riesgo adicional importante Evitarla en lo posible No protocolo anestésicos específicos Monitoreo cuidadoso en trans y postop Anestesiólogo familiarizado con cambios fisiológicos esperados Saturación Vasodilatadores inhalados Cambios rápidos de volumen intravascular Sangrado

174 Tratamiento Eritrocitosis Secundaria: FlebotomíaLa flebotomía de rutina agrava la deficiencia de hierro y esta asociada con aumento del riesgo de EVC, reducción en capacidad de ejercicio y de muerte Eritrocitosis compensada es bien tolerada (htc > 65%) La hemodilución indicada solamente para aliviar síntomas de hiperviscosidad (cefalea, mareos, visión borrosa) Reservada para hiperviscosidad Retirar ml de sangre; remplazo de volumen Evitar deficiencia de hierro, suplementar si es necesario Evitar flebotomía repetida Clase I; Nivel de evidencia B

175 Tratamiento Tratamiento AnticoagulanteWarfarina Trombosis ~20% de pacientes Hemoptisis 11 – 50% de paciente Modo de muerte ~8% Broberg C, et al. Massive pulmonary artery thrombosis with haemoptysis in adults with Eisenmenger’s syndrome: a clinical dilemma. Heart 2004;90:e63 Wood P. BMJ 1958;46:755 Niwa K, et al. J Am Coll Cardiol 999;34:223 Daliento L, et al. Eur Heart J 1998;19:1845 Cantor WJ, et al. Am J Cardiol 999;84:677 Somerville J. Int J Cardiol 1998;63:1

176 La anticoagulación de rutina es controvertida en SE Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survival?. Sandoval J, Santos LE, Broberg CS, et al. Cong Heart Dis DOI:  /j x 48 Anticoagulados (Grupo AC) 44 No – Anticoagulados (Grupo No-AC) La anticoagulación de rutina es controvertida en SE Evidencia de trombosis en arteria pulmonar Historia de TEP o TVP Fibrilación auricular crónica o flutter Hiperviscosidad marcada Clase IIb; Nivel de evidencia C Es obligado el monitoreo adecuado del INR

177 Tratamiento OxígenoterapiaLos efectos oxígenoterapia necesitan ser confirmados Se ha mostrado mejoría en la supervivencia de un grupo pequeño de niños con EVP que recibieron oxígenoterapia a largo plazo (Boyer, 1996) Un estudio de pacientes adultos con SE la oxígenoterapia no mostró mejoría en síntomas, capacidad de esfuerzo o supervivencia (Sandoval, 2001)

178 Nocturnal Oxygen Therapy in Patients with the Eisenmenger Syndrome Sandoval J, Aguirre J, Pulido T, et al . Am J Respir Crit Care 2001; 164: 1682 Estudio prospectivo y controlado O2 terapia nocturna en capacidad de ejercicio, hematología, calidad de vida y SV 23 pacientes con Síndrome de Eisenmenger (postricuspideos) PAP = 88 ± 20; PaO2 = 44 ± 5; Htc = 62 ± 7 O2 nocturno (n=12); comparable grupo control (n=11) 2 años de seguimiento Supervivencia similar Limitantes: muestra Adultos Post - tricuspídeo EVP avanzada Altitud O2 Nocturno (8 Hs) 2 años

179 Tratamiento OxígenoterapiaLos efectos oxígenoterapia necesitan ser confirmados Se ha mostrado mejoría en la supervivencia de un grupo pequeño de niños con EVP que recibieron oxígenoterapia a largo plazo (Boyer, 1996) Un estudio de pacientes adultos con SE la oxígenoterapia no mostró mejoría en síntomas, capacidad de esfuerzo o supervivencia (Sandoval, 2001) No se recomienda el uso de oxígenoterapia a largo plazo, sin embargo, pacientes seleccionados (con patología pulmonar) pueden beneficiarse de esta intervención. Clase IIb; Nivel de evidencia B

180 Fármacos específicos – HAPTratamiento del Síndrome de Eisenmenger Fármacos específicos – HAP

181

182 Sequential combination therapyOral anticoagulants Diuretics Oxygen Digoxin Supervised rehabilitation Supportive therapy and general measures Avoid excessive physical exercise Birth control Psychological and social support Infection prevention Expert referral Acute vasoreactivity test (A) for IPAH ACUTE RESPONDER NON RESPONDER WHO Class I-IV Amlodipina, diltiazem Nifedipine (B) Strength of recommendation WHO Class II WHO Class III WHO Class IV A Ambrisentan, Bosentan, Sildenafil Ambrisentan, Bosentan, Epoprostenol IV Iloprost Inh, Sildenafil Epoprostenol IV Sustained response WHO Class I – II B Sitaxsentan, Taladafil Sitaxsentan, Taladafil, Treprostinil sc Iloprost Inh C Beraprost Treprostinil sc E/B Iloprost IV Treprostinil IV Iloprost IV, Treprostinil IV, Initial combination therapy YES NO This last slide shows you the current algorithm for the treatment of PAH. Once the supportive therapy and general measures are implemented, the patient should be, ideally, sent to a expert referral center where the patient will have a RHC and an acute vasoreactivity test. If the test is positive the patient will have treatment with calcium channel blockers. If in the follow up he loses the response to CCB or if he was a non-responder from the beginning, then the treatment to use will depend on the functional class of the patient. For patients in FC II, the recommended drugs are endothelin receptor antagonists or sildenafil. For Sitaxsentan and Taladafil there is less evidence For patients in FC III, endothelin receptor antagonists, IV epoprostenol, inhaled iloprost and sildenafil are the first option. For Sitaxsentan, Taladafil, and sc Treprostinil the evidence is again less conclusive and even less conclusive is for beraprost, an oral prostanoid For class IV patients, there is agreement that the first choice is IV epoprostenol. For inhaled iloprost and sc treprostinil the evidence is less There other alternatives based on expert opinion and with therefore with less conclusive evidence When mono-therapy is not working, a sequential combination therapy is recommended and if this does not work, septostomy and lung transplant represent the last resort. Needless to say that, in practice. These guideline will be modified according to availability, cost, patient preferences etc. E/B Ambrisentan, bosentan, Sildenafil, sitaxsentan, Taladafil Amlodipine, diltiazem Nifedipine (B) INADEQUATE CLINICAL RESPONSE Sequential combination therapy INADEQUATE CLINICAL RESPONSE Prostanoids, PDE-5 inh, ERA Atrial septostomy and/or Lung Transplant Barst RJ, et al. JACC 2009; 54: S78-84

183 Tratamiento específico EisenmengerLas 3 vías han sido empleadas Pocos estudios controlados Etiología mezclada Múltiples series abiertas – NC Diferentes dosis Diferentes metas Diferente duración

184 Tratamientos Emergentes ProstanoidesAutor año Droga Diseño n % CC NYHA Edad media Meta  C6M Duración Rosenzweig 1999 Epo IV Abierto Retrospect 20 100 II-IV 15 ND 52 1 año Simonneau 2002 Trepros SC Controlado 470 23 44 16 12 sem Fernandes 2003 8 III/IV 37 299 3 meses Tapson 2006 Trepros IV Prospectivo Abierto 13 III-IV 45 82 Lang Trepros SC 99 47 139 26 meses

185 Long-term Prostacyclin for Pulmonary Hypertension With Associated Congenital Heart Disease Rosenzweig EB, Kerstein D, Barst RJ. Circulation 1999; 99: 1858 20 pacientes Edad 15 ± 14 años 9 CIA, 7 CIV, 4 TGV, 3 PCA, 3 RVAP, 1 VAoP 16 permanecían con PGI2 (16 meses-5.5 años) 3 trasplantados, 1 murió esperando trasplante NYHA: 3.2 a 2.06 (p<0.0001) C6M 408 ± 149 a 460 ± 99 m SaO2% 91 ± 5 a 91 ± 7

186 Tratamientos Emergentes – ARE BosentanAutor año Droga Diseño n % CC NYHA Edad media Meta  C6M Duración Christensen 2004 Bosen Retrospect 9 100 III/IV 47 ND NR 9.5 mes Schulze-Neick 2005 Abierto Prospectivo 33 II-IV 43 FC C6M 77 2.1 años Gatzoulis Abierto Prospectivo 10 III 42 SaO2 C6M 99 3 meses Galie 2006 Controlado 54 37 RVP 16 sem Koltyar 23 15 meses Benza 24 50 31 1 año Sitbon 27 III-IV 35 66 Apostolopoulou 2007 18 22 2 años D’Alto 38 67 Diller 41 124 29 meses Van Loon 20

187 El efecto en SaO2% = 1.0 (95% IC: -0.7 a 2.5) Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: A multicenter, double blind, randomized, placebo-controlled study Galie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, et al. Circulation 2006; 114: 48-54 54 pacientes con Eisenmenger 36 CIV, 13 CIA, 5 CIV+CIA CF III 37 Bosentan; 17 Placebo 16 semanas El efecto en SaO2% = 1.0 (95% IC: -0.7 a 2.5) No deterioro en saturación

188 Longer-term bosentan therapy improves functional capacity in Eisenmenger syndrome: results of the BREATHE-5 open-label extension study. Gatzoulis MA, Beghetti M, Galie N, et al. Int J Cardiol 2008; 127: 27–32.

189 Tratamientos Emergentes Inhibidores de FosfodiesterasaAutor año Droga Diseño n % CC NYHA Edad Meta  C6M Duración Singh 2006 Silde 300 Controlado Cruzado 10 100 II-IV 15 97 12 sem Chau 2007 Silde 150 Abierto 7 III 37 CF SaO2 28 6 meses Garg 44 48 II-III 26 119 19 meses Tay 2010 Silde 60 12 34 QOL 45 3 meses Mukhopadhyay Tadala 16 25 43 Galie 2009 405 53 33 16 sem

190 Chau EM, Fan KY, Chow WH. Effects of chronic sildenafil in patients with Eisenmenger syndrome versus idiopathic pulmonary arterial hypertension. Int J Cardiol 2007; 120:

191 Combination therapy with bosentan and sildenafil in Eisenmenger syndrome: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial Iversen K, el al. Eur Heart J 2010; 31: Estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, diseño cruzado 21 pacientes con Eisenmenger; CF II-IV; 86% CIV 3 meses bosentan; añade sildenafil/placebo 3 m; se cruzan últimos 3 m.

192 Advanced therapy may delay the need for transplantation in patients with the Eisenmenger syndrome Adriaenssens T, et al. Eur Heart J 2006; 27: Retrospectivo 43 pts.; 34 ± 12.7 años. Tratados (n=26) y No tratados (n=17) Seguimiento 4.9 años ( ). Meta = mortalidad Bosentan, sitaxsentan, treprostinil, beraprost, epo, sildenafil

193 Improved survival among patients with Eisenmenger syndrome receiving advanced therapy for pulmonary hypertension Dimopoulos K, et al. Circulation 2010; 121: 20-25 Experiencia de un centro (Royal Brompton Hospital), una década 229 pts. (34.5 ± 12.6 años); Anatomía compleja 68 (30%) recibieron TE. Seguimiento de 4 años: solo 2 en TE murieron La mortalidad fue también mayor en clase III-IV vs clase I-II

194 Fármacos específicos – HAPNuestra experiencia Fármacos específicos – HAP

195 Síndrome de Eisenmenger – Terapias Emergentes52 pacientes con HAP-CC ( ) PAP (71 ± 21 mmHg); Hipoxemia (SaO2% 83 ± 8) y Eritrocitosis (Hb = 17 ± 2.5 gr/dl) 81% Femenino; Edad = 34 ± 15 (10 – 64) CIA (22); CIV (11); PCA (6); COMBO (3) 16 (31%) previamente corregidos Clase WHO = 2.04 ± 0.63; 6MWT = 305 ± 76 m. Seguimiento = 63.4 ± 39 meses In our center, we have had the chance to participate in some of the controlled trials and we have 33 patients with Eisenmenger syndrome who have the opportunity to receive these drugs in long-term basis. Most of them are female with a mean age of 29 years and most of the with the diagnosis of atrial septal defect. At baseline they were in functional class two and their exercise capacity as assessed by the six minute walk test was about 3 hundred and ten meters. The three main lines of treatment have been used; prostanoids, endothelin-receptor antagonists and phosphodiesterase inhibitors 9 of the patients received subcutaneous treprostinil, eighteen of them with sitaxsentan and the remaining six have received sildenafil. These patients have followed from 0.5 to 6.5 years.

196 Síndrome de Eisenmenger – Terapias EmergentesTreprostinil subcutáneo Bosentan Sitaxsentan Sildenafil Macitentan, Selexipag, Cicletanina, Taladafil 15 pacientes (29%) han recibido múltiples drogas In our center, we have had the chance to participate in some of the controlled trials and we have 33 patients with Eisenmenger syndrome who have the opportunity to receive these drugs in long-term basis. Most of them are female with a mean age of 29 years and most of the with the diagnosis of atrial septal defect. At baseline they were in functional class two and their exercise capacity as assessed by the six minute walk test was about 3 hundred and ten meters. The three main lines of treatment have been used; prostanoids, endothelin-receptor antagonists and phosphodiesterase inhibitors 9 of the patients received subcutaneous treprostinil, eighteen of them with sitaxsentan and the remaining six have received sildenafil. These patients have followed from 0.5 to 6.5 years.

197 Efectos a largo plazo EficaciaVariable Basal (31) Última (31) delta Valor p C6min ( n = 31) 303 ± 74 327 ± 89 24 0.028 Clase (n = 38) 2.04 ± 0.7 1.97 ± 0.6 0.064 In regard to some of the efficacy variables we can see that in the long term, our surviving patients are with a better, although non significant, exercise capacity and functional class. Seguimiento = 63.4 ± 39 meses

198 Supervivencia Grupo TotalHN

199 Supervivencia Mono vs Combo (múltiple)Monoterapia Log Rank = 4.39; p < 0.036

200 Supervivencia Clase funcionalClase I-II Clase III-IV Log Rank = 8.32; p < 0.004

201 Resumen En términos de eficacia, los efectos a largo plazo de las nuevas intervenciones farmacológicas parecen benéficos (estabilidad; no deletéreos) La supervivencia a largo plazo no parece modificarse Limitaciones Observacional Defectos múltiples 30% corregidos 78% Clase II Múltiples drogas No-controlado In summary, in terms of efficacy the long term effects of these interventions are not impressive and, so far, long term survival has not been modified. Of course, this observation has, once again, important limitations, in particular, The small sample size, The fact that most of the patients were in class two at baseline and finally, The non-controlled nature of the study.

202 Pulmonary arterial hypertension in paediatric and adult patients with congenital heart disease. Review Gatzoulis MA, et al. Eur Respir Rev 2009; 18:

203 ESC Guidelines for the management of grown-up congenital heart disease (new version 2010) Endorsed by the Association for European Paediatric Cardiology Eur Heart J 2010; 31:

204 Conclusiones La historia natural de los pacientes con síndrome de Eisenmenger es diferente de la de otras formas de HAP. Su inclusión dentro del subgrupo de HAP debe ser re-considerada. Su tratamiento, extrapolado del manejo actual de HAP, no parece completamente justificado Soporte de evidencia

205 Conclusiones II Por ahora, el tratamiento específico debe enfocarse a:SV according to WHO Class Years from Diagnosis 40 30 20 10 Cum Survival 1.0 .8 .6 .4 .2 0.0 NYHA III NYHA I & II Log Rank = 21.8; p < 0.000 Por ahora, el tratamiento específico debe enfocarse a: Los pacientes con HAP residual post cierre Los pacientes en clase funcional III & IV Mayor mortalidad Tratamiento muy decepcionante Bosentan el más estudiado

206 I am going to stop here and I thank you very much for your attention

207 Comparison of the hemodynamics and survival of adults with severe primary pulmonary hypertension and Eisenmenger syndrome Hopkins WE, et al. J Heart Lung Transplant 1996; 15: 100-5 Primary Pulmonary Hypertension Eisenmenger Syndrome Pulmonary Artery Pressure Vascular Resistance mm Hg mm Hg/liters/min 125 100 75 25 50 20 15 5 10 Right Atrial Pressure p<0.0001 mm Hg 20 15 5 10 Cardiac Index p<0.05 liters/min/m2 4 3 1 2

208 La supervivencia es mejor en Eisenmenger que en HAP - idiopática* 100 80 60 40 20 Time (years) Survival (%) ES (n = 201) PPH (n = 194) Hopkins W, 2002 100 80 60 40 20 Time (years) Survival (%) * ES (n = 133) PPH (n = 61) * * Sandoval J, 1994

209 Porqué la función VD es mejor en Eisenmenger que en HAP – I ?Preservación del fenotipo “fetal” Hipertrofia del VD más apropiada (Laplace) Mejor perfusión coronaria (?) Los Eisenmenger tienen una “válvula de escape” (defecto) Permite al VD desviar (shunt) al circuito sistémico cuando la PAP empeora (ejemplo: ejercicio) 209

210 Severe pulmonary hypertension without right ventricular failure: The unique hearts of patients with Eisenmenger Syndrome Hopkins W, et al. Am J Cardiol 2002; 89: 34-38 Durante nuestra vida fetal, todos tenemos HP ! En los corazones fetales, donde el grosor de la pared del VD y VI son iguales, el VD genera aprox. 60% del gasto cardiaco (Mielke G, Circulation 2001).

211 Right Ventricular Remodeling in Chronic Pressure Overload Depends on the Type of Pulmonary Hypertension. Santos E, Aranda A, Pulido T, et al. Am J Respir Crit Care Med: 2003; 167: A276. Eisenmenger - PDA PPH Level of measurement Control (n = 6) PPH CHD-PDA RVFWT Basal, mm 3 ± 0.8 8.5 ± 0.5* 12.5 ± 1.5*# RVFWT Middle, mm 3 ± 0.7 8 ± 0.7* 12 ± 1*# RVFWT apex, mm 3 ± 0.6 6 ± 1* 11 ± 1*# Septum thickness (middle), mm 10 ± 1 9 ± 0.5 12 ± 2*# Systolic PAP, mmHg --- 93 ± 23 117 ± 32 * p < 0.05 from control; # p < 0.05 from PPH

212 Diferente de la HAP idiopática, los ventrículos del Eisenmenger trabajan como una unidadPPH-S PPH-D ES-S ES-D RV Fractional Area Change RV End Diastolic Area (cm2) LV Fractional Area Change LV End Diastolic Area (cm2) 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 50 40 30 20 10 A. B. Hopkins WE, et al. Am J Cardiol 1993; 72: 90-94 Diller GP, et al. Eur Heart J 2007 (Suppl H); H54-H60 212

213 Lesiones Vasculares Heath D, Edwards JE. Circulation 1958; 18:533

214 Síndrome de EisenmengerPaul Wood 1958 Cualquier comunicación entre las circulaciones sistémica y pulmonar que provoque enfermedad vascular pulmonar obstructiva, de gravedad tal, que condicione cortocircuito bidireccional o predominante de derecha a izquierda.

215 Paul Wood “Medical treatment aims at preventing secondary thrombo - obstructive lesions by means of permanent anticoagulants, such as phenindione.” 1958

216 HAP - CC Resultado de un flujo pulmonar (y presión) excesivo en etapa temprana de la vida a través de una gran comunicación sistémico-pulmonar (izquierda-a-derecha) Con el tiempo, el cortocircuito se invierte (derecha-a-izquierda), resultando en hipoxemia y cianosis (Eisenmenger) el extremo del espectro de la HAP-CC

217 HAP – CC – EVOP El flujo pulmonar aumentado produce daño endotelial y liberación y activación de factores que conducen a vasoconstricción, proliferación, y cambios estructurales Fibrosis de la íntima, hipertrofia de la media y un aumento en la producción de matríz extracelular en la adventicia (EVPO) Similar a otras formas de HAP

218 Surgical treatment for secundum ASD in patients > 40 years old: A randomized clinical trial Attie F, et al. J Am Coll Cardiol 2001; 38: The issue of age at repair went on for several years. In this study by Fause Attie from my institution, almost five hundred patients with ASD older than 40 years were randomized to surgery or to medical treatment. As we can see in this table the baseline characteristics of both groups are similar

219 The authors showed, once again, that surgery was better than medical treatment, and also re-defined the importance of age in the long term outcome, specially in the medical group.

220 Surgical treatment for secundum ASD in patients > 40 years old: A randomized clinical trial Attie F, et al. J Am Coll Cardiol 2001; 38: In the multivariate analysis, all of these variables, specially medical treatment, age more than 60 and mean PAP more than 35 were independently associated with the risk of death in the long term and They concluded that surgical closure of an ASD should always be attempted in patients more than 40 years as long as they had a systolic pulmonary pressure less than 70 mmHg and a Qp/Qs ratio more than 1.7 Anatomic closure should always be attempted as the initial treatment for ASDs in adults > 40 years old (systolic PAP < 70 mm Hg and a pulmonary/systemic output ratio > 1.7)

221 Transcatheter versus surgical closure of secundum ASD: Impact of age at intervention Rosas M, et al. Congenital Heart Dis 2007; 2: Long-term outcome of 162 pts: Surgical (n=108) vs. Amplatzer (n = 54) Comparable at baseline In my institution, Rosas and coworkers have compared the long-term outcome of transcatheter versus surgical treatment in a group of one-hundred and sixty two patients with ASD that were comparable at baseline Authors showed than Amplatzer was better than surgery in the long term and that the size of the defect was the only important variable in the group of Amplatzer Primary end point was a composite index of major events including failure of the procedure, important bleeding, critical arrhythmias, serious infections, embolism, or any major cardiovascular intervention-related complication

222 Benefit of ASD closure in adults: impact of age Humenberger M, et alBenefit of ASD closure in adults: impact of age Humenberger M, et al. Eur Heart J 2011; 32: In this most recent study by Humenberger the impact of age has been emphasized again in this study of two hundred and thirty six patients who underwent transcatheter closure. Patients were grouped according to age; less than 40, between 40 and 60, and more than sixty years. And as expected there are significant differences in the baseline variables among the groups

223 Benefit of ASD closure in adults: impact of age Humenberger M, et alBenefit of ASD closure in adults: impact of age Humenberger M, et al. Eur Heart J 2011; 32: Important findings of the study are, one, the correlation between pulmonary pressures and age. After the age of 40 there is a more pronounced increase in pressures and Second, that patients over 60 years did improve but not normalize the pulmonary pressure at follow up. and finally, that a significant proportion of these patients remained in functional class 2 and 3.

224 Patients were classified according to baseline systolic PAP as having:Pulmonary arterial hypertension in patients with trascatheter closure of secundum ADS: A longitudinal study Yong G, et al. Circ Cardiovasc Intervent 2009; 2: Cohort study on 215 adults with transcatheter ASD closure from 1999 to 2006 Patients were classified according to baseline systolic PAP as having: No PAH (40 mm Hg) Mild PAH (40 to 49 mm Hg) Moderate PAH (50 to 59 mm Hg) Severe PAH ( 60 mm Hg) This report of Yong and coworkers is important because they focused in PH. In this study two hundred and fifteen patients were classified according to the level of baseline systolic PAP as normal, mild, moderate, and severe pulmonary hypertension According to the results, It is interesting to note that reduction of PAP after the procedure was more important in those with severe PH However in these patients with severe PH normalization of PAP was obtained only in a small percentage of them And, again, many of these patients with severe PH remained in functional class III

225 Outcomes of patients with pulmonary hypertension undergoing percutaneous ASD closure Balint OH, et al. Heart 2008; 94: 484 pts. At Toronto General Hospital underwent transcatheter closure of a secundum ASD 54/484 (11%) had moderate (50-59 mmHg) or severe ( 60 mmHg) baseline PAH This study of Balint and collaborators is also important because they again focused specifically in the outcome of 54 patients with ASD and pulmonary hypertension undergoing percutaneous closure . The sample size is small but all the patients had moderate to severe PH and They showed that, in general, the pulmonary pressures decreased but not in all patients, specially in the late follow up of almost 3 years.

226 Balint OH, et al. Heart 2008; 94: 1189-1193In summary: Surgery or transcatheter closure in patients with secundum ASD and PAH can be successfully performed in selected subjects and is associated with good outcomes. Despite decreases in the mean RVSP in late follow-up, many patients do not have complete normalisation of pressures. Pulmonary pressures improved but did not regressed to normal in many of the patients and some remained with features of RV dysfunction So, in regard to ASD We can summarize by saying That surgery or transcatheter closure in patients with atrial septal defect and pulmonary hypertension can successfully performed in selected patients However, despite…

227 Long-term outcome VSD Lessons from the pastAuthor/ year Place n Objective FW-up Results Impact of PAH Allen HD 1974 U Minnesota 341 Outcome after surgery 17 yrs. 71 immediate deaths 30 died at FW-up PO – RHC (131) < 30 mmHg: 48% 30-50: 37% 50-75: 8% > 75 mmHg: (7%) Kidd L, 1993 Johns Hopkins 976 2nd NH Outcome after Treatment 25 yrs. 25-yrs SV was 87% Index of severity on admission (PAP, Qp,PVR) In 187/225 with Surgical tx the shunt was closed, but 25 pts (14%) had severe PH Now, what about VSD? From the past we learned that mortality immediately after surgery was high in the early days and many of the survivors remained with elevated PAP as shown by this report of Allen in 1974 and Kidd in the second natural history of VSD published in 1993 showed that long –term survival after surgery was associated to index of severity on admission which included hemodynamic variables. They also showed that in a significant proportion of patients the shunt was closed but the patients had severe PAH In Sweden the mortality in the immediate post has decreased in the second period of analysis in the early nineties to only cero point six percent . In the global experience a significant proportion of patients remain with pulmonary hypertension. Finally, in more recent years Kannan in India reported their experience in 38 children with VSD and PH. 20% of these patients had a very poor outcome as there were 6 deaths and the survivors remained with PH Nygren A 2000 Sweden 277 Children Comparative outcome 23 yrs. Early death in 10, all of them with PH = 8.2% = 0.6% Postop PAH in 51/167 (30.5%) Kannan BR, 2003 India 38 children PVR > 6U Outcome After surgery 9 yrs. Poor outcome in 8 (21%) 5 immediate and 1 late deaths 2 alive with severe PAH

228 Flap valve double patch closure of VSDs in children with increased PVR Novick WM, et al. Ann Thorac Surg 2005; 79: 21-8 Multicenter (U of Tennessee & others) 91 children (4 ± 3 yrs.) with elevated PVR (10.5 ± 4.5 U) Follow-up ~8 yrs. Immediate mortality 7.7% (7/91) 7 late deaths: 2 VSD and 5 complex defects. Overall survival among children with PVR < 10 U vs. > 10 U (p = NS) In an attempt to improve the outcome of patients undergoing VSD repair in patients with increased PVR Novick and coworkers developed the flap valve double patch tecnique which you can see here and they used in 91 children with quite elevated PVR. With the procedure there were 7 immediate deaths and another 7 in the long term. The long-term survival was quite reasonable and not different in patients with less or more than 10 units of resistance Illustration of double flap valve patch in profile With open valve

229 VSD - Transcatheter Spies C, et al. Eur Heart J 2010, Suppl E, E24-E34 Now, In the last few years, the experience with the transcatheter closure of an VSD is increasing as we can see in all these series, however, only a few studies have compared transcatheter vs. surgery and only in terms of residual shunt, aortic regurgitation, pacemaker use and so on, and no attention has been paid to the existence of residual PH. At present surgery is still the primary form of treatment in many places. Only a few studies have compared transcatheter vs. surgery (Xunmin C, 2007, Oses P, 2010) and only in terms of residual shunt, aortic regurgitation, pacemaker use, cost, etc.). No attention to PAH

230 Long-term outcome PDA Lessons from the pastAuthor/ year n Objective FW-up Results Impact of PAH Johns S, 1981 131 pts Mean age 22 yrs. Outcome after surgery 11 yrs. 30 pts had sPAP mmHg 5 early deaths (3.5%) in pts with sPAP 3 more deaths after 11 yrs. No deaths with sPAP < 70 mmHg Fisher RG, 1986 117 pts ACHD Outcome Surgical (72) Vs. Medical (45) 20 yrs. SV was better with surgery (90 vs. 70%) Symptomatic improvement was also better (60 vs. 19%) 7 pts with sPAP > 100 mmHg are alive Now, in regard to PDA, From the past we learned that surgery is better than medical treatment and that survival is not bad despite severe PAH. In the series published by Johns in 1981, 30 out of 60 pts. With right heart cath at follow up had had (checar) The study by Fisher and coworkers in Cleveland demonstrated that SV, and symptomatic improvement were better with surgery

231 PDA - Transcatheter Accepted as a primary form of treatmentSpies C, et al. Eur Heart J 2010, Suppl E, E24-E34 Many studies have demonstrated the efficacy and safety of transcatheter closure of PDA so that this technique is an accepted form of treatment in this condition Accepted as a primary form of treatment

232 Transcatheter closure of high PAP PDA with the amplatzer muscular ventricular septal defect occluder Thanopoulos BD, et al. Heart 2002; 87: 7 patients (5-12 years) with large PDAs and systemic PAP Qp/Qs: 1.9 – 2.2 AMVSDO: complete closure in all patients Appears feasible, effective and safe. Further experience needed Even in patients with quite elevated pulmonary pressures the defect can be closed with the use of the amplatzer muscular ventricular septal occluder. In this small series by thanopoulus there was a dramatic decrease in pulmonary pressures at follow up catheterization.

233 Transcatheter closure of PDA arteriosus with severe PAH in adults Yan C, et al. Heart 2007; 93: 29 adult patients (31 ± 11 years). Follow-up 3-6 months after The definition of success in patients with pulmonary hypertension is important. In this study by Yan from Beijing there were 29 adult patients; in twenty the procedure was successful and in 9 was unsuccessful. Here in the successful cases we can see that the occlusion of the defect was almost complete, however the pulmonary pressures were still quite elevated in many of the patients. Perhaps the use of the appropriate device is important.

234 Percutaneous closure of hypertensive ductus arteriosus Zabal C, et alPercutaneous closure of hypertensive ductus arteriosus Zabal C, et al. Heart 2010; 96: 168 pts with isolated PDA and systolic PAP > 50 mmHg Mean age: 10.3 ± 14.3 y. PDA diameter: 6.4 ± 2.9 mm ADOs in 145 (86.3%) AMVSDO in 18 (10.7%) ASO in 3 (1.8%) Gianturco-Grifka in 2 (1.2%) This can be illustrated by the experience of Carlos Zabal and Collaborators in my institution. They treated 168 hypertensive ductus by using different types of occluder in patients with these baseline hemodynamic characteristics

235 Zabal C, et al. Heart 2010; 96: PASP decreased to 42.5 ± 13.3 mm Hg (p<0.001). Immediately after closure, no or trivial shunt was present The overall success rate was 98.2%. Follow-up in 145 (86.3%) cases for 37.1 ± 24 months showed further decrease of the PASP to 30.1 ± 7.7 mm Hg (p<0.001). After occlusion there was a significant decrease in the systolic PAP, The shunt was eliminated and with only a few complications. As shown in the figure, In the long-term follow-up there was a further decrease in pulmonary pressures.

236 Zabal C, et al. Heart 2010; 96: PASP decreased to 42.5 ± 13.3 mm Hg (p<0.001). Immediately after closure, no or trivial shunt was present The overall success rate was 98.2%. Follow-up in 145 (86.3%) cases for 37.1 ± 24 months showed further decrease of the PASP to 30.1 ± 7.7 mm Hg (p<0.001). After occlusion there was a significant decrease in the systolic PAP, The shunt was eliminated and with only a few complications. As shown in the figure, In the long-term follow-up there was a further decrease in pulmonary pressures. Percutaneous treatment of hypertensive PDA is safe and effective. ~ 10% of the patients remained with systolic PAP  40 mmHg and they will require further evaluation

237 Zabal C, et al. Heart 2010; 96: An interesting finding was that even in some patients in whom there was not a positive response to test occlusion the pressure decreased after formal occlusion. Despite this success It is important to note that in some of the patients the PA pressures remained above 40 mmHg, and these patients have to be followed for a longer period of time Conclusions: Percutaneous treatment of hypertensive PDA is safe and effective. ADO works well for most cases, but sometimes other devices (MVSDO or ASO) have to be used.