1 Klinika Dermatologii Ogólnej, Estetycznej i DermatochirurgiiDrogi przenikania leków Kortykosteroidy - charakterystyka, zastosowanie ogólne, miejscowe, powikłania Klinika Dermatologii Ogólnej, Estetycznej i Dermatochirurgii UM w Łodzi

2 Wchłanianie leku przez skóręAdsorpcja Absorpcja Penetracja Resorpcja

3 Penetracja Drogą transepidermalną (przez komórki naskórka lub przestrzeń międzykomórkową) Drogą transfolikularną (przez mieszki włosowe lub gruczoły potowe) Mieszki stanowią 1% powierzchni skóry, ale przenikanie jest ponad 3-krotnie większe niż przez lipidy warstwy rogowej Przenikanie steroidów x silniej Uszkodzenie warstwy rogowej i częściowe usunięcie lipidów z przestrzeni międzykomórkowej zwiększa ok. 100 x penetrację dla substancji hydrofilowych

4 Adsorpcja Powierzchowne przyleganie lub wiązanie fizykochemicznych leków i ich metabolitów do struktury warstwy rogowej Warstwa rogowa naskórka staje się rezerwuarem, z którego lek wolno przechodzi do niższych warstw naskórka Wydłuża to czas działania leków i umożliwia ich rzadsze stosowanie

5 Absorpcja Swobodny przepływ składowych w dążeniu do wyrównania ich stężeń w tkankach na zasadzie dyfuzji Absorpcja leków limitowana jest przez właściwości warstwy rogowej naskórka Szczególnie ważne jest jego nawilżenie

6 Resorpcja (wchłanianie)Substancja dostaje się do naczyń krwionośnych Prawie wszystkie preparaty aplikowane zewnętrznie można wykryć we krwi, zwykle poziomy są niskie

7 Uwalnianie leku z podłożaSubstancje lecznicze i kosmetyki mogą być uwalniane z podłoża w różnym czasie: Leki w postaci roztworów alkoholowych uwalniane są na powierzchni skóry i wiążą się z naskórkiem szybko, w miarę parowania rozpuszczalnika czyli alkoholu Uwalnianie się leku z maści lub kremu jest znacznie wolniejsze i zależy od doboru składników podłoża

8 Na wchłanianie leków przez skórę wpływają:Wiek pacjenta Małe dzieci, zwłaszcza noworodki: -słabiej wykształcona warstwa rogowa, dużo wody w naskórku-większe przenikanie leków do skóry właściwej -działania ogólnoustrojowe lub zatrucia po stosowaniu na duże powierzchnie kwasu bornego, kwasu salicylowego, kortykosteroidów Osoby starsze: -zaburzona homeostaza -zwiększone wchłanianie

9 Na wchłanianie leków przez skórę wpływają-cd:Okolica ciała Aktywność wchłaniania leków zależy od grubości naskórka i jego nawilżenia Najłatwiej wnikają z błon śluzowych, moszny, powiek i twarzy Najsłabiej z płytek paznokciowych, podeszew Gęstość rozmieszczenia mieszków włosowych zwiększa wychwyt leków

10 Na wchłanianie leków przez skórę wpływają-cd:Patologiczne zmiany skórne -pozbawienie skóry warstwy rogowej lub odtłuszczenie zwiększa wchłanianie leków Uwodnienie warstwy rogowej i temperatura skóry -stosowanie okluzji powoduje nawet 100-krotny wzrost resorpcji Unaczynienie -większy przepływ krwi zwiększa resorpcję Rodzaj podłoża

11 Podłoże (zaróbka, nośnik)Substancje, w których zawarte są właściwe leki Dodatek emulgatorów i środków powierzchniowo czynnych przyczynia się do rozprowadzania leków i lepszego wchłania

12 Podłoża jednofazowe Pudry Płyny Okłady Kąpiele Żele Lakiery

13 Podłoża dwufazowe Zawiesiny Maści i kremy Emulsje płynne (lotiony)Maści hydrofobowe Maści hydrofilowe Kremy Emulsje płynne (lotiony) Pasty

14 Podłoża trójfazowe Pasty chłodzące Liposomy Oleosomy

15 Pudry (zasypki) Sproszkowane substancje stałe, np. talk, tlenek cynku, krzemian glinu, ditlenek tytanu, siarczan magnezu, skrobia + leki np. 2-5% ichtiolu, 1-2% mentolu Dzielą się na pudry sypkie i zbite (kompaktowe) Działanie wysuszające, p-świądowe, p-zapalne, osłaniające Stosuje się w stanach zapalnych bez objawów wysiękowych W przypadku wysięku zasypki są przeciwwskazane, gdyż powodują zatrzymanie i wchłanianie się wydzieliny oraz mogą wywołać uogólnione osutki alergiczne

16 Płyny (roztwory) Roztwór (solutio)- lek jest rozpuszczalny w płynnej zaróbce, np. wodzie lub alkoholu itd.

17 Okłady Nawilżone płaty gazy nakładane na zmiany chorobowe Okłady:chłodzące (otwarte) - stany ostrozapalne, sączące rozgrzewające (zamknięte) - pod folię w celu przekrwienia Muszą być zmieniane co 2-3 godziny (szybkie wysychanie) Działanie p-zapalne, p-świądowe, ściągające, zmniejszające bolesność

18 Kąpiele Działanie łagodzące, p-świądowe, oczyszczające, odkażające, nawilżające Dodatki lecznicze: mocznik, ceramidy, sól, parafina płynna, olejki roślinne, glikol propylenowy, dziegcie, krochmal, otręby pszenne Czas kapieli-do min. (działanie macerujące i wysuszające)

19 Żele Substancje przezroczyste, łatwo rozpuszczalne na powierzchni skóry, o konsystencji koloidowej Wg składu podłoży : hydrożele (żele wodniste) i lipożele (emulgator tłuszczu i substancji tłuszczowej) Obecnie najczęściej stosuje się żele nieorganiczne, gęstniejące i zasychające na powierzchni skóry Są łatwo zmywalne Stosowane również w zmianach chorobowych owłosionej skóry głowy

20 Żele Hydrożele Lipożele łatwo zmywalne nie zawierają tłuszczówdobra tolerancja kosmetyczna (zwł. skóra łojotokowa) dobrze wbudowują się w podłoże hydrożelowe kortykosteroidy, antybiotyki, leki p-trądzikowe, p-grzybicze Lipożele podłoże pozbawione wody zawierają tłuszcze i substancje tłuszczowe, parafinę, glikol polietylenowy, lanolinę, silikony stosowane na suchą skórę

21 Lakiery Szybko wysychają po nałożeniu pod postacią „ błonki”Stosowane w leczeniu odcisków, brodawek

22 Zawiesiny (płynne pudry, papki)Podłoża składające się z substancji płynnych (wody, rozcieńczonego etanolu, kw. bornego) oraz zawieszonych w nich pudrów Na powierzchni skóry frakcja płynna szybko odparowuje, pozostawiając suchą, kruszącą się powłokę Działanie chłodzące, p-świądowe

23 Maści i kremy Nośniki leków i kosmetykówMiękkie, spoiste w temperaturze pokojowej Maści hydrofobowe (tłuste) Maści hydrofilowe (tłuste kremy) Kremy

24 Maści hydrofobowe (tłuste)Bardzo tłuste, niezmywalne wodą podłoże Zawierają uzyskiwane z ropy naftowej węglowodory ( wazelina biała, żółta, parafina płynna i stała) oraz roślinne lub zwierzęce oleje Tworzą na skórze nieprzepuszczalną dla wody i ciepła powłokę

25 Maści hydrofilowe (tłuste kremy)Ich podłoże zawiera składowe tłuszczowe i wodne Dodatek substancji emulgujących prowadzi do wytworzenia zawiesiny wody w oleju W/O o słabych właściwościach hydro- i lipofilnych Podobne działanie jak maści tłuste, ale są lżejsze i lepiej tolerowane

26 Kremy Zawierają dużą ilość wody (do 70%) oraz lipidy i środki emulgujące Zbudowane na bazie emulsji olej w wodzie O/W Dobrze przylegają do skóry, łatwo w nią wnikają Nie tworzą bariery ograniczającej parowanie i przepływ ciepła Nie wiążą substancji tłuszczowych, łatwo się zmywają Mają dobre właściwości kosmetyczne Stosowane głównie w zmianach sączących

27 Emulsje płynne (lotiony)Bardzo lekkie podłoża o płynnej konsystencji i barwie mleka Oprócz dużej ilości wody (ponad 70%) występują w niej środki emulgujące i niewielką ilość tłuszczu (O/W) Lekko natłuszczają skórę, działają powierzchownie

28 Pasty Podłoża, w skład których wchodzą zaróbki maściowe o typie W/O i sproszkowane substancje stałe (pudry) W zależności od składu: pasty twarde, miękkie i pasty zawierające równą ilość podłoży maściowych i pudrów Działanie ściągające i lekko osuszające Zmywają się olejami Pasty działają bardziej powierzchniowo niż maści i kremy

29 Pasty chłodzące Zawierają wodę, oleje i substancje suche (pudry)Mają działanie podobne do okładów

30 Liposomy System przeznaskórkowego transportu leków i preparatów kosmetycznych Kuliste, mikroskopijne cząsteczki, złożone z wodnistego rdzenia otoczonego warstwą lipidów Związane na powierzchni liposomów cząsteczki łatwiej niż w podłożach tradycyjnych docierają do tkanek docelowych-poprawia to biodostępność leków i kosmetyków Zwiększają wiązanie wody w w. rogowej i przyczyniają się do poprawy jej właściwości obronnych Wnikają głęboko w naskórek i nie są usuwane przy myciu Nie wiadomo czy wnikają do skóry

31 Oleosomy Kuliste mikrocząsteczki tłuszczu uzyskiwane pod wysokim ciśnieniem Doskonały nośnik substancji lipidowych, które stopniowo uwalniają się do przestrzeni międzykomórkowej w. rogowej Wywierają długo utrzymujące się działanie nawilżające, regenerujące Wykorzystywane w leczeniu suchej skóry

32 Kortykosteroidy w dermatologiiZastosowane po raz pierwszy w 1952 r. w miejscowym leczeniu dermatologicznym (Sulzberger i Witten) - 2,5% maść 21-octanu-17-hydroksykortykosteronu w AZS, łuszczycy, DLE, łysieniu plackowatym - przełom w leczeniu dermatologicznym Leczenie podstawowe lub uzupełniające W większości oparte na naturalnej 21- węglowej cząsteczce kortyzolu Jej modyfikacje:estryfikacja, dehydrogenacja, alkilacja, halogenacja Steroidy fluorowane działają silniej niż pochodne hydrokortyzonu

33 Kortykosteroidy Do niedawna: większa siła preparatu=większe objawy uboczne Obecnie redukcja działań niepożądanych i poprawa indeksu terapeutycznego: Modyfikacja struktury podstawowego pierścienia-tzw. łagodne preparaty-po wywołaniu efektu terapeutycznego są metabolizowane do nietoksycznych związków 19-węglowy szkielet androstenowy - propionian fluticazonu (Cutivate) Nie daje zaników skóry Jego metabolit nie działa p/zapalnie ani glikokortykosteroidowo Zastosowanie promotorów wchłaniania

34 Promotory wchłanianiaOdwracalnie zwiększają przepuszczalność warstwy rogowej Zaburzają laminarną strukturę lipidów międzykomórkowych warstwy rogowej Reagują z keratyną wewnątrzkomórkową Etanol, azon, kwas olejowy, terpeny, mocznik Wybór zaróbki wpływa na właściwości fizykochemiczne warstwy rogowej (uwodnienie i bariera ochronna)

35 Działanie kortykosteroidów w leczeniu miejscowymPrzeciwzapalne Przeciwświądowe przeciwwysiękowwe Antyproliferacyjne Immunosupresyjne inne

36 Zasady stosowania kortykosteroidówWłaściwe rozpoznanie -Tinea incognito - grzybica dermatofitowa skóry zmodyfikowana leczeniem kortykosteroidami - impetigo incognito - świerzb Dobór preparatu - siła działania - forma leku (najsilniej wchłaniają się maści gorzej kremy, żele, pianki, lotio, najsłabiej aerozol) - metoda stosowania - wiek pacjenta - rozległość i lokalizacja zmian chorobowych

37 Zasady stosowania kortykosteroidów-cdWyższe stężenie i opatrunki okluzyjne zwiększają penetrację Przy właściwym stosowaniu ogólne wchłanianie jest niewielkie(metabolizm wątrobowy)

38 Stopień wchłaniania KS w zależności od miejsca stosowaniaBłony śluzowe - największy Krocze Powieki Twarz Owłosiona skóra głowy Plecy Kończyny górne i dolne Grzbiety rąk i stóp Powierzchnie dłoniowe i podeszwowe (grubsza warstwa rogowa i brak mieszków włosowych Płytki paznokciowe - najmniejszy

39 Wskazania do leczenia ogólnego:Ostre reakcje polekowe Choroba posurowicza Wstrząs anafilaktyczny Obrzęk Quinckego Choroby pęcherzowe Kolagenozy

40 Wskazania do leczenia miejscowegoWyprysk Wyprysk kontaktowy (alergiczny i niealergiczny) Atopowe zapalenie skóry Liszaj płaski Ukąszenia owadów i stawonogów Oparzenia Keloidy Łuszczyca Łojotokowe zapalenie skóry Toczeń rumieniowaty Łysienie plackowate Pemfigoid pęcherzowy Mastocytoza skórna Bielactwo Ziarniniak obrączkowaty Obumieranie tłuszczowate Sarkoidoza Rozrosty limforetikularne Przyłuszczyca Fotodermatozy Łupież różowy Giberta Oparzenia słoneczne

41 Klasyfikacja preparatów kortykosteroidowych wg siły działaniaEuropejska-wg wzrastającej siły działania (I-IV) Amerykańska-wg malejącej siły działania (I-VII) Siła działania steroidu zależy od budowy chemicznej, zawartości procentowej w preparacie, postaci leku i rodzaju podłoża, np.preparaty zawierające triamcinolon - maść, krem, lotio, 0,025%, 0,1% -3 różne grupy podziału

42 Ryzyko skutków ogólnoustrojowychStosowanie na duże powierzchnie ciała (pow. 20%) Długi czas (pow. 8 tyg.) Okluzja( zwłaszcza dzieci i kobiety w ciąży) Niemowlęta i dzieci do 3rż - stosować tylko wyjątkowo - inna powierzchnia skóry, dojrzałość warstw, rozmieszczenie i rodzaj gruczołów, dojrzałość układu krwionośnego i nerwowego, typ owłosienia

43 Minimalizacja objawów ubocznychTerapia naprzemienna - preparat steroidowy + preparat z obojętnym podłożem, np. Dermovate i Dermobaza, Cutivate i Cutibaza, Locoid i Lipobaza Terapia pulsacyjna -przy przewlekłym leczeniu lub silnych steroidach-leczenie podtrzymujące np.1-2 x w tyg przez 6 miesięcy - zapobiega tachyfilaksji czyli „przyzwyczajeniu” skóry do silnego steroidu i nagłemu pogorszeniu zmian po jego odstawieniu

44 Powikłania ogólne Zahamowanie osi podwzgórze – przysadka – nadnercza (HPA) i przełom nadnerczowy Jatrogenny zespół Cushinga-kark bawoli Cukrzyca posterydowa Układ kostny: zrośnięcie jąder kostnienia przed zakończeniem wzrostu-zahamowanie wzrostu osteoporoza u starszych Alergia kontaktowa na sterydy, składniki zaróbki, siarczany: wstrząs anafilaktyczny, stan astmatyczny

45 Powikłania ogólne – cd Owrzodzenia skóry ( przy uszkodzeniu obwodowego układu krążenia) Zanik tkanki podskórnej Zaburzenia odporności - reaktywacja lub pogorszenie zakażeń Candida, Streptocosccus,Staphylococcus, Mycobacterium, Toxoplasma, Pneumocystis, Cryptococcus, Nocardia, Ameba - ostrożnie przy spadku odporności i lekach immunosupresyjnych Choroba wrzodowa żołądka Perforacja jelit Zapalenie trzustki Jaskra

46 Przeciwwskazania względne:Gruźlica Czynna choroba wrzodowa Osteoporoza Niewyrównana cukrzyca Zespół Cushinga Zaburzenia psychiczne Ciąża Laktacja

47 Objawy uboczne -naskórekScienczenie związane ze spadkiem liczby podziałów komórkowych oraz zmniejszeniem średniej objętości keratynocytów Zahamowanie melanogenezy przejawiające się odbarwieniem imitującym bielactwo

48 Objawy uboczne -skóra właściwaZahamowanie syntezy kolagenu i substancji podstawowych tkanki łącznej Degradacja włókien kolagenowych, co prowadzi do powstania rozstępów skóry i teleangiektazji

49 Objawy uboczne -naczynia skóryUtrwalone rozszerzenie naczyń krwionośnych mimo ich początkowego skurczu Obrzęk tkanek otaczających naczynia i nasilenie procesu zapalnego

50 Powikłania miejscowe Najczęściej twarz - zwłaszcza powieki (wtórna jaskra!) i okolice wyprzeniowe (fałdy) Kortykosteroidy fluorowane,stosowane przewlekle: triamcinolon (Polcortolon) betametazon (Diprolene) acetonid fluocinolonu (Flucinar) pivalat flumetazonu (Lorinden)

51 Powikłania sterydoterapii miejscowejScienczenie naskórka Rozstępy Zaniki skóry i tkanki podskórnej Poikilodermia atrophicans Trądzik posteroidowy i przerost gruczołów łojowych Trądzik różowaty posterydowy: zapalenie okołoustne (dermatitis perioralis), periorbicular dermatitis, rosacea-like dermatitis Folliculity i prosaki Nadmierne owłosienie -hirsutyzm Rumień steroidowy( purpura steroidea/rubeosis steroidea), hemosyderoza, wybroczyny, teleangiektazje Odbarwienia skóry przypominające vitiligo Przebarwienia Gwiaździste blizenki (pseudoblizny)

52 Powikłania sterydoterapii miejscowej-cdOpóźnienie gojenia ran i owrzodzeń „Tinea incognito”, „impetigo incognito” - zaburzony obraz kliniczny chorób po sterydoterapii Ziarniniak pośladków niemowląt (Gluteal granuloma) - zakażenie drożdżakowe w okolicy pieluszkowej u dzieci nieprawidłowo leczone steroidami - przybiera charakter guzków z odczynem zapalnym Łuszczyca - zaostrzenie zmian lub łuszczyca krostkowa Nasilenie objawów trądzika zwykłego i różowatego Występowanie odczynów alergicznych kontaktowych