1 Komu leczenie WZW B w programie lekowymRomana Łukaszewska - Olszewska NZOZ Przychodnia Specjalistyczna „Gemini” Poradnia Chorób Zakaźnych Os. Słoneczne 2, Żychlin

2 Podstawowe cechy skutecznej terapii antywirusowejStłumienie replikacji HBV: szybkie, głębokie, trwałe Wpływ na molekularne mechanizmy replikacji: zmniejszenie ekspresji cccDNA Przywracanie zaburzonych mechanizmów sygnalizacji wewnątrzkomórkowej Zablokowanie postępów włóknienia wątrobowego

3 Pełna supresja HBV-DNA!Etapy leczenia PZW-B Eliminacja HBsAg Spadek stężenia HBsAg Zatrzymanie postępu choroby Pełna supresja HBV-DNA!

4 4 fazy przewlekłego zakażenia HBVZgodnie z obecnym rozumieniem infekcji HBV HBeAg Anti-HBe ALT activity HBV DNA Understanding the natural history or the 4 phases of chronic hep B infection is important because it helps us determine when we should treat the patient. So, if someone is E antigen positive in the very beginning of infection—they are E antigen positive; they have the wild type—they may start out, if they’re young, as immune tolerant. They are tolerant to the virus, meaning their virus will be very high but their liver enzymes will be normal and they, on liver biopsies, would have very minimal inflammation and no significant damage to the liver. Those patients are currently not recommended for therapy. Some time in their life, they may go on to have immune clearance, where their immune system is no longer tolerant to the virus. It tries to clear the infection by creating immune activity in the liver, trying to clear those infected liver cells of the virus, and that immune reaction may cause damage to the liver. So, during that immune-clearance phase, you may see on a biopsy active inflammation, and if they are not able to clear the virus efficiently, then those patients go on to have significant injury or damage to the liver, histologically. If they are able, however, to immune clear their virus, they go into an inactive carrier state where they have minimal activity, their liver enzymes are normal, their virus is undetectable, and those patients should have minimal activity on their biopsy as well, and you wouldn’t treat those patients who are inactive. Unfortunately, sometimes they develop that pre-core or basal core promoter mutation. The virus comes back and becomes reactivated. So, even though they were E antigen negative and cleared or seroconverted during the immune-clearance phase, they may reactivate and develop active virus again, even though they are E antigen negative, E antibody positive. So, again, the 2 phases where you would treat would be somebody who has got immune activity, and they have a lot of active inflammation, elevated liver tests and active virus in the blood, or reactivation, where they have, again, elevated liver tests, high virus in the blood, and they may have active inflammation on biopsy. E antigen negative or positive would be dependent on which phase of the natural history they’re in. Phase Immune Tolerant Immune Clearance Inactive Carrier State Reactivation Liver Minimal inflammation and fibrosis Chronic active inflammation Mild hepatitis and minimal fibrosis Active inflammation Optimal treatment times Yim HJ, et al. Hepatology. 2006;43:S173-S181. Copyright © John Wiley & Sons, Inc. All Rights Reserved.

5 Faza IV: reaktywacja replikacjiHBsAg+ HBeAg- lub Anty-HBe+ HBV-DNA < 105 lub > 105 (wartości zmienne, nawet 109) ALT: aktywność zwiększona (zmiennie) Histopatologia: odczyn zapalno – martwiczy; może być zaawansowana choroba wątroby

6 Decyzja o leczeniu: zachowanie równowagi pomiędzy zyskami i ryzykiemKoszty Działania uboczne Oporność na leki Ryzyko pogorszenia funkcji wątroby

7 Rekomendacje leczenia zakażenia HBV

8 LECZENIE PRZEWLEKŁEGO WIRUSOWEGO ZAPALENIA WĄTROBYTYPU B (ICD -10 B 18Do programu są kwalifikowani świadczeniobiorcy w wieku powyżej 3 lat, chorzy na przewlekle wirusowe zapalenie wątroby typu B, charakteryzujący się obecnością HBV DNA w surowicy oraz antygenu HBs przez czas dłuższy niż 6 miesięcy oraz spełniający dwa spośród trzech poniższych kryteriów: poziom wiremii HBV DNA powyżej 2000 IU/mL dla osób HBe ( -) i powyżej IU/mL dla osób HBe (+); 2) aktywność AIAT przekraczająca górną granicę normy w co najmniej trzech oznaczeniach wykonanych w okresie nie krótszym niż trzy miesiące i nie dłuższym niż 12 miesięcy; 3) zmiany histologiczne w wątrobie potwierdzające rozpoznanie przewlekłego zapalenia wątroby. W uzasadnionych przypadkach (marskość wątroby z nadciśnieniem wrotnym, hipersplenizm, żylaki przełyku, naczyniakowatość, hemofilia i inne skazy krwotoczne ) po uzyskaniu zgody konsultanta wojewódzkiego , w ocenie stopnia nasilenia włóknienia wątrobowego można uwzględniać badanie elastograficzne. Do programu są kwalifikowani świadczeniobiorcy z marskością wątroby oraz z wykrywalnym HBV DNA niezależnie od poziomu transaminaz (świadczeniobiorcy z niewyrównaną marskością wątroby są leczeni w trybie pilnym,

9 Zalecenia PGE HBV Terapię PZWB należy rozpoczynać tak samo u pacjentów HBeAg(+) i HBeAg(-), u oacjentów dotyczhcas nieleczonyc lekami o najwyższej skuteczności: pegylowanym interferonem alfa 2a (PegIFN alfa 2a) lub entekawirem, tenofowirem. Optymalnym postępowaniem jest rozpoczynanie terapii od PegIFN alfa 2a (zdefiniowany czas terapii, wysoka skuteczność w stosunku do genotypu A dominującego w Polsce*). U pacjentów leczonych analogiem z lekoopornością pierwotną lub wtórną, częściową odpowiedzią wirusologiczną lub przełomem wirusologicznym zawsze należy rozważyć możliwość leczenia PegIFN alfa 2a.

10 LECZENIE PRZEWLEKŁEGO WIRUSOWEGO ZAPALENIA WĄTROBY TYPU BSlide 20 Lecture Notes

11 PegIFN alfa 2a w terapii pacjentów z PZWB HBeAg (-) (dane z codziennej praktyki klinicznej: badanie S-Collate) % pacjentów Marcellin P, et al: AASLD 2013

12 Kto powinien otrzymać leczenie interferferonemNie leczeni Młodzi do 40 r.ż Z względnie niską wiremią HBV DNA <107 IU/mL Aktywnością ALT 3x norma Wyraźnie zaznaczoną aktywnością zapalną w wątrobie mierzoną biopsją lub fibroscanem F2 …..

13 Opcje terapeutyczne zakażeń HBVPEG-INTERFERON ALFA2a Analogi nukleoz(t)ydowe (AN) Serokonwersja HBsAg do 10% Serokonwersja HBeAg do 50% szczególnie genotyp A i B Brak oporności Znany czas leczenia (48 tygodni) Wysoka skuteczność supresji HBV Niewiele działań niepożądanych Można stosować u chorych z marskością wątroby Działania niepożądane, przeciwwskazania Duży odsetek nawrotu choroby po odstawieniu leczenia Długotrwałe leczenie (lata…dekady)

14 Eliminacja HBsAg w grupie leczonej LAMEliminacja HBsAg wzrasta wraz z czasem jaki upłynął po zakończeniu 48 tyg. terapii PegIFNa-2a N=230 leczonych PEG-IFN-2a ± lamiwudyna 14 12% 12 11% 10 9% 8 Pacjenci HBsAg(-) (%) 6% 6 5% 4 Eliminacja HBsAg w grupie leczonej LAM 2% 2 N=11 N=14 N=20 N=25 N=28 1 2 3 4 5 lata po zakończeniu leczenia Marcellin et al. EASL 2009

15 Stężenie HBsAg w surowicy koreluje z ekspresją tego antygenu w hepatocytachJaroszewicz et al, J Hepatol. 2010; Manesis et al. J Hepatol 2011

16 Utrata HBsAg najczęstsza w grupie terapii skojarzonej podawanej przez 48 tygodni0.15 0.14 0.13 0.12 0.11 48 weeks 72 weeks 0.10 0.09 0.08 0.07 0.06 0.05 0.04 TDF + PEG 48 wk 9.0% Patients with HBsAg Loss, Kaplan-Meier Estimate (%) p=0.003 PEG 48 wk 2.8% p<0.001 p=NS TDF + PEG 16 wk →TDF 32 wk 2.8% 0.03 0.02 p=NS 0.01 TDF 120 wk 0% 0.00 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 Week Marcellin i wsp. AASLD 2014, A149

17 Podsumowanie Przy obecnym stanie wiedzy eliminacja zakażenia HBV z ustroju nie jest możliwa Terapia pWZWB musi być indywidualnie dostosowana do pacjenta Aktualne cele terapii skupiają się na trwałej supresji replikacji HBV, a w konsekwencji zatrzymania progresji choroby Leczeniem pierwszej linii jest PEG-IFNα2a, zaś przy braku jego skuteczności długotrwała supresja HBV-DNA przy użyciu inhibitorów polimerazy HBV Wprowadzenie pomiaru stężenia HBsAg dało podstawy do indywidualizacji leczenia, stosowania terapii skojarzonych oraz sekwencyjnych