1 La interacción con otras drogas: interacción metabólicaJosé Antonio González Correa Farmacólogo Clínico Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. UMA

2 INTERACCIONES Sustancias que producen adicciones Alcohol AlucinógenosBenzodiacepinas y otros hipnosedantes Cannabis Cocaína y anfetaminas no alucinógenas "Éxtasis" y otras drogas de síntesis Inhalantes Nicotina (tabaco) Opioides: heroína y otros Arilciclohexilaminas

3 INTERACCIONES I. Fármaco-fármaco Farmacéuticas Físico-químicasFarmacodinámicas Farmacocinéticas I. Fármaco-alimento

4 INTERACCIONES FARMACODINAMICAS FARMACOCINÉTICAS

5 Variaciones entre individuos en la respuesta al alcoholFarmacocinética: absorción, distribución y metabolismo del alcohol 3-4 veces Farmacodinámica: respuestas subjetivas y objetivas al alcohol 2-3 veces Casi la mitad de esta diferencia es genética

6 INTERACCIONES + + FARMACODINÁMICAS Área Ventral Tegmental (AVT)Núcleo accumbens (NAC) Control Dopamina Etanol + + Dopamina

7 I. FARMACODINÁMICA Bicapa Lipídica Extracelular Intracelular EtanolPoro canal iónico Extracelular barbitúricos GABA Etanol benzodiazepinas Bicapa Lipídica Cl- Cl- Intracelular

8 I. FARMACODINÁMICA Extracelular PO4 ATP Intracelular Etanol KinasaPoro canal iónico Extracelular GABA Etanol PO4 ATP Kinasa Intracelular

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10 I. FARMACODINÁMICA CONSECUENCIAS Fármacos antidepresivosInhibidores de la recaptación de serotonina Analgésicos (morfina) Agonistas de receptor opiáceo Fármacos antipsicóticos Antagonistas del receptor de DA Fármacos anticonvulsivantes Moduladores GABAA Fármacos neurolépticos

11 I. FARMACOCINÉTICAS Absorción:Alteraciones de pH, adsorción, formación de quelatos, alteraciones del peristaltismo Distribución: Desplazamiento de fármacos unidos a proteínas Metabolismo: Inhibición enzimática inducción Enzimática Eliminación: alteración circulación enterohepática, alteración reabsorción tubular, alteración secreción tubular

12 Circulación sistémica:30 min Tasa metabólica del etanol: mg / kg / hora Eliminación: aire espirado, orina y sudor: 5-10%

13 BIOTRANSFORMACIÓN Proceso dinámico e irreversibleMúltiples sistemas enzimáticos (hígado) Oxidación, reducción, hidrólisis y conjugación CYP Factores que pueden modificar la metabolización: Fisicoquímicos Genéticos Farmacodinámicos Fisiológicos Bioquímicos

14 Metabolización Hepática

15 Sistema CYP450 InhibidoresFármacos o sustancias que inhiben el metabolismo de un sustrato de un isoenzima del CYP450 Proceso competitivo e reversible El tiempo para el inicio y final depende de la vida media del inhibidor. Cuando desaparece el inhibidor el metabolismo regresa a la situación basal Hay inhibidores potentes, moderados o débiles No es necesario que un inhibidor sea sustrato del isoenzima.

16 Sistema CYP450 InductoresFármacos o sustancias que incrementan la cantidad de enzima mediante el incremento de la transcripción del gen de la isoenzima, por lo que incrementa el RNA mensajero y por lo tanto la producción de proteína. Persiste varios días después de retirado el fármaco inductor. Un fármaco puede inducir varios genes a la vez.

17 ¿De qué depende la relevancia clínica de una interacción metabólica?De la afinidad y/o saturación de los fenómenos de inducción. De la afinidad y/o saturación de los fenómenos de inhibición. De la existencia de vías metabólicas alternativas. De que la interacción farmacocinética derive en alteraciones farmacodinámicas. Del efecto farmacológico del medicamento afectado.

18 Metabolizado por · Hígado (80%) · Pulmones/Riñones (10%)· Otros sitios (10%)

19 Metabolismo Etanol Alcohol dehidrogenasaSistema oxidativo microsomal : CYP (5-10 % a la oxidación del etanol en bebedores moderados, aumenta hasta 25 % en bebedores crónicos). Sistema catalasa-peroxidasa

20 ACETALDEHÍDO Acción tóxica directaEfectos sobre el sistema circulatorio Lentitud de su eliminación Aumento de RLO Déficit de vitaminas del grupo B

21 ALELOS RELACIONADOS CON MAYORES NIVELES ACETALDEHIDOADH 2-2/ ADH 2-3/ ADH 3-1 Alcohol >Acetaldehído ALDH2-2 Acetaldehído > Acetato

22 Curva de alcoholemia Absorción 0.8 - Distribución 30-90 m 0.6 -Eliminación 0.4 - 0.2 - 8-10 horas 5-10 m l l l l l l Horas

23 Factores que influyen en la curva de alcoholemiaEdad Consumo crónico de Alcohol Ayuno Sexo Tabaco Peso Interacciones con fármacos

24 Factores que influyen en la curva de alcoholemia (I)Edad A más edad más incremento de tejido adiposo menor volumen de distribución de alcohol incremento de alcoholemia

25 Factores que influyen en la curva de alcoholemia (II)Consumo crónico de alcohol Sujetos metabólicamente acostumbrados se facilita biotransformación decremento de alcoholemia Afectación funcional hepática disminución de metabolismo incremento de alcoholemia

26 Factores que influyen en la curva de alcoholemia (III)Ayuno Mayor absorción de Alcohol en intestino Menor tiempo de actuación de ADH gástrica incremento de alcoholemia Sexo Mujeres escaso metabolismo gástrico: mejor absorción mayor proporción relativa de tejido adiposo

27 Factores que influyen en la curva de alcoholemia (IV)Tabaco El consumo de cigarrillos facilita el metabolismo del alcohol decremento de la alcoholemia Peso Abundante tejido adiposo menor volumen de distribución de alcohol incremento de alcoholemia Delgados y de poca grasa volumen de distribución más amplio decremento de alcoholemia

28 Factores que influyen en la curva de alcoholemia (V)Interacciones con fármacos La alcoholemia es una constatación de la presencia de alcohol en sangre y no se ve alterada por el consumo simultáneo de otras sustancias Se puede modificar el efecto neurodepresor del alcohol facilitar conductas y comportamientos muy alterados

29 Alcohol-Interacción Metabólica

30 Alcohol-Interacción MetabólicaF. activos SNC Potenciación efecto Consumo agudo Inhibición Consumo Crónico Inducción

31 Alcohol-Interacción MetabólicaPotencian efectos de Etanol Anestésicos Antihistamínicos Barbitúricos Benzodiacepinas Meprobamato Opiáceos Fenotiacinas Disulfiram  alcoholemia Cimetidina (inhibe la ADH gástrica)

32 Alcohol-Interacción Metabólica9-Tetrahidrocannabinol Alcohol: Picos más bajos Efecto más duradero Efecto aditivo

33 Alcohol-Interacción MetabólicaCocaína Disminución actividad carboxiesterasas Potenciación efectos + “Craving”

34 Alcohol-Interacción MetabólicaAnfetaminas MDMA Alcohol CYP2D6 Incremento concentración plasmática Disminución concentración plasmática