1 La minería de datos en bioinformáticaDra. Rocío Romero Zaliz M4M Lab Dept. Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial, Universidad de Granada

2 Bioinformática Necesidad de herramientas para el manejo de grandes cantidades de datos Automatización de procesos Herramientas de búsqueda en grandes bases de datos Búsqueda de información oculta en los repositorios Herramientas de predicción y simulación

3 Automatización de procesosOpen Bioinformatics Foundation Open Source Ayuda a la programación open source en bioinformática: Servidores CVS Reuniones y conferencias

4 Open Bioinformatics FoundationBioPerl (http://www.bioperl.org) BioPython (http://www.biopython.org) BioJava (http://www.biojava.org) BioSQL (http://www.biosql.org) Etc… (http://www.open-bio.org)

5 Búsqueda de información oculta en repositorios de datosInteligencia Artificial (AI) Minería de Datos (DM) Minería de Textos (TM) Descubrimiento de información (KD) Aprendizaje Automático (ML)

6 Inteligencia ArtificialAutomatizar tareas que requieran un comportamiento inteligente: Control Planificación y organización Escritura manual Lenguaje natural Reconocimiento del habla Reconocimiento de caras

7 Aprendizaje automáticoDesarrollo de técnicas y algoritmos que permitan a los ordenadores “aprender” Teoría de juegos Análisis de mercados Detección de fraudes en tarjetas de crédito Motores de búsqueda Bioinformática

8 Aprendizaje automáticoAprendizaje supervisado Aprendizaje no supervisado Aprendizaje semi-supervisado Aprendizaje por refuerzo

9 Minería de datos “Proceso de búsqueda de patrones automático en grandes volúmenes de datos” Clasificación Reglas de asociación Agrupamiento de datos Estadística

10 Minería de textos Text data mining Objetivos“proceso de adquirir información de calidad a partir de un texto” Objetivos Categorización de texto Agrupamiento de textos Extracción de conceptos Sumarización de documentos

11 Agrupamiento de datos

12 Agrupamiento de datos El agrupamiento de datos o data clustering consiste en la clasificación de objetos similares en diferentes grupos. Más precisamente, consiste en particionar un conjunto de datos en subconjuntos o clusters de tal manera que estos tengan “algo en común”. Proximidad Similitud Aprendizaje no supervisado

13 Tipos de clustering Particionales Jerárquicos Aglomerativos DivisiblesHierarchical algorithms find successive clusters using previously established clusters, whereas partitional algorithms determine all clusters at once. Hierarchical algorithms can be agglomerative (bottom-up) or divisive (top-down). Agglomerative algorithms begin with each element as a separate cluster and merge them in successively larger clusters. Divisive algorithms begin with the whole set and proceed to divide it into successively smaller clusters

14 Clustering particional

15 Clustering jerárquicoAglomerativo Divisible

16 Objetivo Minimizar la distancia intraclusterMaximizar la distancia entre clusters

17 Propiedades de los clustersNuméricos vs. Categóricos

18 Propiedades de los clustersDisjuntos vs. No disjuntos

19 Propiedades de los clustersCompletos vs. Incompletos

20 Formas de los clusters

21 K-means Particional Distancia euclídeaNecesita el valor de k (#clusters) Búsqueda de prototipos Sensible a outliers

22 K-means Ubicar k (2) puntos en el espacio representado por los objetos a ser agrupados. Estos k puntos son los centroides iniciales de cada grupo

23 K-means Asignar cada objeto al grupo que esté más cercano a su centroide

24 K-means Recalcular la posición de los k centroides

25 K-means Repetir pasos 2 y 3 hasta que los prototipos ya no varíenDe esta manera se minimiza la distancia intracluster según la metrica dada

26 K-means

27 Single-linkage Jerárquico AglomerativoSi hay un error en algún paso no se puede volver atrás …

28 Single-linkage Dado un conjunto de N (5) elementos a ser agrupado y una matriz de distancia (o similitud) de N x N: d 1 2 3 4 5 6 10 13 8 7

29 Single-linkage Comenzar por asignar cada item a un cluster.Tenemos 5 clusters Sean las distancias entre los clusters las mismas que entre los elementos de cada cluster d 1 2 3 4 5 6 10 13 8 7

30 Single-linkage Encontrar el par más cercano de clusters y unirlo en un único cluster. Tenemos 4 clusters d 1 2 3 4 5 6 10 13 8 7

31 Single-linkage Calcular las distancias entre el nuevo cluster y los viejos clusters d 1 2-3 4 5 5,5 10 13 4,5 8,5 3 d 1 2 3 4 5 6 10 13 8 7

32 Single-linkage Repetir los pasos 2 y 3 hasta que todos los elementos se encuentren en el mismo cluster de tamaño N

33 Single-linkage

34 Microarrays

35 Microarray

36 Fabricación

37 Fuentes de errores técnicosVariación entre spots replicados en el mismo slide. Variación entre spots replicados en distintos slides. Variación introducida por rayones o polvo. Variación introducida por eliminación del background. Variación introducida a tomar las muestras de tejidos. Variación introducida por la extracción del RNA. Plant growth and stress conditions • Tissue variation • RNA quality • Efficiency of labeling (esp. Cy3 vs Cy5) • Reproducibility, pin effects • Non-uniformity, background, cross-hybrid’n • Varaiable scanner performance • Inaccurate gridding • Inconsistent background subtraction • Faulty annotation

38 Fuentes de errores sistemáticosPor utilizando dyes diferentes. Por problemas en el print tip. Plant growth and stress conditions • Tissue variation • RNA quality • Efficiency of labeling (esp. Cy3 vs Cy5) • Reproducibility, pin effects • Non-uniformity, background, cross-hybrid’n • Varaiable scanner performance • Inaccurate gridding • Inconsistent background subtraction • Faulty annotation

39 Dye swap Solo para el caso de microarrays de dos canales.Hay un sesgo al hibridar con un dye o con otro. Se hace todo por duplicado: Array 1: A vs. B Array 2: B vs. A Luego se promedio los valores obtenidos y se normalizan.

40 Diseño de experimentos¿Cuántas replicas biológicas son necesarias? ¿Cuántas réplicas técnicas son necesarias? Balance entre costo, equipamiento, precisión, etc. Es necesario mantener las condiciones de entorno para los diferentes microarrays para evitar introducir sesgos. Es necesario mantener una cantidad suficiente de referencia común entre los distintos experimentos.

41 Referencia universal

42 Análisis de la imagen Balance de color. Fondo. Polvo y rayaduras. BIENMAL

43 Malas imágenes

44 Detección de spots SRG Fixed Circle

45 Normalización ¿Por qué? ¿Como sabemos si es necesario?Para corregir las diferencias entre muestras en el mismo microarray o entre diferentes microarrays que no corresponden a variaciones biológicas. ¿Como sabemos si es necesario? Examinado spots de control, donde se sabe que no hay expresión diferenciada.

46 Expresión diferenciadaIntentamos detectar genes que son diferencialmente regulados entre tratamiento y control. Algunos estudios intentan además identificar un grupo de genes que funcionan en forma conjunta. Los microarray son en realidad un guía para futuros estudios más precisos, como ser RT-PCR.

47 Expresión diferenciadaEl análisis es heurístico. Proveer una lista ordenada de candidatos a futuros estudios.

48 Test de hipótesis ¿Hay una diferencia significativa entre las dos distribuciones?

49 Agrupamiento de datos basado en Ontologías

50 Aplicación: respuesta inflamatoriaRespuesta inflamatoria de seres humanos al aplicarles una endotoxina en forma intravenosa, en comparacion con un grupo de control al cual se le inyecta un placebo Sangre de los ocho pacientes tratados, cuatro con la endotoxina (pacientes 1-4) y cuatro con el placebo (pacientes 5-8) Datos extraídos en diferentes instantes de tiempo, a 0, 2, 4, 6, 9 y 24 horas, y se han procesado utilizando GeneChips ® y HG-U133A v2.0 de Aymetrix Inc ®

51 Microarrays

52 Ontologías El término ontología hace referencia al intento de formular un exhaustivo y riguroso esquema conceptual dentro de un dominio dado. Definición de entidades relevantes y sus relaciones dentro del dominio. Finalidad de facilitar la comunicación y la compartición de la información entre diferentes sistemas.

53 Ontologías Open Biomedical OntologiesVocabularios controlados bien estructurados Para uso compartido entre diferentes dominios médicos y biológicos

54 Gene Ontology Ontología de genes PB – FM – CCRelaciones “es_un” y “es_parte_de” Grafo dirigido acíclico

55 Gene Ontology (GO) El proyecto de Gene Ontology (GO) busca crear descripciones consistentes de productos de genes provenientes de diferentes bases de datos Se han desarrollado 3 ontologías (vocabularios controlados y estructurados): Procesos biológicos Funciones moleculares Componentes celulares El uso de términos GO en diferentes bases de datos uniformiza las búsquedas en ellas Diferentes niveles If one database describes these molecules as being involved in 'translation', whereas another uses the phrase 'protein synthesis', it will be difficult for you - and even harder for a computer - to find functionally equivalent terms.

56 Gene Ontology (GO) 3 ontologías 2 clases de relaciones

57 Gene Ontology (GO) Biological Process Molecular FunctionCellular Component GO:

58 Gene Ontology (GO) Diferentes relacionesUn nodo puede tener más de un padre Diferentes niveles de especificidad Un nodo puede encontrares en diferentes niveles al mismo tiempo

59 Clustering Conceptual

60 EMO-CC Clustering Conceptual Algoritmos Evolutivos MultiObjetivoAplicaciones: Análisis de microarrays Redes regulatorias Moléculas

61 EMO-CC: Aprendizaje

62 EMO-CC: Objetivos Sensitividad Especificidad

63 EMO-CC: Aprendizaje

64 EMO-CC: Modelos

65 EMO-CC: Predicción

66 Web server

67 Web server

68 Web server

69 Preguntas…