1 La radiación y los seres vivosCurso Directores Instalaciones RX H.U.C.A. Oviedo 2010 Miguel A. Peinado Montes Sº Física Médica y P.R. - H.U.C.A.

2 Protección RadiológicaValorar la existencia de un riesgo asociado al uso de las radiaciones ionizantes (rr.ii.). Comprender la responsabilidad y potestad del especialista para tomar las decisiones necesarios a la hora de utilizar técnicas que impliquen dichas rr.ii.

3 Protección RadiológicaEvidencias Daño provocado por las rr.ii. Ciencia básica ADN, energía y tejidos Factores Efectos somáticos Clasificación

4 Evidencias Los efectos biológicos de las rr.ii. se conocen desde poco después del descubrimiento de los isótopos o de los rayos X 1896 Probabilísticos Conllevan una latencia Inespecíficos Siempre lesivos Mar 1896: Comienzan las demostraciones (Edison + Dally) Abr 1896: Se informa de la primera epilación por irradiación 1898: Tratamiento de un lupus con rayos X Nov 1898: Confirmación del origen radiológico de las lesiones observadas 1904: Muere M. Dally como resultado de las radiaciones 1906: Bergonié y Tribondeau enuncian sus leyes

5 Radiaciones (ionizantes)víctimas en una población de El impacto de alguno de los usos dados a la energía nuclear que han provocado alguna de las mayores catástrofes de la humanidad. Desde entonces el uso de la radiación siempre ha ido acompañado de polémica… 4000 víctimas 5000 previstas en regiones contaminadas 5

6 …y muchas más evidencias…CURSO DE CONTROL DE CALIDAD EN RADIODIAGNÓSTICO …y muchas más evidencias… Chronic skin injury due to cumulative skin dose of ~20 Gy from coronary angiography and 2 angioplasties RT: 50 Gy + 1 Gy Servicio de Radiofísca y Protección Radiológica. HOSPITAL DE NAVARRA. SNS-O

7 CURSO DE CONTROL DE CALIDAD EN RADIODIAGNÓSTICOSUPERVIVIENTES DE EXPUESTOS A BAJAS DOSIS EXCESO DE CÁNCER (%) TAC PEDIÁTRICO 10 8 6 4 2 DOSIS EFECTIVA mSv 25 50 75 100 125 150 D.J. Brenner AJR 2001 Servicio de Radiofísca y Protección Radiológica. HOSPITAL DE NAVARRA. SNS-O

8 Fuentes de radiación Radón Rayos X Productos ConsumoCentrales nucleares Residuos Medicina Nuclear Radiación Solar Rayos Cósmicos Radiación Terrestre Alimentación Humana  Many sources of radiation all around us. Natural and man-made. Cosmic – 26 mrem Terrestial – 274 mrem (200 from radon) Medical & Consumer products – 60 mrem Nuclear Power – 0.1 mrem/year Total annual to public – 360 mrem

9 Fuentes artificiales Dosis debidas al diagnóstico médico*Radon 2 mSv (55%) Cósmica 0.27 mSv (8%) Rocas/suelo 0.28 mSv (8%) Alimentación 0.4 mSv (11%) Rayos X 0.4 mSv (11%) Medicina Nuclear 0.14 mSv (4%) Productos consumo 0.1 mSv (3%) Otras fuentes <0.01 mSv (<1%) (incluidas centrales nucleares) Actualmente en los paises desarrollados se estima que la dosis debida al radiodiagnóstico es de 0.8 – 1.0 mSv (*) UNSCEAR 2000 9

10 Fuentes artificiales No es ético negar a un paciente el acceso a la asistencia médica Impacto de las irradiaciones con fines diagnósticos* Causa de entre el 0,6% y el 1,8% (según pais) del riesgo de contraer cáncer en personas de hasta 75 años. Hasta el 30% de los RX tórax pueden no estar indicados. (*) A. Berrington de González, S. Darby. The Lancet 363(9406) pp (2004)

11 ¿Qué hacer? Resonancia social Estudio epidemiológico inviable(1)Ciencia básica Princ. de prudencia Lineal Aumento riesgo Disminución riesgo Umbral Hormesis 5.0 mSv mSv (1) Brenner et al. PNAS 2001

12 Ciencia básica Por qué Teoría del blanco Factores que influyenCélulas y tejidos

13 Radiaciones IonizantesLos rayos X se caracterizan por su capacidad para ionizar la materia que atraviesan. Dicha cesión de energía puede provocar ionizaciones. En adelante todo lo que aquí se hablará se refiere a dichas radiaciones llamadas ionizantes El átomo resultante (ión) es químicamente activo 13

14 Teoría del blanco La radiación impacta sobre “blancos” insustituibles celulares (ADN). Identifica el origen del daño biológico Determina la naturaleza probabilística del daño El daño biológico se produce por la creación de radicales libres en el medio acuoso celular. Explica la incidencia de efectos biológicos según la dosis

15 Etapas del daño celularFísica. Se deposita la energía en: ADN Orgánulos Proteinas libres (enzimas…) Medio acuoso (70% - 85%) Química producción de “pre” radicales del agua (H2O+, H20● y esub) Reducción radicales del agua Producción radicales libres Biológica Ruptura del ADN Reparación Replicación

16 Etapa química (Hidrólisis)Producción de radicales del agua (H2O+, H20● y esub) H2O+ + H2O → H3O+ + ●OH esub + n H2O → eaqu H20● → H● + ●OH Reducción radicales del agua H● + ●OH → H20 eaqu + ●OH → OH- eaqu + H3O+ → H● + H2O H3O+ + OH- → 2H2O Producción radicales libres H● + H● → H2 ●OH + ●OH → H2O2 eaqu + H● + H2O → H2 + OH-

17 Etapa biológica Las lesiones radioinducidas en el ADN son diversas: roturas, cambios en las bases, uniones cruzadas En algunos casos, las lesiones en el ADN se traducen en aberraciones cromosómicas, cuyo recuento puede utilizarse para estimar la dosis absorbida (dosimetría biológica) Tipo rotura Frecuencia (por Gy) Simple (subletal) 500 – 1000 Doble (Letal) 40 Bases nitr. 800 – 1000 U. cruzada 150 Otros Unión cruzada DNA-DNA Unión cruzada DNA-proteína Dímero de bases pirimidínicas Pérdida de bases Cambio de bases Rotura de la doble hebra Rotura de puentes de hidrógeno Rotura de la hebra simple 17

18 Etapa biológica (reparación)Reparación de bases dañadas Escisión de bases Escisión de nucleótidos Reparación de roturas simples de cadena Mediante escisión de bases Gen que codifica el enzima nuclear PARP-1 Reparación de roturas dobles de cadena Recombinación de cromosomas homólogos Genes que codifican ku70, ku80, DNA-PCK, ligasa iV, Xrcc4 además de ATM y ATR. También BCRA1 y BCRA2. Unión de extremos no homólogos Mecanismos de reparación variables en velocidad, capacidad y fidelidad Predisposición genética a la radiosensibilidad o radioresistencia Explican parcialmente la diferencia de radiosensibilidad de las distintas poblaciones celulares

19 El ciclo celular G1=Reposo: se replican las componentes nuclearesG1=Reposo: se replican las componentes nucleares S=Sintesis: Del ADN durante los últimos 2/3 G2=Reposo: Previo a la división celular M=mitosis: División celular Mayor sensibilidad a la radiación

20 Factores que influyen en el daño biológicoFactores físicos: LET (Transferencia Lineal de Energía). Tasa de dosis. Fraccionamiento de dosis (RT). Agentes químicos: Radiosensibilizadores (O2: rad libres). Radioprotectores: cisteína y cisteamina (grupo –SH). Factores biológicos: Momento del ciclo celular (tiempo para reparar las lesiones). Genéticos (capacidad para reparar las radiolesiones).

21 Tasa de dosis baja (10 rads/min)Factores físicos LET (Transferencia Lineal de Energía)Dosis equivalente Masa Carga (+, -) Ligeras Pesadas Fraccionamiento de dosis Dosis D1 D2 D3 D4 D5 0,01 1 0,1 (Dosis en 1 fracción) (Dosis en 2 fracciones) (Dosis en 3 fracciones) (Dosis en 4 fracciones) (Dosis en 5 fracciones) Tasa de dosis Tasa de dosis baja (10 rads/min) Tasa de dosis alta (100 rads/min) Fracción de supervivencia 21

22 Magnitudes y Unidades Dosis absorbida: Energía depositada por unidad de masa D = dE/dm; [D] = Gy Dosis equivalente: Dosis absorbida ponderada por el tipo de radiación HT = SR wR.DT,R; [HT] = Sv Dosis efectiva: Dosis equivalente ponderada por los tejidos irradiados E = ST wT.HT; [E] = Sv Detección y medida de la radiación

23 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * *Absorbida Cantidad de agua que te alcanza * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Equivalente Agua Granizo Pedrizo * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Efectiva Parte del cuerpo donde impactan

24 Otros mecanismos de daño celularRespuesta adaptativa Una dosis dada causa un menor daño biológico si fue precedida por una dosis baja y un periodo suficiente de reposo. Dosis condicionante Efecto Dosis provocadora

25 Otros mecanismos de daño celularEfectos no dirigidos Inestabilidad genómica: El efecto causado es sobre los genes que codifican los mecanismos de replicación con lo que aumenta la probabilidad de daño en la progenie. Efecto de vecindario (bystander): Efectos observados en células adyacentes que no han sufrido irradiación. 25

26 Línea celular “anómala”Daño celular Reparación Mitosis Línea celular normal Mitosis Memoria Línea celular inocua Cepa inviable (necrosis) Cepa viable Eliminación por el sist. inmunológico Línea celular “anómala” Carcinogénesis Anomalía hereditaria 26

27 Célula Órgano OrganismoEfectos somáticos Cuanto más indiferenciada sea la célula que sufre la irradiación. Cuanto más actividad mitótica tenga la célula Radiation removes an electron from an atom Atoms join to form molecules Molecules as a group form a cell Cellular – cell structure Cell membrane – 3-5K rad – cell membrane ruptures >3k rad – affects cell permeability Organelles – radiation damage reduces organelles’ ability to synthesize and metabolize; mitochondria – at a few 1000 rads, function is disrupted- this interferes with ATP production (energy) Lysosomes – rupture at 500 – 1000 rad; releases digestive enzymes into cell (cell suicide) Nucleus – most radiosensitive part of the cell Major effect on nucleus – inhibition of DNA/RNA production, preventing cell division Damage to genetic material can cause cell to become cancerous Célula Órgano Organismo

28 CURSO DE CONTROL DE CALIDAD EN RADIODIAGNÓSTICOPONDERACIÓN DE LOS DISTINTOS ÓRGANOS SEGÚN SU RADIOSENSIBILIDAD, wT, ICRP-60 : 0,01 0,05 0,12 0,20 Hueso Vejiga Médula ósea Gonadas Piel Mama Colon Hígado Pulmón Esófago Estómago Tiroides Resto SUMA = 1 Servicio de Radiofísca y Protección Radiológica. HOSPITAL DE NAVARRA. SNS-O 28

29 Efectos somáticos Muy Bajas dosis Bajas dosis Dosis medias Dosis áltasPocas interacciones 1 por célula                  Bajas dosis Más interacciones Álgunas células sufren varios impactos                Dosis medias Algunos genes sufren varias interacciones Dosis áltas Muchas células afectadas Varias interacciones/gen 29

30 Efectos somáticos Muy Bajas dosis Bajas dosis Dosis medias Dosis áltasPocas interacciones 1 por célula Bajas dosis Más interacciones Álgunas células sufren varios impactos Dosis medias Algunos genes sufren varias interacciones Dosis áltas Muchas células afectadas Varias interacciones/gen 30

31 Efectos somáticos Muy Bajas dosis Daño subclínico*  Bajas dosisPocas interacciones 1 por célula Bajas dosis Más interacciones Álgunas células sufren varios impactos Dosis medias Algunos genes sufren varias interacciones Dosis altas Muchas células afectadas Varias interacciones/gen Daño subclínico*  Efectos probabilísticos Daño clínico  Efectos deterministas (*) A corto plazo 31

32 Tipos de efectos Deterministas o no estocásticosDosis relativamente elevadas, daño funcional Tienen una dosis umbral La gravedad del efecto aumenta con la dosis Tiempo de latencia “corto” Estocásticos o probabilísticos Dosis bajas, sin daño funcional No tienen umbral de dosis Su probabilidad aumenta con la dosis La gravedad del daño no depende de la dosis. Tiempo de latencia largo (> 5 años) Hereditarios vs. somáticos

33 Efectos deterministasSon consecuencia de la muerte de un número elevado de células de un tejido u órgano: La gravedad del efecto aumenta con la dosis de radiación. Existe una dosis umbral para que ocurra el efecto. Ocurren tras exposición a dosis relativamente altas. La definición de muerte celular depende del tipo celular: Tipo celular Muerte implica Dosis Células diferenciadas Células que se dividen Pérdida de función Pérdida capacidad de división 100 1 © CSN– 2009 33 33

34 Efectos deterministasLos efectos deterministas a nivel de tejido u órgano están determinados por: Sensibilidad inherente de las células individuales. Cinética de la población como conjunto: Organización del tejido. La organización de los tejidos del organismo puede ser: Jerárquica Flexible Células cepa Células en proliferación y maduración Células funcionales maduras Células diferenciadas con potencial proliferativo PROLIFERACIÓN DIFERENCIACIÓN RADIOSENSIBILIDAD DIFERENCIACIÓN © CSN– 2009 34 34

35 Efectos deterministasSegún dosis Altas (>10 Gy). Moderadas (1 -10 Gy). Bajas (<1 Gy). Reparación (cicatriz) vs regeneración (nuevas células). Cambios Iniciales (< 6m): reversibles o irreversibles. Inflamación, edema y hemorragia. Tardíos: permanentes, irreversibles y progresivos. Fibrosis, atrofia, ulceración, necrosis... Según latencia (agudos y tardios) Dependen del tejido irradiado

36 Efectos deterministasInfección Sistema hematopoyético Sistema Inmune Sistema gastrointestinal Piel Testículo Ovario Pulmón Cristalino Tiroides Sistema nervioso central Infecciones Hemorragias Esterilidad Inmunosupresión sistémica Deshidratación Desnutrición Escamación Neumonía Cataratas Deficiencias metabólicas Encefalopatías y mielopatías 2 semanas Algunas horas 1 semana 3 semanas 2 meses < 1 mes 3 meses > 1 año < 1 año Muy variable según dosis 0,5 2,0 0,1 1,0 5,0 3,0 10,0 0,2 8,0 15,0 30,0 Leucopenia Plaquetopenia Linfopenia Lesión del epitelio intestinal Daño en la capa basal Aspermia celular Muerte interfásica del oocito Fallos en la barrera alveolar Fallos en la maduración Hipotiroidismo Demielinización y daño vascular Tejido Efecto Periodo de latencia aproximado Umbral (Gy) Dosis efectos severos Causa Litvinenko (2006)  Muerto por incorporación del 1μgr de Po210 © CSN– 2009 36 36

37 Síndrome de irradiación agudaRespuesta de todo el organismo a la irradiación Dosis letal porcentual en función del tiempo (DL 50/30). ETAPAS: 1º) Prodrómica: N, V y diarreas, cefaleas, vértigo, taquicardia, irritabilidad, insomnio. Minutos hasta días. 2º) Latente: Ausencia de síntomas. Horas hasta semanas. 3º) Enfermedad manifiesta: Síntomas en función del sistema lesionado.

38 Síndrome de médula óseaDosis 1-10 Gy. Prodrómica: N y V y diarreas. Latencia: entre días y 3 semanas. Enfermedad hematopoyética: PANCITOPENIA Anemia Cansancio, palidez Leucopenia marcada Infecciones graves Plaquetopenia marcada Hemorragias (acentúa la anemia)

39 Síndrome gastrointestinalDosis >5 Gy. Prodrómica: N, V y diarreas intensas en horas. Latencia: 2º-5º día. Enfermedad: 3º-14º puede sobrevenir el éxitus (parte GI y parte SMO). Intestino el más sensible: pierde mucosa  malabsorción (pérdida de agua, electrolitos y proteinas)  deshidratación y hemorragias intestinales. Favorece infección generalizada (sepsis) por microflora intestinal (sobre todo si leucopenia).

40 Síndrome agudo del SNC Dosis altas > 50 Gy.Prodrómica: brusco y efímero con N, V y síntomas psíquicos (confusión, irritabilidad) y neurológicos ( conciencia). Latente: escasas horas. Enfermedad neurológica: a las 4-6 h con convulsiones, coma progresivo... éxitus (en 2-3 d por HIC -edema, hemorragia).

41 Hereditarios (genéticos)Efectos estocásticos Cáncer Hereditarios (genéticos) Fundamentos de Protección Radiológica

42 Efectos estocásticos Estudios Epidemiológicos Principio de prudenciaA. Berrington de González, S. Darby. The Lancet 363(9406) pp (2004) Impacto de las irradiaciones con fines diagnósticos Causa de entre el 0,6% y el 1,8% (según pais) del riesgo de contraer cáncer en personas de hasta 75 años. Hasta el 30% de los RX tórax pueden no estar indicados Estudios Epidemiológicos Altas dosis ( > 100 mSv) “Bajas dosis”  Muestra ~107 Principio de prudencia Lineal Aumento riesgo Disminución riesgo Umbral Hormesis 3,5 mSv mSv Fundamentos de Protección Radiológica

43 Efectos…

44 EFECTOS ESTOCÁSTICOS HEREDITARIOSSe ponen de manifiesto en la descendencia del individuo irradiado. No se ha demostrado en humanos que la radiación induzca enfermedades hereditarias. Si hay datos en animales de laboratorio y plantas. La estimación del riesgo de efectos hereditarios se realizada mediante el método de “Dosis Dobladora” (DD). DD: Dosis necesaria para producir tantas mutaciones como las que ocurren espontáneamente en una generación. DD= 0,82 ± 0,29 Gy

45 Efectos sobre el feto y el embriónEfectos: letalidad o anomalías congénitas manifestadas al nacer o tardíamente (no heredadas). Retraso mental (proporcional  CI). Inducción tumoral (leucemia): 1er Trim. Mutación en padres (o abuelos) y “transmitido” (genético, heredado).

46 Efectos sobre el feto y el embrión (2)Según momento de gestación (organogénesis: 1er T). PERIODO DE GESTACIÓN RIESGOS MÁS DESTACADOS Dosis umbral Inicio de embarazo Aborto espontáneo 1,0 Gy 2ª-8ª semanas Malformaciones fetales 0,5 Gy 8ª-15º semanas Retraso mental 0,4 Gy 26º sem - Final Escaso riesgo

47 Efectos sobre el feto y el embrión (3)Probabilidad de tener un hijo sano en función de la dosis de radiación: Dosis absorbida por el embrión/feto (mGy) Probabilidad de NO sufrir malformaciones (%) Probabilidad de NO desarrollar cáncer entre 0 y 19 años (%) 0.5 1 2.5 5 10 50 100 97 próximo a 97 99.7 99.6 99.4 99.1

48 (RI más dañina sobre células)RESUMEN (1) En la interacción de las RI con la materia... Interacción probabilística No selectiva en la célula Lesiones inespecíficas Periodo de latencia Siempre “lesivas” Leyes de Bergonié-Tribondeau (RI más dañina sobre células) En mitosis No diferenciadas Largo futuro de divisiones

49 RESUMEN (2) La radiación impacta sobre “blancos” insustituibles celulares (ADN). Influye aún más el efecto en el medio acuoso celular (radicales libres) que luego reaccionan con el ADN Existen multitud de factores que influyen: Físicos (LET)  Dosis equivalente Químicos (Radiosensibilizadores, radioprotectores) Biológicos  Dosis efectiva

50 RESUMEN (3) DETERMINISTAS ESTOCÁSTICOS Umbral SíNO (cualquier mínima radiación puede producirlos). Aparición de lesión 100% a partir del umbral. Probabilística, aumenta con la dosis. Curva sigmoidea según “teoría del impacto”. Gravedad del efecto Aumenta con dosis No depende de la dosis Ejemplos Cataratas (cristalino). Lesión hematopoyética. Dermatitis (eritema, descamación, depilación, fibrosis, pigmentación) Cáncer de diferente localización. Mutaciones genéticas hereditarias (descendencia). Control Fácil control, con radioprotección. Difícil. Evitar exposición. Carácter del efecto Previsibles Imprevisibles Lesión específica NINGUNA, son inespecíficas NINGUNA

51 Conclusiones (2) El riesgo para el individuo es muy pequeñoGracias a la puesta en marcha de un sistema de Protección Radiológica Gracias a la buena práctica de los profesionales Nunca supera al beneficio La incidencia sobre la población en su conjunto sí es relevante

52 Preguntas Miguel A. Peinado Montes Sº Física Médica – HUCA