1 Lectura crítica de artículos científicos sobre efectos nocivos. Christopher Meléndez García MIR4 Psiquiatría Carmen Parres Rodríguez MIR 3 Psiquiatría Hospital Civil. Marzo 2010

2 Escenario clínico: Nos encontramos rotando en la USMIJ. Observamos varios casos de niños diagnosticados de TDAH y en tratamiento con metilfenidato en seguimiento por la USMIJ. E los cuales sus padres nos plantean la cuestión de si el tratamiento farmacologico podría afectar a su crecimiento

3 Pregunta PICO ¿Existe retraso en el crecimiento en niños con TDAH tratados con metilfenidato? PACIENTEINTERVENCIÓNCOMPARACIÓNOUT-COME Niños dx de TDAH Tratamiento con estimulantes (Metilfenidato) Niños con TDAH sin tratamiento estimulante Cambios en la talla

4 Estrategias de búsqueda: Usamos los siguientes descriptores: Realizamos una búsqueda el Tripdatabase, clinicalevidence y en cochrane, sin encontrar resultados en respuesta a nuestra pregunta. Introducimos nuestros descriptores en PubMed y seleccionamos articulos que nos interesan. Entramos en la biblioteca virtual, accedemos al listado de revistas electrónicas BV-SSPA recuperando el articulo elegido. ADHDGrowthStimulantsMethylphenidate

5 Consideraciones actuales a cerca del tratamiento en el TDAH metilfenidato. El tratamiento de eleccion en el TDAH es el metilfenidato. El metilfenidato tiene un efecto clínico significativo durante al menos 4 semanas, según un meta-análisis de 62 ensayos aleatorizados control-placebo con 2897 niños con déficit de atención con o sin hiperactividad. Mecanismo de accion: Bloqueo de la recaptacion de NA y DA en la neurona presinaptica, la liberacion de estas monoaminas Encontramos diferentes formulaciones: -De liberacion inmediata -De libercacion prolongada, la cual tambien ha demostrado su eficacia. -Los parches de metilfenidato, se asocian a mejorias conductuales en sesiones de tratamiento de un solo dia. Los descanso del farmaco durante el fin de semana pueden reducir los efectos secundarios sin reducir la eficacia.

6 También ha demostrado su eficacia los siguientes estimulantes : ANFETAMINA: ANFETAMINA: La anfetamina es efectiva para el tratamiento del TDAH, al menos durante 15 meses. MODAFINIL: MODAFINIL: El modafinil puede ser efectivo para niños con TDAH. GUANFACINA: GUANFACINA: La guanfacina de liberación prolongada podría mejorar los síntomas del TDAH en niños, pero con mayor riesgo de efectos adversos.

7 Efectos secundarios de los estimulantes: Psicosis o manía podrían ser efectos adversos de los tratamientos de los estimulantes del TDAH. No No existe evidencia del que el tto cause abuso de sustancias. La terapia con estimulantes en la infancia esta asociada con un riesgo reducido de trastorno posteriores por abuso de alcohol y drogas, según un metaanalisis de 6 estudios de cohortes. Algunos efectos secundarios atribuidos a los estimulantes podrían se realmente síntomas del TDAH. El tto con estimulantes no parece estar asociado al retraso en el crecimiento. Revisión sistemática de 22 estudios de crecimiento de niños en tto con estimulantes. 11 sugerían una atenuación en el crecimiento (estimación 1 cm/ año) pero los 11 restantes no encontraron una atenuación en el crecimiento. TICS El tratamiento con estimulantes no afecta a los TICS,. No se ha confirmado la hipótesis de que el tto con estimulantes exacerbe la severidad de los TICS. El metilfenidato no parece afectar a parámetros hematológicos o bioquímicos.

8 Titulo: “Stimulant Treatment Over 5 Years: Effects on Growth” ALICE CHARACH, M.D., MAX FIGUEROA, M.D., SHIRLEY CHEN, M.D.,ABEL ICKOWICZ, M.D., AND RUSSELL SCHACHAR, M.D. “Tratamiento estimulante durante 5 años: efectos en el crecimiento”. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 2006;45(4):415Y421

9 Resumen 135 105 Cumplían criterios de selección -niños de 6-12 años -Probable Dx de TDAH Sin tto. -Familias capaces de Participar en el protocolo De investigación (78’5%)Cumplían criterios de inclusión Confirmación del Dx de TDAH según DSM-III-R Sobre entrevistas realizadas a profesores Y padres 91 (87%) Optaron por participar en el protocolo de investigación 1573 Edad media 8,3 +/- 1,5 años

10 Se ALEATORIZAN A DOBLE CIEGO Tto estimulante Placebo 12 meses 57 31 79 68 Muchas familias optaron por intentar un cambio de tto Completan las evaluaciones anuales durante 5 años Se realizan evaluaciones al 1º,2º, 3º, 4º, 5º Año 43 8 Dextroanfetamina 33 Metilfenidato 2 Premolina 24 Tomaron tto los 5 Años consecutivos

11 EVALUACION DE LA ADHERENCIA AL TTO: Se define como el niño que esta tomando los estimulantes al Menos 5 días a la semana desde la evaluación anterior, A excepción de los periodos vacacionales Periodos vacacionales < 14 semanas 10s Verano 2s Invierno 2s Primavera Instrumentos utilizados Cuestionarios de monitorización del tto (entrevista semiestructurada para padres y maestros) Encuesta de satisfacción del niño (entrevista semestructurada) La medida de adhesión obtenida de estas entrevistas da un correlación significativa (r=0,8 p

12 MEDIDAS DE LOS RESULTADOS: MEDIDAS DE LOS RESULTADOS: Anualmente se miden altura (cm) y peso (Kg), y los datos son estandarizados por edad y sexo, comparándolos con Centros para el Control y Prevención de gráficos de crecimiento en la infancia en EEUU.

13 DOSIS DE ESTIMULANTES: DOSIS DE ESTIMULANTES: Con los años a los niños se les prescribió preparados de acción cota y prolongada tanto de metilfenidato como de dextroanfetamina. Para hacer frente a esta heterogeneidad las dosis fueron convertidas en equivalentes de miligramos de metilfenidato de acción corta y de igual forma con la dextroanfetamina, para poder realizar el análisis del estudio. Con los años a los niños se les prescribió preparados de acción cota y prolongada tanto de metilfenidato como de dextroanfetamina. Para hacer frente a esta heterogeneidad las dosis fueron convertidas en equivalentes de miligramos de metilfenidato de acción corta y de igual forma con la dextroanfetamina, para poder realizar el análisis del estudio. MetilfenidatoDextroanfetamina Acción inmediata 10mg/ 2veces día5mg/2veces día Acción prolongada 20mg/día10mg/día

14 RESULTADOS DEL ESTUDIO: Las estimaciones realizadas sugieren que la tasa de riesgo de disminución de la altura esperada no es estadísticamente significativa hasta dosis de MPH>2,5 mg/Kg/dia y a partir de 4 años de tto. En cuanto al peso las estimaciones sugieren que el riesgo de disminución del peso esperado es estadísticamente significativo a dosis >1,5mg/Kg/dia de MPH en todos los puntos de tiempo. Estas estimaciones del retraso del Crecimiento tras el uso prolongado de estimulante revela un patrón que depende de la dosis, con efectos a dosis mas bajas peso para el peso y a dosis mas altas para altura la altura

15 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE UN ARTÍCULO SOBRE EFECTOS NOCIVOS: 1. ¿Son validos los resultados del estudio? 2. ¿Cuáles son los resultados? 3. ¿serán de utilidad los resultados para la asistencia a mis pacientes? Validez Importancia Aplicabilidad Criterios primarios Criterios secundarios

16 1.¿Son validos los resultados del estudio? CRITERIOS PRIMARIOS 1.A- ¿Se han usado unos grupos de comparación claramente identificados que sean similares en cuanto a factores determinantes importantes del resultado aparte del que se investiga? -Durante los primeros 12 meses usan grupos de comparación bien definidos: Niños 6-12 años Dx TDAH Comparándolos unos con tto estimulantes y otros con placebo

17 -Asi mismo lo compara con la población general (centros para el control y prevención de gráficos de crecimiento de los EEUU). -No incluye en el estudio un grupo en edad puberal. -A partir del primer año, ante la posibilidad de los padres de cambiar el tto original, desaparece el grupo control, comparando a partir de aquí las diferentes dosis de estimulantes en diferentes puntos de tiempo. NO

18 1.B- ¿Se han evaluado las exposiciones y los resultados de la misma forma en los grupos que se comparan? Exposiciones MPH AMP Realizan equivalencia para unificar las dosis. Las comparaciones de talla y peso se realizan A diferentes dosis de estimulantes En los distintos puntos de tiempo Los resultados de talla y peso se evalúan de la misma manera en los distintos grupos. SI

19 1.C- ¿Ha sido el seguimiento suficientemente largo y completo? El estudio no tiene en cuenta la etapa puberal, ni se realiza un seguimiento para observar cual es el resultado final en la edad adulta. NO

20 B-CRITERIOS SECUNDARIOS 1.B- ¿Es correcta la relación temporal? ¿precede la exposición al agente nocivo a la presentación del resultado Adverso? En principio si existiría tal relación ya que ante el tto estimulante se produciría una reducción del crecimiento. Pero no tiene en cuenta la “hipótesis” de que el TDAH en si, puede provocar la desregulación del crecimiento SI? 1.B- ¿Existe un gradiente en la relación dosis-respuesta? Si, ya que a medida que aumenta la dosis de estimulantes, disminuye la tasa de altura y peso. SI

21 2. ¿Cuáles son los resultados? 2.A- ¿Cuál es la fuerza de la asociación entre la exposición y el resultado? La fuerza de asociación es el Riesgo Relativo (RR) RR= Riesgo (incidencia) del efecto adverso en expuesto Riesgo del efecto adverso en no expuestos Al no existir un grupo control (no expuestos) no es posible calcular el RR. 2.B- ¿Qué precisión tiene la estimación del riesgo? La estimación del riesgo: Se basa en disponer muestras de pacientes expuestos y no expuestos, en las que pueda determinarse la proporción de pacientes que presenta el resultado de interés. La precisión se analizaría a través de los IC de la estimación del RR No se puede calcular La importancia de los resultados

22 3. ¿Cuáles son las implicaciones para mi practica clínica? 3.A- ¿Son aplicables los resultados a mi práctica clínica? ¿Son sus pacientes similares a los descritos en el estudio, en cuanto a morbilidad, edad, raza, u otros factores de posible importancia? -Edad: 6-12 años SI -Raza NO la especifica -Sexo Pocas niñas, el cual puede ser un posible sesgo -En el estudio escogen pacientes con criterios Dx DSM-III y en nuestra práctica clinica usamos DSM-IV y/o CIE-10.

23 ¿Existen diferencias clínicamente importantes en los ttos o exposiciones entre sus pacientes y los del estudio? El estudio comenzó a mediados de la década de los´90, por lo que aún existían pocas formulaciones disponibles de estimulantes, por lo tanto los resultados pueden no reflejar los patrones de crecimiento que se producen en la actualidad con las formulaciones de acción prolongada disponible En un ppio usa estimulantes de liberación inmediata hasta la aparición de los de liberación prolongada, incluyéndolos en el estudio. Para resolver esto realizan bioequivalencias entre ambos F. y ambas formulaciones. En nuestro medio de trabajo es mucho más frecuente el uso de metilfenidato de acción prolongada SI???

24 3.B- ¿Cuál es la magnitud del riesgo? La magnitud del riesgo nos informa de la frecuencia con la que se producen los problemas. En nuestro estudio (cohortes) habría que determinar cuantas personas han de estar expuestas a un agente nocivo (MPH) para que se produzca un efecto adverso (retraso del crecimiento), esto es el NNT, el cual es imposible de calcular en nuestro estudio, por la falta de un grupo control NNT= 1 RRA = RC-RT RRA= Reducción del riesgo absoluto RC= Riesgo grupo control RT= riesgo grupo de tratamiento

25 3.C- ¿Debo intentar detener la exposición? ¿Cuál es la magnitud del riesgo que sufren los pacientes si se mantiene la exposición al agente nocivo? Como hemos comentado anteriormente, debido a las limitaciones del estudio no hemos podido precisar la magnitud del riesgo, aunque en el estudio demuestra un pequeño pero claro riesgo de disminución de la tasa de crecimiento en los niños con TDAH que toman metilfenidato, durante periodos prolongados de tiempos. ¿Cuáles son las consecuencias adversas de reducir o eliminar la exposición al agente nocivo? Al reducir o eliminar la exposición con tto estimulante, no conseguiríamos la estabilización clinica del paciente, ya que en la actualidad el único tto con evidencia científica es el tto estimulante. No habiendo una clara evidencia del tto psicoterapéutico como única alternativa. NO

26 LIMITACIONES DEL ESTUDIO La principal seria la falta de un grupo control sin tratar. No incluye individuos en la pubertad (con la heterogeneidad que se produce en esta etapa es posible que influyera en el modelo de crecimiento). Necesidad de una mayor claridad sobre el impacto de los periodos vacacionales de descanso del tto estimulante. La muestra es pequeña. Gran proporción de varones. La recogida de datos en ocasiones fue incompleta

27 Conclusiones: ¿Existe retraso en el crecimiento en niños con TDAH tratados con metilfenidato? S Atendiendo al estudio analizado SI Aunque depende de la dosis y duración del tto Atendiendo a la evidencia clínica NO Ya que el tto con estimulantes no parece estar asociado a un retraso en el crecimiento final y tras la supresión del tto se suele alcanzar la talla y peso esperado en el adulto