1 LECZENIE ZABURZEŃ LIPIDOWYCH

2 European Society of CardiologyEuropean Atherosclerosis Society 2011

3 Redukcja stężenia cholesterolu LDL, a w mniejszym stopniu triglicerydów oraz zwiększenie cholesterolu HDL zmniejsza ryzyko chorób układu krążenia o etiologii miażdżycowej.

4 Zasady oceny ryzyka serowo-naczyniowego1.u osób z rozpoznaną choroba sercowo-naczyniową, z cukrzyca typu 2 lub cukrzyca typu 1 z mikroalbuminurią, z bardzo nasilonym czynnikiem ryzyka lub przewlekłą choroba nerek całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe jest bardzo duże/duże 2.u pozostałych osób zaleca się ocenę ryzyka za pomocą systemu SCORE

5 Kategorie ryzyka sercowo-naczyniowego wg wytycznych ESC/EAS 2011Ekwiwalenty ryzyka Zalecany LDL Ryzyko bardzo duże SCORE >= 10% CHSN rozpoznana na podstawie badań inwazyjnych lub nieinwazyjnych, przebyty zawał sera, ostry zespół wieńcowy, rewaskularyzacja wieńcowa (PCI, CABG), udar niedokrwienny mózgu, choroba tętnic obwodowych, cukrzyca typu 2, cukrzyca typu 1 z uszkodzeniami narządowymi, umiarkowana/ciążka PCHN (GFR < 60 ml/min) < 70 mg/dl Ryzyko duże SCORE >= 5 <10% Osoby ze znacznie nasilonym pojedynczym czynnikiem ryzyka (np. dyslipidemią rodzinną, ciężkim nadciśnieniem tętniczym) < 100 mg/dl Ryzyko umiarkowane SCORE >=1 <5 % Choroba wieńcowa w rodzinie, otyłość brzuszna, mała aktywność fizyczna < 115 mg/dl Ryzyko małe SCORE < 1% <115 mg/dl

6

7 Zalecenia dotyczące docelowych wartości LDL1. u osób obciążonych bardzo dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym należy dążyć do stężenia LDL < 70 mg/dl (1,8 mmol/l) lub LDL o >=50 % 2. u osób obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym LDL < 100 mg/dl (2,5 mmol/l) 3. u osób obciążonych ryzykiem sercowo-naczyniowym umiarkowanym LDL < 115 mg/dl (3,0 mmol/l)

8 Strategie interwencji w zależności od całkowitego ryzyka zgonu z przyczyn serowo-naczyniowychLDL mg/dl Ryzyko małe < 1% Ryzyko umiarkowane >=1 < 5% Ryzyko duże >=5% <10% Ryzyko bardzo duże >=10% < 70 Bez interwencji Zmiana stylu życia Zmiana stylu życia, rozważyć leki 70-100 Zmiana stylu życia, natychmiast leki >190 Zmian stylu życia, natychmiast leki

9 Zalecenia dotyczące badania profilu lipidowegoZaleca się badanie profilu lipidowego u osób z: 1) cukrzycą typu 2 2) rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową 3) nadciśnieniem tętniczym 4) palących tytoń 5) z BMI >=30 kg/m2 lub obwodem talii > 94 cm u mężczyzn i > 80 cm u kobiet 6) przedwczesną choroba sercowo-naczyniową w wywiadzie rodzinnym 7) przewlekłą chorobą zapalną 8) przewlekłą chorobą nerek 9) dyslipidemią rodzinną w wywiadzie

10 Leczenie Dieta i styl życia:za leczenie pierwszego rzutu uznano modyfikację stylu życia (zmianę sposobu odżywiania, wykonywanie ćwiczeń fizycznych, redukcję masy ciała) dieta LDL o % TG – ograniczenie tłuszczów, cukru, alkoholu 35 % tłuszczów, 7 % tłuszczów nasyconych, 200 mg cholesterolu dziennie TG > 2000 mg/dl ograniczyć tłuszcze < 10 % TG codzienne średnio intensywne ćwiczenie fizyczne np. marsz LDL i HDL umiarkowane ćwiczenia dotleniające 2 h/ tyg. LDL o 10 % stosując jako dodatki do produktów spożywczych stanole i sterole roślinne zawarte np. w margarynie, soku pomarańczowym w dawce 1-2 g

11 Modyfikacja stylu życiaZalecenia: Posiłki powinny być urozmaicone Należy spożywać owoce, warzywa, orzechy, pełnoziarniste pieczywo, ryby Tłuszcze nasycone należy zastąpić tłuszczami jedno- i wielonienasyconymi pochodzenia roślinnego Zmniejszyć spożycie soli kuchennej < 5g/dobę poprzez unikanie dosalania oraz spożywanie pokarmów świeżych

12 5. Ograniczyć alkohol do <10-20 g/dobę u kobiet oraz < mg u mężczyzn, osoby z hipertriglicerydemią w ogóle nie powinny pić alkoholu 6. Ograniczyć spożycie pokarmów i napojów słodzonych (hipertriglicerydemii) 7. Aktywność fizyczna co najmniej 30 minut codziennie 8. Unikać palenia tytoniu oraz biernego narażenia na dym tytoniowy

13 Leczenie farmakologiczneSTATYNY Działanie: inhibitory reduktazy HMG-CoA zmniejszenie wytwarzania cholesterolu zmniejszenie jego stężenia wewnątrz komórki wzrost ekspresji receptorów LDL redukcja stężenia LDL wskutek wychwytu lipoprotein LDL o 18-60% TG 7-30% HDL 2-15% Dawkowanie: Lowastatyna mg/d Prawastatyna mg/d Simwastatyna 5-80 mg/d Fluwastatyna mg/d Atorwastatyna mg/d Rosuwastatyna 5-40 mg/dl

14 Działania niepożądane:Przeciwwskazania: poważne choroby wątroby (wyj. niealkoholowe stłuszczenie wątroby) ciąża Interakcja lekowe: lowastatyna, simwastatyna, atorwastatyna – cytochrom P 450 3A4 leki hamujące aktywność cytochromu: leki p/grzybicze z grupy azoli, inhibitory proteaz, cyklosporyna, nefazodon, erytromycyna fibraty + statyny ryzyka miopatii (gemfibrozil > fenofibrat) Działania niepożądane: ze strony przewodu pokarmowego (wzdęcia, biegunka, zaparcia, nudności, niestrawność) bóle mięśniowe (10%) – miopatia (zaawansowany wiek, niewydolność nerek, stosowanie wielu leków, ostre schorzenia) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1%)

15 EZETYMIB Działanie: hamowanie wchłaniania cholesterolu na poziomie enterocytów LDL o 14-25% Dawkowanie: 10 mg/d Przeciwwskazania: zaburzenia czynności wątroby ciąża Interakcje lekowe: zwiększa stężenie cyklosporyny gemfibrozil/fenofibrat zwiększają stężenie ezetimabu Działanie niepożądane: biegunka bóle mięśniowe ezetimab + statyny – wzrost aktywności enzymów wątrobowych

16 Działanie: niewchłanialne polimery, które przerywają ŻYWICE JONOWYMIENNE Działanie: niewchłanialne polimery, które przerywają recyrkulację jelitowo-wątrobową kwasów żółciowych powoduje zwiększenie konwersje cholesterolu w żółć Spada zawartość cholesterolu w hepatocytach zwiększenie receptorów dla LDL zwiększa wychwyt LDL z krwi Wzrasta wątrobowa synteza cholesterolu Wzrasta stężenie TG wskutek zwiększonego wytwarzania lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) Dawkowanie: Cholestyramina 4-24 g/d Kolestypol 4-30 g/d LDL o % Kolesewelam 6-7 x 625 mg/d LDL o %

17 Działania niepożądane:Przeciwwskazania: ciężkie zaparcia zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego TG > 300 mg/dl Interakcje lekowe: digoksyna, warfaryna/acenokumarol, tiazydy, B-blokery, cyklosporyna, tyroksyna środki farmakologiczne przyjmować 1 h przed żywicami lub 4 h po nich (wyj. kolesewelam) Działania niepożądane: wzdęcia, zaparcia mniej po kolesewelamie

18 NIACYNA Działanie: hamuje uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych z tkanek obwodowych zmniejsza biosyntezę TG w wątrobie oraz wydzielanie VLDL Dawkowanie: mg/d TG o % i HDL o % mg/d LDL o10-20% Przeciwwskazania: poważne choroby wątroby czynna choroba wrzodowa dna moczanowa ciąża GLIKEMIA Interakcje lekowe: Niacyna + Statyna - miopatia Działanie niepożądane: napadowe zaczerwienienie skóry (najczęściej) mała dawki stopniowo zwiększane (lepiej tolerowane) nudności, męczliwość, osłabienie toksyczne uszkodzenie wątroby (większe dawki)

19 Działanie: TG o 30-50 % FIBRATY Przy podwyższonych TG HDL o 10-20%Umiarkowany wpływ na LDL u pacjentów z prawidłowymi TG Fenofibrat LDL o 20% Dawkowanie: Gemfibrozil 2x600 mg/d (podczas posiłków) Fenofibrat 145, 130, 200 mg/d Przeciwwskazania: Choroby wątroby i pęcherzyka żółciowego Upośledzenie czynnści nerek (zmniejszenie dawki) Ciąża (wyj. Gemfibrozil przy b. wysokim stężeniu TG grożącym zapaleniem trzustki po I trymestrze )

20 Działania niepożądane:Interakcje lekowe: ryzyko miopatii przy stosowaniu ze statynami gemfibrozil > fenofibrat z warfaryną/acenokumarolem, (monitorowanie INR) Działania niepożądane: bóle brzucha (gemfibrozil) kurcze mięśni, bóle mięśniowe aktywności aminotransferaz (fenofibrat) wysypka ryzyko kamicy pęcherzyka żółciowego KWASY TŁUSZCZOWE OMEGA-3 Działanie: TG Kwas eikozapentaenowy (EPA) Kwas dokozaheksaenowy (DHA) Spożycie codzienne 1-6 g EPA i DHA Wskazanie: hipertriglicerydemia( TG > 500 mg/dl) w praktyce stosuje się kwasy omega-3 wraz ze statynami (lub innym lekami hipolipemizującymi w umiarkowanej hiperlipidemii)

21 Działania niepożądane:odbijanie, wzdęcia, biegunka Zaleta: kwasy omega-3 + statyny – brak zwiększonego ryzyka miopatii Niskie HDL najskuteczniej HDL zwiększa Niacyna Fibraty zwiększają HDL u osób z hipertriglicerydemią Ciężka hiperTG TG > 1000 mg/dl ryzyka zapalenia trzustki TG : źle kontrolowana cukrzyca, otyłość, niedoczynność tarczycy, niewydolność nerek, zespół nerczycowy, leki (środki zaw. estrogeny, B-blokery, tiazydy, retinoidy), złe nawyki żywieniowe skojarzone leczenie fibratem, niacyną i kwasem omega-3

22 Leki hipolipemizujące dostępne w PolsceSTATYNY Simwastatyna Apo–Simva, Angiolip, Eglipid Simvacard, Simvachol, Simvacor, Simgal, Simvastatin, Simvasterol, SimvaHEXAL, Vasilip, Vastan, Ximve, Zocor, Zifam 5-80 mg 1xdz Atorwastatyna Apo-Atorva, Atoris, Atorvox, Atorvasterol, Atrox, Atractin, Xavitor, Corator, Sortis, Torvacard, Tulip, Torvalipin, 10-80 mg/dl 1xdz Rosuwastatyna Crestor, Rosucard, Rosuvastatin Teva, Suvardio, Zahron, Zaranta 5-40 mg/dl 1xdz Lowastatyna Liprox, Lovasterol, Lovastin 20-80 mg 1xdz Fluwastatyna Lescol, Lescol XL

23 INHIBITORY WCHŁANIANIA CHOLESTEROLUFIBRATY Postać niemikronizowana Apo-Feno 100, Fenoratio 100, Grofibrat, Lipanthyl 100 Początkowo 100 mg 3 x dz, dawka potrzymująca 200 mg/d Postać mikronizowana Apo-Feo 200M, Fenardin 160, Fenardin 267, Grofibrat 200, Lipanthyl 267M, Lipanthyl Supra 160, Lipanthyl Supra 215, Xafenor 145 1 x dziennie ŻYWICE JONOWYMIENNE Kolesewelam Cholestagel w monoterapii 1,875 g 2 x dz lub 3,75 g 1 x dz w leczenu skojarzonym 2,5-3,75 g/d INHIBITORY WCHŁANIANIA CHOLESTEROLU Ezetymib Ezetrol 10 mg 1 xdz

24 Farmakoterapia hipercholesterolemiiHipercholesterolemia: czynniki genetyczne oraz czynniki środowiskowe, może mieć charakter wtórny: niedoczynność tarczycy, ciąża, zespól Cushinga, leczenie lekami immunosupresyjnymi oraz glikokortykosteroidami. Stosowanie statyny w dawce zapewniającej osiągnięcie wartości docelowej LDL (maksymalna dawka zalecana lub tolerowana) W razie nietolerancji statyn - leki wiążące kwasy żółciowe lub kwas nikotynowy W razie nietolerancji statyn – inhibitor wchłaniania cholesterolu w monoterapii lub w skojarzeniu z lekiem wiążącym kwasy żółciowe bądź kwasem nikotynowym Jeśli nie osiągnięto docelowego stężenia LDL za pomocą statyny można dodać inhibitor wchłaniania cholesterolu, leki wiążące kwasy żółciowe lub kwas nikotynowy

25 Farmakoterapia hipertriglicerydemiiHipertriglicerydemia: predyspozycja genetyczna, otyłość, cukrzyca typu 2, picie alkoholu, choroba nerek, ciąża, niedoczynność tarczycy, choroby autoimmunologiczne, leki (GKS, estrogeny, tamoksyfen, b-blokery, diuretyki tiazydowe, żywice wiążące kwasy żólciowe, cyklosporyna, leki p/psychotyczne II-generacji, fenotiazyny) Leki zmniejszające triglicerydy: stężenie TG > 200 mg/dl i nie udał się osiągnąć stężenia docelowego poprzez zmianę stylu życia całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe jest duże Zalecenia: osoby obciążone dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym – fibraty alternatywa: leczenie kwasem nikotynowym, kwasem nikotynowym i laropiprantem, kwasami tłuszczowymi n-3, statyna i kwasem nikotynowym albo statyną i fibratem można rozważyć dodanie kwasów tłuszczowych omega-3

26 Leczenie zwiększające stężenie HDLrozważyć zastosowanie kwasu nikotynowego rozważyć zastosowanie statyn i fibratów Farmakoterapia dyslipidemii mieszanej redukcja stężenia LDL statyną , zwiększenie stężenia HDL i zmniejszenie stężenia TG poprzez dodanie kwasu nikotynowego lub fibratu jeżeli nie udaje się osiągnąć dolcelowego stężenia TG za pomocą statyn lub fibratów można rozważyć zastosowanie kwasów tłuszczowych omega-3

27 Leczenie mieszanej hiperlipidemiiCele terapeutyczne: LDL TG HDL: Statyna i niacyna normalizuje TG, HDL, LDL, nie-HDL ryzyko miopatii jest niższe niż w przypadku łączenia statyn i fibratów na rynku istnieje preparat o przedłużonym uwalnianiu łaczący lowastatyną i niacynę Statyna i fibrat Skutaczniejsze w redukcji TG i LDL Umiarkowanie podnoszą HDL 20 mg simwastatyny 160 mg fenofibratu TG o 40%, nie-HDL o 35%, LDL o 31%, HDL o 18,6% Duże obawy budzi możliwość wystąpienia miopatii (ciężka rabdomioliza spowodowana gemfibrozilem)

28 Monitorowanie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia hipolipemizującegostężenie lipidów należy oznaczyć przed rozpoczęciem stosowania leków 2-krotnie w odstępie 1-12 tygodni (wyjątek OZW) po rozpoczęciu leczenia stężenie lipidów należy kontrolować co 8 tygodni, podobnie po każdej zmianie leczenia aż do osiągnięcia docelowych wartości po osiągnięciu docelowych wartości stężenia lipidów raz na 6-12 miesięcy (częściej gdy problemy z przestrzeganiem leczenia przez pacjenta)

29 Kontrola enzymów wątrobowychU osób stosujących statyny, fibraty i kwas nikotynowy należy oznaczyć aktywność amionotransferazy alaninowej: przed rozpoczęciem leczenia 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia i po każdej zmianie dawki leku Następnie co roku, jeśli ALT < 3 ggn Postępowanie w przypadku zwiększenia ALT w czasie leczenia: ALT < 3 x ggn - można kontynuować leczenie i wykonać kontrolne oznaczenie aktywności ALT po upływie 4-6 tygodni ALT > 3 x ggn - należy odstawić statynę lub zmniejszyć jej dawkę i wykonać kontrolne oznaczenie w ciągu 4-6 tygodni

30 Kontrola enzymów mięśniowychAktywność kinazy kreatynowej (CK) należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia statyną, fibratem lub kwasem nikotyniowym Jeśli przekracza > 5x ggn, nie należy rozpoczynać leczenia Nie jest konieczne monitorowanie aktywności CK (chyba, że wystąpi ból mięśni) Należy zachować większą czujność u pacjentów o zwiększonym ryzyku występowania powikłań (podeszły wiek, interakcje lekowe, z chorobami wątroby lub nerek) Jeśli aktywność CK u pacjenta stosującego leki hipolipemizujące wynosi > 5 x ggn należy lek odstawić , sprawdzić czynność nerek i kontrolować CK co 2 tygodnie (należy pamiętać o innych przyczynach wzrostu CK) Jeśli aktywność CK wynosi <= 5 x ggn nie ma objawów ze strony mięśni należy kontynuować leczenie statyną (uprzedzić pacjenta by zgłosił objawy) Jeśli występują objawy mięśniowe należy obserwować i regularnie kontrolować CK

31 Leczenie skojarzone Statyna i Ezetimib Ezetymib LDL o dodatkowe 7-20%Rosuwastatyna 40 mg/d i Ezetimib 10 mg/d LDL o 69,8% Działania niepożądane(rzadko): bóle mięśni, nudności, aktywności aminotransferaz Dołączenie ezetymibu w b.małej dawce lepsza tolerancja statyny Statyna i Żywica jonowymienna Żywice jonowymienne LDL o dodatkowe 10-25% Kolesewelam 3,8 g/d i atorwastatyna 10 mg/d LDL o 48% Większe ryzyko działań niepożądanych ze strony p.pok (zwł. Cholestyramina, kolestipol) Mogą upośledzać wchłanianie statyn (wyj. kolesewelam) Żywice TG (efekt ten słabszy ze statynami)

32 Nowe terapie – leki w fazie badańInhibitory mikrosomalnego białka transferowego białko transferowe uczestniczy w wytwarzaniu lipoprotein w wątrobie homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia LDL o 50% działanie niepożądane: odkładanie tłuszczu w wątrobie, aminotransferaz STŁUSZCZENIE WĄTROBY Inhibitory białka przenoszącego estry cholesterolu zwiększają ilość cholesterolu transportowanego przez HDL i podnoszą stężenie tych lipoprotein o > 60 % przerwane badanie torcetrapidem, w grupie leczonej jednocześnie atorwastatyną i torcetrapidem, gdyż odnotowano wyższą śmiertelność niż w grupie leczonej atorwastatyną

33 Inhibitory syntetazy skwalenusyntetaza skwalenu uczestniczy w powstawaniu cholesterolu w połączeniu ze statynami mogą wywierać afekt addytywny mniej toksyczne dla mięśni jeden inhibitor jest w fazie zaawansowanych badań klinicznych

34 Dziękuje za uwagę