1 Leki anksjolityczne i nasenne
2 Lęk-objawy Objawy psychiczne: uczucie napięcia, niemożność odprężenia się, zawężenie pola postrzegania i zaburzenia koncentracji i uwagi Objawy wegetatywno-somatyczne: tachykardia, tachypnoe, wzrost RR, wzrost napięcia mięśniowego, rozszerzenie źrenic, częstomocz, biegunka, zaburzenia łaknienia, spadek libido
3 Lęk-objawy Zaburzenia metaboliczne: wzrost wydzielania katecholamin i steroidów nadnerczowych Lęk- częsta składowa zaburzeń depresyjnych i psychoz, a także chorób somatycznych np. zawału mięśnia sercowego, zatoru tętnicy płucnej, zaburzeń endokrynologicznych
4 CELE TERAPII ANKSJOLITYCZNEJ1. kontrola objawów somatycznych; 2. edukacja pacjenta; 3. blokowanie zachowań związanych z fobią; 4. readaptacja psychosocjalna; 5. długoterminowe monitorowanie dla uniknięcia nawrotu
5 Idealny lek ma silne, wybiórcze działanie przeciwlękowenie wywołuje nadmiernej sedacji nie wpływa zwiotczająco na mięśnie (brak miorelaksacji) nie upośledza zdolności psychomotorycznych przejawia szybkie działanie po jego przyjęciu, najlepiej doustnym ma średni okres półtrwania godziny jest możliwy do stosowania raz na dobę
6 Idealny lek ma niskie ryzyko wzrostu tolerancjiniesie ze sobą znikome ryzyko uzależnienia nie wywołuje somatycznych działań ubocznych jest mało toksyczny posiada, oprócz przeciwlękowego, również efekt przeciwdepresyjny
7 Jak działają leki anksjolityczne?Aktywność wewnętrzna- zdolność do wywierania określonego działania (dla naturalnego neuroprzekaźnika=1) Agonista- ligand wywierający dodatni efekt po związaniu z receptorem Antagonista- ligand nie wywierający efektu po związaniu z receptorem
8 Częściowy agonista- wiąże się z dużym powinowactwem do receptora, wywiera mniejszy efekt niż agonista pełny Odwrotny agonista- wywołuje odwrotny efekt niż agonista
9 RECEPTORY GABA GABA A GABA B – receptor metobotropowy, sprzężony z białkiem G; agonista-baklofen GABA C – receptor jonotropowy, związany z kanałem Cl, o budowie innej niż GABA A
10 Receptor GABA A jest receptorem bezpośrednio związanym z kanałem jonowym (jony Cl)składa się z różnych podjednostek białkowych α,β,γ,δ,ρ, wśród nich podtypy
11
12
13 Związki oddziałujące na kompleks GABAAMiejsce wiążące neuroprzekaźnik agoniści: GABA, muscimol, THIP, izoguwacyna, kwas izonipekotynowy antagoniści: bikukulina, SR 95531, R 5135 Miejsce wiążące pikrotoksyninę pikrotoksynina, TBPS, tetrazole Miejsce benzodiazepinowe agoniści: diazepam, klonazepam, nitrazepam odwrotni agoniści: β-karboliny antagoniści: flumazenil (Ro ) Miejsce barbituranowe barbiturany, etazolat, etomidat Miejsce neurosteroidowe alfaksalon, progesteron, dezoksykorton Miejsce wiążące klometiazol klometiazol, propofol Miejsce wiążące etanol etanol Miejsce wiążące środki owadobójcze awermektyn B1A, lindan Miejsce wiążące jony metali Cd2+, Mn2+, Ni2+ Receptor „obwodowy” Ro 54864
14 Typy receptora benzodiazepinowegoBZD 1 BZD 2 Receptor obwodowy- występuje poza neuronami (błony mitochondrialne komórek gruczołów płciowych i nadnerczy), komórki glejowe
15 Ligandy receptora BZD Agoniści- diazepamCzęściowi agoniści- bretazenil, imidazenil, abekarnil Antagonisci- flumazenil AGONIŚCI: FAM, SAM, PAM
16 Agoniści receptora BZD (agoniści GABA A)Nasilają powinowactwo GABA do receptora- zwiększają częstość otwierania kanału GABA A Działanie: przeciwlękowe, sedatywne, przeciwdrgawkowe (wpływ na hipokamp i ciało migdałowate) Działanie miorelaksacyjne (wpływ na móżdżek i rdzeń kręgowy) Działanie nasenne (wpływ na twór siatkowaty)
17 BENZODIAZEPINY Działają jedynie objawowo- przeciwlękowo, uspokajająco, nasennie Obniżają napięcie mięśni szkieletowych Działają przeciwdrgawkowo Zwiększają apetyt W wysokich dawkach powodują niepamięć wsteczną
18 metabolizm Podlegające procesom utleniania z wytworzeniem aktywnych metabolitów- diazepam, flunitrazepam Niepodlegające metabolizmowi- sprzęgane z kwase glukuronowym i wydalane- lorazepam, oksazepam Podlegające efektowi pierwszego przejścia- midazolam, triazolam
19 WSKAZANIA Zależą od selektywności receptorowej, lipofilności, obecności aktywnych metabolitów, stopnia wiązania z białkami; czyli od czasu działania Padaczka (długo działające) Bezsenność przygodna i krótkotrwała Premedykacja Stany wzmożonego napięcia mięśniowego Zespół abstynencyjny w chorobie alkoholowej
20 Działania niepożądaneNadmierne uspokojenie- uczucie zmęczenia Nadmierna senność Bezsenność z odbicia Apatia Napięcie i napady lęku z odbicia Zaburzenia pamięci i inne zaburzenia funkcji poznawczych Osłabienie mięśniowe, zaburzenia koordynacji Zaburzenia ostrości widzenia
21 Paradoksalne pobudzenie, agresja, lęk, omamyDziałanie depresyjne na układ oddechowy Reakcje uczuleniowe, nudności, wymioty, bóle głowy, zaburzenia libido Miejscowo- ból w miejscu podania Zależność psychiczna i fizyczna
22 Interakcje Nasilają działanie innych leków wpływających depresyjnie na OUN Potęgują działanie leków zwiotczających Zwiększają stężenie digoksyny Leki hamujące enzymy mikrosomalne zwiększają stężenie BDZ i mogą prowadzić do kumulacji
23 Uzależnienie i zespół abstynencyjnyWiększe ryzyko przy krótko działających BDZ Latencja objawów z odstawienia- 1-3 dni/ 4-7 dni Czas trwania objawów z odstawienia- 2-5 dni/ 8-15 dni Nasilenie zespołu ciężkie/średnie
24 Objawy abstynencji Lęk, lęki nocne Bezsenność Pobudzenie, agresjanapady drgawkowe Zaburzenia świadomości Drżenia i bóle mięśniowe Depresja Omamy
25 PRZECIWWSKAZANIA Zatrucie innymi środkami psychotropowymi MiasteniaNadwrażliwość na lek Uzależnienie w wywiadzie Zaburzenia oddychania Uszkodzenie wątroby, ciąża i laktacja (kategoria D i X); zespół abstynencyjny u noworodków
26 Inne leki stosowane w zaburzeniach lękowychSSRI- zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne, lęk napadowy, depresja z lękiem TLPD- depresja z lękiem, lęk uogólniony, ostre napady lękowe iMAO- fobia i ostre napady lękowe Beta-adrenolityki- drżenie mięśniowe i tachykardia Agoniści receptorów serotoninergicznych 5-HT 1A
27 Buspiron, ipsapiron, gepironNeurony jąder szwu (presynaptyczny autoreceptor), neurony piramidowe i neurony wstawkowe w obszarach limbicznych (receptory postsynaptyczne)
28 W porównaniu z BDZ działa słabiej uspokajająco,Działanie p/c lękowe po 1-2 tygodniach stosowania Nie ma tolerancji krzyżowej z BDZ, bez interakcji z alkoholem Bez zaburzeń koordynacji ruchowej, objawów uzależnienia, zespołu abstynencyjnego Bez potencjału uzależniającego
29 Leki nasenne i uspokajająceDziałanie leków poprawiających trwałość snu zwykle zaburza jego strukturę Jeśli lek działa krótko powoduje bezsenność z odbicia Silne leki = silne objawy z odstawienia Tolerancja powstaje tym szybciej im silniej i krócej działa lek Uporczywą bezsenność leczymy neuroleptykami o działaniu sedatywnym- pochodne fenotiazyny, lub lekami p/c depresyjnymi o działaniu sedatywnym- doksepina
30 BENZODIAZEPINY W niewielkim stopniu hamują fazę REMWydłużają całkowity czas snu Po 4 tyg. tolerancja na działanie nasenne Stosowane są leki o krótkim czasie działania- np.. estazolam, midazolam
31 ZOLPIDEM Powinowactwo wobec receptora BDZ1Silniejszy wpływ nasenny, a słabsze działanie na funkcje poznawcze Nie zaburza struktury snu Nie powoduje bezsenności z odbicia T ½ 2-3 godziny- metabolizowany w wątrobie, brak aktywnych metabolitów Dz. niepożądane- wymioty, niepamięć, omamy
32 ZALEPLON Selektywny agonista BZD1 Lek podobny do zolpidemuNiektóre badania sugerują, że rzadziej powoduje zaburzenia „dnia następnego”
33 ZOPIKLON Krótkotrwałe leczenie bezsenności Nie wpływa na fazę snu REMSzybko się wchłania po podaniu doustnym Metabolizowany w wątrobie-nie ma aktywnych metabolitów Objawy niepożądane to znużenie, niepamięć wsteczna, zaburzenia koordynacji (rzadko)
34 BROM Wypiera jon Cl z komórek nerwowychBardzo liczne działania niepożądane Majaczenie, zapalenie skóry, inne odczyny alergiczne, podrażnienie przewodu pokarmowego
35 BARBITURANY Działają poprzez wydłużenie czasu otwarcia kanału GABA- różnica wobec BDZ Działają sedatywnie, amnestycznie, przeciwdrgawkowo Działają silnie na neurony tworu siatkowatego i kory- powodują sen ze znacznym skróceniem fazy REM
36 WSKAZANIA Leczenie stanu padaczkowegoWywoływanie głębokiej śpiączki „kontrolowanej” Potencjalizacja działania analgetyków anestezja
37 Działania niepożądaneWzrost fazy REM po odstawieniu- koszmary nocne, omamy Depresyjne działanie na ośrodek oddechowy ZATRUCIE OSTRE: utrata przytomności, zapaść krążeniowa, porażenie ośrodka oddechowego- leczenie objawowe + środki alkalizujące mocz
38 ZATRUCIE PRZEWLEKŁE: stan przypominający upojenie alkoholowe, zaburzenia koordynacji, dysartria, drażliwość, agresja Pobudzenie enzymów mikrosomalnych wątroby- zmniejszają działanie leków hipoglikemizujących, przeciwkrzepliwych, antykoncepcyjnych
39 ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY: napady drgawkowe, drżenia, niepokój, lęk, omamy, zaburzenia krążenia, bóle brzucha, silne pocenie Zwiększenie syntezy porfiryn- atak u osób z porfirią.
40 ROŚLINNE ŚRODKI USKOKAJAJĄCEPrzetwory kozłka lekarskiego (krople walerianowe) Pasiflora, szyszka chmielu zwyczajnego, ziele miłka wiosennego
41 Leki p/c histaminowe Hydroksyzyna- Anksjolityk, cholinolitykW niektórych krajach zarejestrowane OTC z takim wskazaniem
42 Inne leki nasenne i uspokajająceKarbaminiany- etinamat Pochodne piperydyny- glutetimit, metyprylon Pochodne chinazolonu- metakwalon Pochodne karbinolu- metylopentynol, etchlorwinol
43 Pochodne tiazolu Klometiazol- początek działania w ciągu 15 minut / działa do 5h Działa przeciwdrgawkowo Może być stosowany w majaczeniu alkoholowym, stanach drgawkowych Chlormetiazol- T ½ 1h, efekt pierwszego przejścia Może być stosowany w stanie padaczkowym, zespole abstynencyjnym po alkoholu, barbituranach, opioidach