1 LH MSH, POMC

2 H. de CORTEZA SUPRARRENALRegulan la homeostasis electrolítica Regulan el metabolismo de hidratos de carbono

3 HORMONAS DE LA CORTEZA SUPRARRENAL1. MINERALOCORTICOIDES (sal): Aldosterona ( mcg/d), desoxicorticosterona. 2. GLUCOCORTICOIDES (glucosa): cortisol (15-25 mg/d), cortisona y corticosterona. 3. ESTEROIDES SEXUALES: Androgenos (Testost, DeHidroEpiA y androstenediona), progesterona, 17-alfa hidroxiPg y Estrogenos. Glomerular Fascicular Reticular

4 Glucocortic Mineralocortic H. sexuales

5 BIOSÍNTESIS de los ESTEROIDES SUPRARRENALESLA CORTEZA SUPRARRENAL SINTETIZA ACETATO DE COLESTEROL. EL 80% DEL COLESTEROL PROVIENE DE FUENTES EXÓGENAS.

6 1. GLUCOCORTICOIDES 15-25 mg/d

7 (potencia y duracion efecto)1. GLUCOCORTICOIDES CLASIFICACION (potencia y duracion efecto) Acción débil y corta: Cortisol o hidrocortisona, cortisona, corticosterona, 11-dehidrocorticosterona y 11-desoxicorticosterona. Accion intermedia: Prednisona, Prednisolona, Metilprednisolona, Mometasona y Triamcinolona. Accion potente y duracion larga : Betametasona, Beclometasona y Dexametasona, Desonida.

8 EFECTOS FISIOFARMACOLOGICOSGLUCOCORTICOIDES EFECTOS FISIOFARMACOLOGICOS A) Metabolismo hidrocarbonado (diabetógenos) X: -Estimula formación de glucosa (neoglucogenesis), -utilización periferica (sensibilidad periférica a insulina), - almacenar glucogeno en hígado y musculo. Pctes hipercortisolismo = hiperglicemia y diabetes. Adm  = hiperglicemia, resistencia insulinica, intolerancia glucosa y glucosuria = diabetes e intolerancia hidrocarbonada. Too, glucagongluconeogenesis y glucosa.

9 B) Metabolismo proteico (catabolico)GLUCOCORTICOIDES B) Metabolismo proteico (catabolico) Promueven movilización de aa y efecto catabolico (atrofia tejidos, disminucion crecimiento, masa muscular y osea (osteoporosis), grosor de piel. Balance nitrogenado (-). C) Metabolismo lipidico (lipolitico, lipidos en sangre) Redistribucion grasa corporal y lipolisis. Adm prolongada (Cushing): (jiba de bufalo, cara de luna llena y perdida en extremidades). Acne.

10 D) SNC. Estimulante indirecto,GLUCOCORTICOIDES D) SNC. Estimulante indirecto, x glicemia y cambios electroliticos en cerebro. DirectoR? -Cushing o sobredosis: euforia, insomnio, cansancio, actividad motora, ansiedad, neurosiquiatricos. -Enf Addison: apatia, depresion, irritabilidad E) Tejido sanguineo. -Eritrocitos: Hb (Cushing=policitemia vs. Addison=anemia) -Globulos blancos: Cushing = o linfopenia

11 F). Anti-inflamatorio e immunosupresivoGLUCOCORTICOIDES F). Anti-inflamatorio e immunosupresivo linfocitos T y USO: xa prevenir o suprimir desarrollo inflamacion x cualquier agente. TX de enf inmunologicas (urticaria y rechazo de órganos): edema, deposito de fibrina, dilatacion capilar, migracion leuc y fagocitosis; proliferacion de capilares y fibroblastos, deposito de colageno y cicatrizacion.

12 INMUNOSUPRESIÓN INFLAMACIÓN E LA INFLAMACIÓN SUPRIMEN PREVIENEN Y DE LEUCOCITOS Y INHIBEN REUNIÓN MONOCITOS Y MIGRACIÓN QUIMIOTÁCTICAS SUSTANCIAS INHIBEN VASODILATACIÓN INHIBEN LA ARAQUIDÓNICO INHIBEN SÍNTESIS Y LIBERACIÓN DE METABOLITOS ÁCIDO Y SUS INHIBEN DIVISIÓN Y SÍNTESIS DE ADN CELULAR

13 GLUCOCORTICOIDES G). Musculo esqueletico (catabolica).-Adm prl: atrofia y miopatia (=Cushing). -Addison: debilidad y fatiga x: ↓flujo circulatorio, trastorno hidratos de C y electrolitico.

14 H) APARATO CARDIOVASCULARCUSHING ( mineraloc) HiperTA HiperNa HipoK ADISSON Reducción del vol circulatorio. HipoTA (x reabsorcion de Na x aldosterona)

15 GLUCO. MECANISMO de ACCIÓNLos corticosteroides se unen a receptores intracitoplasmáticos. La acción es luego de varias horas. Potencia relacionada con la retención de Na y depósito de glucógeno hepático.

16 INTRASINOVIAL INTRARTICULAR INTRADERMICA FARMACOCINESISCORTICOSTEROIDES SON EFECTIVOS POR: VÍA ORAL INTRAMUSCULAR INTRAVENOSA SINOVIAL ESPACIO SACO CONJUNTIVAL MUCOSA PIEL RESPIRATORIOS AEROSOLES INTRASINOVIAL INTRARTICULAR INTRADERMICA

17 PREPARACIONES, VÍAS de ADMINISTRACIÓN y DOSISLas dosis deben ser mínimas para lograr el efecto deseado. La droga debe descontinuarse lo más pronto posible … y paulatinamente!!

18 TRANSPORTE CIRCULA en PLASMA LIGADO de MANERA REVERSIBLE (90%)a GLOBULINA y ALBÚMINA GLOBULINA: ALTA AFINIDAD, BAJA CAPACIDAD de LIGAZÓN ALBÚMINA: BAJA AFINIDAD, ALTA ACAPACIDAD de LIGAZÓN EN EMBARAZO y Tx ESTROGÉNICO  LIGADURA de ESTEROIDES a PROTEÍNAS. Vida ½ de cortisol es 90 min.

19 METABOLISMO y EXCRECIÓNLOS ESTEROIDES SUPRARRENALES SON CONJUGADOS en el HIGADO EXCRECIÓN: BILIAR y FECAL

20 GLUCOCORTICOIDES FCOPATOLOGIADurante la administracion corticoide Sd Cushing iatrogenico. Ss = a primario Supresion eje hipot-hipof (x feedback negativo). Desordenes hidroelectricos x su efecto mineralocorticoide (alcalosis hipoK, edema, HTA …→ Dieta baja en Na y rica K). Hiperglucemia. Infecciones.

21 Enf acido peptica. Ulcera ysangrado. Tanto x vo e im. Osteoporosis %. x inh osteoblastogenesis, absorcion Ca y eliminacion x riñones—parathormona= osteoclastica. 8. Osteonecrosis. Necrosis aseptica del hueso.

22 GLUCOCORTICOIDES FCOPATOLOGIAMiopatia (60%). Dolor y debilidad de m proximal. X catabolismo y sintesis proteica. 10. Trastronos de la conducta. Nerviosismo, irritabilidad, insomnio, sicoticos, suicidio. 11. Cataratas subcapsulares. En niños y en Tx prl de artritis reumatoidea.

23 GLUCOCORTICOIDES. FCOPATOLOGIA12. Interrupcion del crecimiento (>6 meses de adm) X: -produccion de GH, -Inh directa en tej conectivo y hueso -Aceleramiento en maduracion de cartilagos de crecimiento…. NO adm + Horm crecimiento?. (Dexa es 18v + q` prednisolona). DEFLAZACORT !! EDAD AVANZADA. Hay Metabolismo  dosis.

24 SI se adm en riesgo de nacim pretermino (26-35 sem de EG (dexa y beta)NO ADMINISTRAR DURANTE EMBARAZO y menos en 1er Trimestre PREMATURIDAD PALADAR HENDIDO y otras MALFORMACIONES ….. (en animales) ABORTOS ESPONTÁNEOS RETARDO de CRECIMIENTO SI se adm en riesgo de nacim pretermino (26-35 sem de EG (dexa y beta) Si se adm en ultimo trimestre y lactancia = supresión adrenal en el feto y neonato

25 Efectos adversos depende: clase, dosis, duración, tipo y problemas médicos de c/pcte.Adm corta (<3m): ↑apetito y peso, retención líquidos (edema), gastritis, cefalea, cambios estado de ánimo, hiperglicemia. HTA y glaucoma. Adm prl: ↓inmunidad ↑infecciones, ↑colesterol, peso, osteoporosis, redistribución de grasa, adelgazamiento de piel, acné, cataratas, crecimiento retardado, supresión eje H-H-suprarrenal.

26 EFECTOS INDESEABLES DURANTE la ADMINISTRACIÓN de CORTICOSTEROIDESSd. de CUSHING IATROGÉNICO

27 ÚLCERA PÉPTICA OSTEOPOROSIS MIOPATÍAS CATARATA SUBCAPSULAR glaucoma

28 TRASTORNOS DE LA CONDUCTA SUSPENSIÓN DEL CRECIMIENTO EN NIÑOS

29 EFECTO INDESEABLE LOCALALERGIA EFECTO INDESEABLE LOCAL EN PACIENTES QUIRÚRGICOS POBRE CICATRIZACIÓN INFECCIONES DEHISCENCIA de SUTURAS

30 EFECTOS LUEGO DE LA SUPRESIÓNSe desarrolla entre h hasta en un 50% de pctes a quienes se les ha suspendido los corticoides o bien tras una cirugía de Cushing endógeno, puede persistir x 3-6 meses. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA (SS=Addison) X Retirada brusca tras su uso prl. En 2 semanas de Tx !!. Atrofia suprarenal Bloqueo del eje H-H-suprarrenal.

31 CLINICA de la INSUFICIENCIA SUPRARRENAL,Sd Addison (DG DF hipoTiroidismo) Decaimiento Vómito Hipotensión arterial Nausea Astenia

32 PRECAUCION en Pctes: - Sicoticos, - hipertensos, - ICC, - diabeticos,GLUCOCORTICOIDES PRECAUCION en Pctes: - Sicoticos, - hipertensos, - ICC, - diabeticos, - hipotiroidismo, - cirrosis - niños.

33 Los corticoides tienen 2 indicaciones terapéuticas definidas:USOS CLÍNICOS Los corticoides tienen 2 indicaciones terapéuticas definidas: TERAPIA SUSTITUTIVA (SUSTITUCIÓN HORMONAL). 2. TERAPIA NO SUSTITUTIVA.

34 CORTICOESTEROIDES SUPRARRENALES USOS CLINICOSSUSTITUCION HORMONAL En Insuficiencia suprarrenal (x daño Hipof o gland. suprarrenales). Aguda x: infeccion, trauma o hemorragia. -hidrocortisona 0.5mg/kg/d, o -prednisolona 5-7 mg/d. Cronica hidrocortisona v.o mg (2/3 am). Ecuador, prednisona, potencia 4:1.

35 TERAPIA CORTICOIDEA 2. NO SUSTITUTIVAARTRITIS REUMATOIDEA Prednisona, deflazacort (derivado de pdnisolona 2. ENFERMEDADES del COLAGENO Esclerodermia, LES. ENFERMEDADES RENALES Glomerulonefritis aguda y cronica, Sd nefrotico. Nefropatia por IgA.

36 TERAPIA CORTICOIDEA NO SUSTITUTIVA4. CARDITIS REUMATICA Pctes con fiebre, ICC.

37 5. ENFERMEDADES ALERGICAS Fiebre, urticaria, dermatitis de contacto, Sd Stev Johnson, edema angioneurotico, anafilaxia. En la rinitis alérgica, los esteroides por vía nasal, too pueden proporcionar alivio.

38 6. ASMA BRONQUIAL No son drogas de uso rutinario, sin embargo su indicación es el STATUS ASMÁTICO = PREDNISONA x v.o. o METILPREDSOLONA x i.v. Corticoides inhalatorios ahora son de elección. BECLOMETASONA o BUDESONIDE via inhalatoria

39 TERAPIA CORTICOIDEA NO SUSTITUTIVA7. ENF. GASTROINTESTINALES Sprue celiaco, enf inflamatorias (colitis ulcerativa c, Enf Crohn). 8. ENF. OCULARES Topico…. HTocular x glaucoma de angulo abierto!

40 9. EDEMA CEREBRAL -Tx de edema cerebral causado x trauma, ACV.-Px de complicaciones y muerte por meningitis bacteriana (10-20 min antes de atb) Dexametasona, -Too útiles en la prevención y reducción del edema cerebral causados por neoplasias, especialmente metástasis. -Tx neurocisticercosis + PZQuantel.

41 10. En el EMBARAZO Inducción de maduración fetal.de 26 a <35 s, ante parto pretermino, Dexa (6mg IM c/12h x 4 dosis) y Betametasona (12mg IM c/d x 2 d):  incid y gravedad de Sd memb. hialinas.

42 11. ENFERMEDADES de la PIELGran utilidad en enfermedades dermatológicas (eczemas) La piel y las mucosas absorben bastante bien los corticoides, de manera que puede producir bloqueo del eje H-H-suprarrenal o Cushing Iatrogénico QUELOIDES Infiltración con triamcinolona

43 TERAPIA CORTICOIDEA NO SUSTITUTIVA12. ENF. MALIGNAS Leucemia linfocitica aguda y tipos de linfomas x efecto antilinfocitico. Ca mama (tamoxifeno + prednisona).

44 TERAPIA CORTICOIDEA NO SUSTITUTIVA13. ENFERMEDADES HEPATICAS ?, necrosis hepatica subaguda, hepatitis cronica activa (80% remision hsitologica mg prednisona), hepatitis y cirrosis alcoholica.

45 TERAPIA CORTICOIDEA NO SUSTITUTIVA14. OTRAS ENFERMEDADES - Shocks ejm. Anafilactico, Septico. - Sarcoidosis (prednisona 1mg/kg/d) - Trombocitopenia (↓sangrado) - Anemias hemoliticas, tiroiditis subagudas. - Transplante de organos. - Deficit neurologicos x lesiones agudas de medula espinal, TCE. - Fibrilacion Atrial post-cirugia cardiaca - Enf de Wegener y poliangeitis

46 Corticoides en enfermedades infecciosas? SI ..pero .. +…- Tto en cisticercosis (acompañado a praziquantel o albendazol). - Meningitis bacteriana (Tx adjuntivo con atb  mortalidad, pero en ñ es controversial. Tb miliar, Tb meningea. Pneumocistis jirovecci (con hipoxemia) Toxoplasmosis ocular. Malaria cerebral??...NOOO

47 INTERACCIONES FARMACOLOGICAS+ Inductores del citocromo P-450 = ↑ catabolismo de corticoides y x` ↓ efecto del corticoide dosis (Rifampicina, efedrina, anticonvulsivantes). ↑ aclaramiento del corticoide (esteroides) aclaramiento (ketoconazol, macrolidos).

48 INTERACCIONES FARMACOLOGICAS↓Absorcion: antiacidos Hipokalemia: ↑x: anfotericina, digital, diureticos. Co-administracion con Estrogenos, ↓ aclaramiento y vida ½ plasmatica.

49 SÍNTESIS de CORTICOIDESINHIBIDORES de la SÍNTESIS de CORTICOIDES 1. MITOTANE Agente adrenocorticolítico DROGAS QUE INHIBEN SÍNTESIS ESTEROIDAL 2. METIRAPONA 3. AMINOGLUTEMIDE Inhibe el citocromo P-450 4. KETOCONAZOL Inh de conversión de pregnelona a progesterona. 5. TRILOSTANE 6. ESPIROLONACTONA Antagonista de la aldosterona

50 1. MITOTANE (o-p DDD) -Destruye cel de zona fasicular y reticularis, pero NO la gromerular ….↓síntesis de los esteroides suprarrenales INDICADA: Tx Ca suprarrenal, y ocasionalmente Cushing Toxica. Efectos negativos: n-v, letargia, diarrea, vértigo. Uso crónico: DAÑOS CEREBRALES IRREVERSIBLES

51 2. METIRAPONA USOS: DG: Cushing de origen hipofisario. producción de corticoides por inhibición de la 11 beta hidroxilación Consecuentemente por retroalimentación incrementa la producción de ACTH y 11 desoxicortisol USOS: DG: Cushing de origen hipofisario. TX: hipercorticolismo

52 5. TRILOSTANO USOS: Tx de Cushing e hiperaldosteronismo primarioInhibe síntesis de colesterol y aldosterona USOS: Tx de Cushing e hiperaldosteronismo primario (resultados controversiales)

53 6. ESPIROLONACTONA ANTAGONISTA de ALDOSTERONApromueve natriuresis e inh excresión de K 100 mg/d --- inh sintesis y bloquea R de testosterona Efectos indeseables: Disminución de la líbido Impotencia sexual Ginecomastia Desarreglos menstruales Tratamiento: Hiperaldosteronismo primario Hirsutismo idiopático Uso prolongado: HIPER..K

54 X eso efectos anti-androgenicos.4. KETOCONAZOL Agente antimicótico Dosis ↑: Inhibidor de síntesis esteroidal en corteza suprarrenal y los testículos. Too: ↓aclaramiento renal. X eso efectos anti-androgenicos. Dosis requeridas para tratar Cushing y Ca de próstata son hepatotóxicas.