1 Linfomas Dr. Mauricio Ocqueteau T PROGRAMA DE CANCERPONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE

2 Hematopoiesis Normal

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4 Oncogénesis: etiologíaGenética Inmunidad Sindrome Down Otros ? Otras Enfermedades Virus Químicos Radiaciones

5 Oncogénesis: etiologíaGenética Inmunidad ? Otras Enfermedades Virus Químicos Radiaciones

6 Oncogénesis: etiologíaPapiloma Tu.Epitelio Escamoso Linfoma Burkitt Ca.Nasofaríngeo Otros: EH, etc Ebstein Barr Virus Hepatitis B Hepatoma Retrovirus HTLV-I (ATLL) HIV-Herpes VIII

7 Oncogénesis: etiologíaGenética Inmunidad ? Otras Enfermedades Virus Químicos Radiaciones

8 Oncogénesis: etiologíaAgentes Químicos

9 Oncogénesis: etiologíaGenética Inmunidad ? Otras Enfermedades Virus Químicos Radiaciones

10 Oncogénesis: etiologíaGenética Inmunidad ? Otras Enfermedades Virus LMCr, MDS Químicos Radiaciones

11 Oncogénesis: etiologíaGenética Inmunidad ? Otras Enfermedades Virus Químicos Radiaciones

12 Oncogénesis: Ciclo Celular

13 Muerte Celular Programada “Apoptosis”

14 Leucemia Oncogénesis: oncogenes y genes supresores Proto-oncogenesras F. Trascripción c-myc p53 Rb Mutación Traslocación Amplificación Hematopoyesis Normal: Control de Proliferación, Diferenciación y Muerte Leucemia Genes Supresores

15 Ciclo Celular Proliferación Apoptosis

16 Ciclo Celular y Complicaciones en CáncerCrecimiento Celular Proliferación Tumor Apoptosis

17 LINFOMAS Patología clonal maligna de células de origen linfoide generalmente en los ganglios u otros tejidos linfáticos. Es un grupo heterogéneo de enfermedades que se han dividido en Linfoma de Hodgkin (LH) y Linfomas No Hodgkin (LNH). Cada año aparecen 200 casos por millón de habitantes. La incidencia LNH/LH es 6:1 Su frecuencia está aumentando.

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19 LINFOMAS ADENOPATIAS SINDROME FEBRIL PROLONGADO FATIGABILIDADSINTOMAS Y SIGNOS GENERALES ADENOPATIAS SINDROME FEBRIL PROLONGADO FATIGABILIDAD BAJA DE PESO SUDORACION NOCTURNA

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21 Sindromes Linfoproliferativos

22 Linfoma de Hodgkin Es mas frecuente en hombres que en mujeresHay incidencia peak entre los años. Etiología desconocida. Se asocia a infección por virus EBV. La presentación típica es por adenopatía indolora, habitualmente cervical. Los ganglios varían en tamaño, la ingestión de alcohol puede causar dolor. Puede haber hepato y esplenomegalia. Síntomas sistémicos (B) fiebre, baja de peso, sudoración profusa, prurito.

23 Linfoma de Hodgkin Puede existir compromiso extranodal en pulmón, Sistema Nervioso Central, piel y hueso. Infecciones por deficit de inmunidad celular-humoral (Herpes zoster, Pneumocistis carini). LABORATORIO Anemia normocítica normocrómica. Puede existir leucocitosis granulocítca y eosinófila. VHS elevada. Función hepática puede estar alterada. LDH elevada puede ser pronóstica, útil en seguimiento. Frotis leucoeritroblástico.

24 CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICALinfoma de Hodgkin CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA 1.-Predominio Linfocitario nodular y difuso 2.-Esclerosis Nodular 3.-Celularidad Mixta 4.-Depleción Linfocitaria Las células de Reed Sternberg son características, pero su origen exacto no es conocido, existe un infiltrado reactivo de eosinófilos, células plasmáticas, linfocitos e histiocitos. LH sería de origen B.

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28 Linfoma de Hodgkin ETAPIFICACION Clínica y Patológica Examen físicoBiopsia de ganglio Radiología, Rx Torax, TAC, RMN Cintigrafía con Galio Biopsia de Médula Osea Linfografía Tiene importancia pronóstica y para decidir el tratamiento.

29 Linfoma de Hodgkin ESTADIO I Un ganglio o estructura linfoide.II Dos o mas ganglios a un solo lado del diafragma. III Ganglios o estructuras a ambos lados del diafragma. IV Compromiso de otros órganos, hígado, médula ósea, SNC. A Sin síntomas. B Fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso más de 10%. Bulky: 1/3 diámetro mediastínico, más de 10 cm. E Enfermedad extraganglionar.

30 Linfoma de Hodgkin

31 Linfoma de Hodgkin

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33 Linfoma de Hodgkin PRONOSTICO El estadío es de vital importancia.90% de los I y II pueden ser curados, este % cae significativamente a 50 % de los IV. Pacientes mayores tienen peor pronóstico, también los con histología depleción linfocitaria. El LH diagnosticado en el embarazo es de mal pronóstico.

34 Linfoma de Hodgkin TRATAMIENTO Depende del EstadíoI y II A con histología favorable: Radioterapia (RT) I B, II B, III y IV: Quimioterapia Combinada (ABVD) Enfermedad Bulky: Quimioterapia + Radioterapia Recaídas: Si se trató solo con RT, puede usarse QT, si la recaída es antes de un año o previa QT debe evaluarse la posibilidad de QT alta dosis con rescate de stem cells

35 Linfoma de Hodgkin Quimioterapia

36 Linfoma no Hodgkin LNH son un grupo heterogéneo de enfermedades malignas de origen linfático que comprenden una amplia gama de presentaciones clínicas, diferentes histologías y diferentes categorías pronósticas. Aparecen en todas las edades, con tumores indolentes mas comunes en los pacientes mayores. Constituyen una expansión clonal de una célula normal que se congela en un nivel particular de diferenciación. La mayoría son de origen en células de línea B.

37 Linfoma no Hodgkin En su etiología, factores ambientales incluyen una respuesta anormal a infecciones virales: Virus Epstein-Barr (EBV) en Linfoma de Burkitt Virus HTLV-I en Leucemia-Linfoma T del adulto, A infecciones bacterianas, como el linfoma gástrico asociado a infección crónica por Helicobacter pylori. A radiación, o ciertas drogas (fenitoína). Enfermedades autoinmunes (Sjogren, AR). Inmunosupresión (post-trasplante, SIDA).

38 Oncogénesis: oncogenes y genes supresoresProto-oncogenes Genes Supresores Leucemia ras F. Trascripción c-myc p53 Rb Mutación Traslocación Amplificación FENOTIPO

39 Oncogénesis: oncogenes y genes supresoresProto-oncogenes Genes Supresores Linfoma t(14;18) bcl-2 t(11;14) Ciclina D1 t(8;14) c-myc Mutación Traslocación Amplificación FENOTIPO

40 Caso Clínico rt-PCR t(15;17) al DiagnósticoPaciente Control (+) Control (-)

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46 LLC 9

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48 LNH Células del Manto 3

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53 Biología Molecular en LeucemiasMicroarrays DCG LLC

54 Linfoma no Hodgkin PRONOSTICOEl pronóstico depende en gran medida de la histología. La presencia de enfermedad Bulky y compromiso de mútiples sitios extranodales. Edad, perfomance status. Son pronósticos B2 micrglobulina y LDH. Indice pronóstico internacional.

55 Survival - Binet StagesEHFV, Barcelona

56 Kaplan-Meier Estimates of the Actuarial Risk of Disease Progression (Panel A) and the Likelihood of Survival (Panel B) among Patients with Binet Stage A Chronic Lymphocytic Leukemia, According to the Level of Expression of ZAP-70 Figure 4. Kaplan-Meier Estimates of the Actuarial Risk of Disease Progression (Panel A) and the Likelihood of Survival (Panel B) among Patients with Binet Stage A Chronic Lymphocytic Leukemia, According to the Level of Expression of ZAP-70. In Panel A, the median time to progression among 26 patients with a high level of ZAP-70 expression (20 percent or more) was 29 months, whereas it was not reached in 18 patients with a low level of ZAP-70 expression (less than 20 percent) (P=0.009). In Panel B, the probability of survival at 10 years was 90 percent among patients with a low level of ZAP-70 expression. The median survival was 90 months among the patients with a high level of ZAP-70 expression, whereas it was not reached among patients with a low level of ZAP-70 expression (P=0.01). Tick marks indicate censored data. Crespo, M. et al. N Engl J Med 2003;348:

57 Linfoma no Hodgkin TRATAMIENTODebe efectuarse etapificación como en LH, los pacientes con LNH indolentes en un 50% son IV. Los pacientes con LNH agresivos, generalmente son menos avanzados. Depende fundamentalmente de la histología. Los indolentes sin tratamiento pueden tener larga sobrevida a diferencia de los agresivos que sin tratamiento tienen corta sobrevida. Los agresivos pueden responder muy bien al tratamiento y ser curados a diferencia de los indolentes que responden pero recaen.

58 TRATAMIENTO LNH INDOLENTESLinfoma no Hodgkin TRATAMIENTO LNH INDOLENTES Pacientes asintomáticos pueden ser observados por meses o años sin terapia. Cuando se requiere tratamiento las opciones son : alquilantes, QT combinada, RT. Alta recaída. En pacientes jóvenes protocolos da QT altas dosis + rescate stem cells están en ejecución.

59 TRATAMIENTO LNH AGRESIVOSLinfoma no Hodgkin TRATAMIENTO LNH AGRESIVOS Localizados I y II QT (CHOP) + RT. Avanzados QT hasta remisón completa + RT a sitios Bulky. Recaídas Altas dosis QT + rescate stem cells. Linfoma Linfoblástico Como LLA.

60 Linfoma no Hodgkin NUEVOS TRATAMIENTOSAnticuerpos monoclonales (ant CD20-Rituximab) Interleukina 2 Interferon Nuevos quimioterápicos (2-CDA,Fludarabina) Antisense para Bcl-2

61 Oncogénesis: modelo terapéuticoLNH Folicular CD10 CD19 CD22 CD20 CD20 CD20 CD20 CD20 CD20 CD20 RITUXIMAB

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63 Muchas Gracias