1 Luis Antonio Ramos MárquezInfluencia de algunos medicamentos en los resultados de pruebas hormonales Luis Antonio Ramos Márquez Medico internista y endocrinólogo Universidad de Guadalajara | HCG Profesor de endocrinología | UAG

2 Glándulas Evaluación Historia Clínica Fármacos Enfermedades CirugíasHipófisis Tiroides Evaluación Historia Clínica Fármacos Enfermedades Cirugías G y O. Adrenal Páncreas Sexuales

3 Hipófisis Hiperprolactinemia Acromegalia Enfermedad de Cushing

4 Prolactinomas e HiperprolactinemiaProlactina Estructuralmente relacionada a GH Control negativo por medio de dopamina Secreción estimulada por TRH Incremento en Embarazo Estimulación de pezones. Estrés

5 Prolactinomas e HiperprolactinemiaExpansión monoclonal de células que presentan una mutación somática (gen HST y H-ras) 10% compuestos de lactotrópos, somatotropos y somato- mamotrópos Pueden secretar prolactina y hormona de crecimiento 8-14% asociados a neoplasia endocrina múltiple tipo 1 Karim Meeran, Donal O’Shea, Paul D. Upton, Caroline J. Small, Mohammad A. Ghatei, et al. Circulating Adrenomedullin Does Not Regulate Systemic Blood Pressure but Increases Plasma Prolactin after Intravenous Infusion in Humans: A Pharmacokinetic Study. J Clin Endocrinol Metab :

6 Prolactinomas e HiperprolactinemiaMás frecuente en mujeres de años En hombres suelen ser mas grandes debido a: Ausencia de síntomas Mayor índice de crecimiento intrínseco Karim Meeran, Donal O’Shea, Paul D. Upton, Caroline J. Small, Mohammad A. Ghatei, et al. Circulating Adrenomedullin Does Not Regulate Systemic Blood Pressure but Increases Plasma Prolactin after Intravenous Infusion in Humans: A Pharmacokinetic Study. J Clin Endocrinol Metab :

7 Prolactinomas e HiperprolactinemiaMás común 25 – 40% No todos con hiperprolactinemia = Prolactinomas Medicamentos Prolactina <150 ng/mL

8 Prolactinomas e HiperprolactinemiaSergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

9 Prolactinomas e HiperprolactinemiaEficiencia y proporcionalidad Aún los microadenomas producen hiperprolactinemia Las concentraciones de prolactina en suero varían con el tamaño del adenoma < 1 cm: <200 ng/ml 1-2 cm: 200 – 1000 ng/ml >2 cm: > 1000 ng/ml Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

10 Prolactinomas e HiperprolactinemiaCausas Enfermedad Hipófisis Lesiones no hipofisiarias selares Neurogénicas Drogas Otros

11 Prolactina y anovulaciónNúcleo Infundibular Área preóptica + - NKB Dyn ERα PR PR Neurona Kisspeptina Neurona KNDy APO / Núcleo Infundibular KISS1 KISS1 Neurona KISS1 KISS1 EM PR Receptor prolactina GnRH KISS1r Receptor Kisspeptina LH / FSH Pituitaria Infertilidad anovulatoria Nature Reviews endocrinology, New insights in prolactin. Vol. 20, No.4 pp 1-9, 2015

12 Prolactinomas e HiperprolactinemiaDrogas Agentes psicotrópicos Fenotiazinas, inhib. MAO, 3TC, Fluoxetina, risperidona, cocaína. Agentes antihipertensivos Verapamilo, α-metildopa, reserpina Metroclopramida

13 PRL Hormona Incremento Fisiológico Decremento Interferencia AnalíticaProlactina PRL Antidepresivos, antipsicoticos (Fenotiazinas, Benzodiazepinas Y Butirofenonas), Bezafibrato, Antidepresivos triciclicos, iMAO, Metoclopramida, Omeprazol y antagonistas H2, Sulpirida, Trimetoprim, Verapamilo, opiacios, Cimetidina, metil DOPA, estrogens Bromocriptina y otros agonistas dopaminergicos, Pergolide, LevoDOPA, Clonidina, Carbamazepina, Fenitoina Macroformas de prolactina

14 Prolactinomas e HiperprolactinemiaCausas 5. Otras Embarazo Hipotiroidismo Enfermedad Renal Crónica Cirrosis Idiopática Insuficiencia adrenal Secreción idiopática

15 Prolactinomas e HiperprolactinemiaProlactina = 38 ng/ml (?) Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

16 Efecto Gancho (Hook) Prolactinomas grandes Altos niveles de Prolactina“Adenoma no funcional” Niveles medidos 1:100 dilución

17 Prolactinomas e HiperprolactinemiaProlactina diluciones = >200 ng/ml Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

18 Acromegalia

19 Diagnostico de acromegalia.IGF-1 >2SD Nadir <1.5mg/L

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21 Hormona del crecimientoIncremento Fisiológico Decremento Interferencia Analítica Hormona del crecimiento GH Fenfluramina, Aminoacidos, Clonidina, Glucagon, Indometacina bloqueadores-alfa, antagonistas de serotonina, Clorpromazina, Corticosteroides, Piridostigmina, Pirenzepina Ensayos de GH pueden dar valores diferentes después de las pruebas de estimulación puesto que hay una separación diferencial de las isoformas de GH. Los ensayos específicos de GH, por ejemplo DELFIA, pueden dar valores elevados debido a la separación retardada de la isoforma de 22 kDa

22 SINDROME DE CUSHING (HIPERCORTISOLISMO)

23 Harvey W. Cushing ( ) Cushing ( ) fue uno de los profesores que más contribuyó al conocimiento de la endocrinología como rama clínica, además de que desarrolló enormemente el campo de la neurocirugía. Curiosamente este reconocido biógrafo de William Osler (trabajo por el cual fue merecedor del premio Pulitzer)  recorrió y trabajó en algunos de los centros que también habían sido testigos del eminente internista. Cushing egresó de Harvard, se entrenó en Hopkins con Halstead, viajó a Europa y trabajó en Alemania con Kocher y en el Reino Unido con Horsley (quien exitosamente había logrado operar algunos tumores hipofisiarios), regresó a Baltimore para finalmente trasladarse a Boston, donde fue neurocirujano del Peter Bent Brigham Hospital (actualmente llamado Brigham and Women’s Hospital). Cushing fue un muy hábil neurocirujano que creía que la intervención en si misma era la parte menos importante del trabajo de un cirujano, pues fue un gran promotor de la cirugía experimental. Desarrolló muchos de las técnicas y procedimientos básicos neuro-quirúrgicos actuales y entre sus investigaciones se encuentran –además de la descripción del reconocido síndrome de Cushing por adenomas basófilos, antes denominado síndrome poliglandular- un método para destruir el ganglio del trigémino (para la neuralgia), analgesia infiltrativa, descripción de las funciones de la hipófisis, hipofisectomía experimental y una introducción a la electrocoagulación. En 1901, un año antes del descubrimiento pionero de la secretina, Cushing se interesó en la hipófisis pues le tocó ver un caso –del cual no pudo hacer el diagnóstico etiológico- que presentaba síntomas de infantilismo sexual, obesidad, cefalea, corta estatura y trastornos visuales que resultaron asociados con un tumor hipofisiario. Conoció entonces las descripciones de Frölich en Viena, asistió a unas conferencias sobre la pituitaria dictadas por Schäfer –aquel profesor londinense que con Oliver describiera las acciones hipertensivas tanto de la epinefrina como de los extractos neuro-hipofisiarios y que fuera docente de Bayliss y Starling- y conoció una nueva técnica para abordar la hipófisis en perros. Se convirtió en su interés primordial el poder llegar a aquella pequeña glándula infracerebral que se encontraba tan protegida por estructuras óseas (la silla turca) y meníngeas. Así se dedicó a hacer hipofisectomías en muchos animales, y tratar de correlacionar la clínica que seguía con las funciones hipofisiarias. De allí postuló (al tiempo que mejoraban las técnicas histoquímicas) que la acromegalia era debida a un exceso de hormona del crecimiento producida en tumores eosinófilos y que el síndrome poliglandular –con adiposidad, hipertensión, diabetes, osteoporosis y otras manifestaciones- era en realidad causado por tumores basófilos en el centro de la hipófisis, por lo que este basofilismo hipofisiario comenzó a denominarse enfermedad de Cushing. Su creciente experiencia con pacientes que presentaban tumores hipofisisarios lo llevó a concluir que los tumores que generaban hipofunción eran responsables del síndrome adiposo-genital y de unas formas de enanismo, mientras la hiperfunción causaba la acromegalia y el gigantismo, pero además hizo énfasis en que las disfunciones hipofisiarias tenían una marcado efecto sobre el resto de las glándulas del sistema endocrino. Estuvo estrechamente relacionado con la fundación de la Endocrine Society. Para 1907 –época en la que Cushing iniciaba su extenso trabajo sobre la hipófisis- un estudiante de medicina de un lejano país austral en el llamado Cono Sur, empezó a interesarse también en esta glándula, tras haber visto un caso de acromegalia. Para 1911 –cuando presentó su tesis de grado- y en los años que siguieron, particularmente diez años más tarde cuando Banting descubriera la insulina, Bernardo A. Houssay desarrolló una serie de técnicas para remover la pituitaria de ranas, sapos y perros, examinando tras una larga serie de experimentos los efectos fisiológicos de extractos de hipófisis posterior y de sus implantes sobre músculos, útero, metabolismo de los carbohidratos, tiroides y suprarrenales. ¿Por qué la neurohipófisis? Porque en aquella época se consideraba que si algo tenía que ver la hipófisis con el metabolismo hidrocarbonato o con la diabetes asociada a la acromegalia, era por la parte neural de la glándula. Se subestimaba el efecto del lóbulo anterior, demasiado fugaz, cuyos tejidos eran bastante inaccesibles. Interesado en dilucidar la relación entre hipófisis y páncreas, destinó varios años en la preparación y estandarización de insulina, con lo que luego pudo demostrar una mayor sensibilidad a la acción hipoglicemiante de la hormona de Toronto en los perros hipofisectomizados. La acción antagonista de la insulina la producía el lóbulo anterior, no el posterior, que no tenía en realidad efecto alguno. El problema diabético se generaba por una escasa metabolización de la glucosa, que llevaba a la hiperglicemia. La diabetes del sapo o del perro pancreatectomizados era contrarrestada por la hipofisectomía, y la hiperglicemia leve del animal parcialmente pancreatectomizado se agravaba con la administración de extracto de hipófisis anterior. A pesar de Cajal –y de Marañón- la ciencia no hablaba castellano. No importaba lo que empezaban a producir el mismo Houssay, Foglia, Leloir o Braun-Menéndez, las publicaciones en español eran ignoradas por los científicos del norte, y los prestigiosos Journals del momento no publicaban los resúmenes en inglés que Houssay enviaba. El efecto diabetogénico de la adenohipófisis no pudo ser inicialmente reproducido en los Estados Unidos pues no usaban las mismas técnicas del bonaerense para preservar los extractos hipofisiarios. Hasta que todo fue confirmado por Herbert McLean Evans y Myriam Simpson en Berkeley, quienes trabajaban en otros aspectos de la elusiva hipófisis anterior. Houssay había dicho que  …la adenohipófisis era el órgano directriz y central de la constelación endocrina…   una década antes de que se observara cómo esta glándula controlaba el crecimiento, la reproducción, el metabolismo y la función de otras glándulas periféricas, a través de seis diferentes hormonas. Las glándulas sin conducto no actuaban de manera independiente, sino que guardaban complejas interrelaciones así se conocieran inicialmente de una manera reduccionista. El aislamiento, purificación y síntesis de dichas hormonas fortalecería el pensamiento del argentino, quien posteriormente sería galardonado con el premio Nóbel de Medicina y Fisiología, habiéndonos también dejado un completo texto sobre esta última ciencia Science Museum's History of Medicine website

24 MÉDULA CORTEZA CATECOLAMINAS GLOMERULAR FASCICULADA RETICULADAMINERALOCORTICOIDES: ALDOSTERONA GLOMERULAR CORTEZA FASCICULADA GLUCOCORTICOIDES: CORTISOL ANDRÓGENOS RETICULADA MÉDULA CATECOLAMINAS

25 ETIOLOGÍA Aumento en la producción cortisol por la suprarrenal.Causa mayoría: hiperplasia suprarrenal bilateral (ACTH: hipófisis, ectópica, tumor). ♀ 3x 3ª a 4ª década 90% dependiente tumor hipofisiario Defecto primario: desarrollo de novo de adenoma Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

26 ETIOLOGÍA Tumor ACTH exógeno Tumor suprarrenalEnfermedad de Cushing: tumor hipofisiario productor de ACTH Síndrome de Cushing: todas las causas de exceso de cortisol: Tumor ACTH exógeno Tumor suprarrenal Tumor hipofisiario secretor ACTH Tratamiento con exceso de glucocorticoides Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

27 ETIOLOGÍA 1. TUMOR ACTH ECTÓPICO: Tumores no hipofisiariosHiperplasia suprarrenal bilateral Signos y síntomas presentes o no. Alcalosis hipopotasémica Carcinoma broncógeno cel. pequeñas, carcinoides: timo, páncreas, ovario, medular tiroideo; adenomas bronquiales. Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

28 ETIOLOGÍA 2. TUMOR SUPRARRENAL 20-25% en Sx Cushing Unilaterales50% malignos Puede: hipersecreción hipofisiaria → hiperplasia nodular suprarrenales Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

29 ETIOLOGÍA 3. TUMOR HIPOFISIARIO SECRETOR ACTH Micro o macroadenomas 50% , 5 mm 4. YATROGENIA Causa más frecuente Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

30 Evaluation of health-related quality of life in patients with Cushing's syndrome with a new questionnaire". Webb, SM; Badia, X; Barahona, MJ; Colao, A; S trasburge, CJ; Tabarin, A; van Aken, MO; Pivonello, R; Stalla, G; Lamberts, SWJ; Glusman, JE. EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY, 158 (5): MAY 2008.

31 Eje HPA

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34 Signo o síntoma % pacientes 97 94 87 82 80 77 67 66 65 62 23 19Habito corporal típico: obesidad centrípeta 97 Aumento peso corporal 94 Fatiga y debilidad 87 Hipertensión (> 150/90) 82 Hirsutismo 80 Amenorrea 77 Estrías violáceas 67 Cambios personalidad 66 Equimosis 65 Miopatía proximal 62 Edema Poliuria, polidipsia 23 Hipertrofia del clítoris 19 Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

35 DIAGNÓSTICO Fundamento:Demostrar ↑ cortisol, × suprimirlo con dexametasona. No hay prueba que supere 95% especificidad. Pruebas iniciales: SUPRESIÓN NOCTURNA: 1mg. dexa a las 23:00 hrs Cortisol 8:00 hrs >5 μg/100ml Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

36 DIAGNÓSTICO 2. OBESOS O DEPRIMIDOS Cortisol urinario en 24 horas >50 μg/día---sospecha 3. Definitivo: Dexa .5mg c/6hr por 48 hrs cortisol urin no baja de 10μg, o si cortisol plasm no baja de 5 μg/100ml Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

37 DIAGNÓSTICO …tomando en cuenta a ACTH, sirve para distinguir las diversas causas ( dependiente o independiente de ACTH). Tumores suprarrenales: niveles ACTH bajos o indetectables ( menos 10pg/ml) ACTH ectópica: mas 500 pg/ml Microadenoma o disfunción H-H, ACTH pg/ml (normal <60 pg/ml) Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

38 Hormona adenocorticotropaIncremento Fisiológico Decremento Interferencia Analítica Hormona adenocorticotropa ACTH Amfetaminas, Metirapona Glucocorticoides, acetato de ciproterona, Clonidina.

39 Enfermedad tiroidea

40 EJE HPT Enfermedades: Hipotiroidismo HipertiroidismoEutiroideo enfermo

41 Hormona estimulante tiroideaIncremento Fisiológico Decremento Interferencia Analítica Hormona estimulante tiroidea TSH Tirotoxicosis: Amiodarona Iodo C. Litio Hipotiroidismo: Perclorato de potasio,  Metimazol, Sulfonilureas,  Fenilbutazona, Litio,  Amiodarona

42 Medicamento Y Función Inhibición de Producción hormonal Inhibición deLiberación hormonal Bloqueo beta adrenérgico Propiltiuracilo Metimazol Yoduro de potasio Lugol, ipopodato de sodio, acido iopandico Propanolol, atenolol, esmolol, Nandonol