1 Lymphome Nuklearmedizinische Diagnostik und TherapieW. H. Knapp Klinik für Nuklearmedizin Medizinische Hochschule Hannover

2 [18F]2-Fluoro-D-2-desoxyglucose (FDG)Normal cell Tumor cell Glucose 6-phosphatase Glucose 6-phosphatase FDG FDG-6-P FDG-6-P Glycolytic pathway Hexokinase Hexokinase Glycolytic pathway G6P G6P Glucose 6-phosphatase Glucose 6-phosphatase D-glucose

3 FDG – PET für TumorstagingIndikationen Oesophagus-Ca N- und M-Staging Colorectales-Ca Restaging Kopf / Hals-Ca N-Staging NSC-Lungen-Ca N- und M-Staging Maligne Lymphome Staging (Hodgkin, hochgr. NHL) Mamma-Ca N-Staging Differenziertes Schilddrüsen-Ca Restaging

4 NHL mit HalslymphknotenbefallFDG-PET, fusioniert mit CT

5 Tumorreaktion auf Therapie: Konventionelle KriterienVeränderung struktureller Läsionen (CT, Ultraschall, MRT) nach Kriterien „RECIST“ (Reponse Evaluation Criteria in Solid Tumors) P Therasse et al: J Natl Cancer Inst 2000 Probleme: (1) Größenänderungen vollziehen sich langsam (v. a bei nekrot./fibrot. Komponenten der Läsion (2) Rückgang der LN-Größe schließt keine Residuen mit klonogenem Potential aus. Folgen: (1) Therapie wird unnötigerweise intensiviert (2) Therapie wird vorzeitig abgebrochen

6 Tumorreaktion auf Therapie: Vorteil PET?Metabolische Veränderungen (FDG) schneller als makromorphologische Prädiktion des morphologischen Rückgangs durch FDG-PET bei Tumoren mit initial hoher Avidität gut belegt EORTC recommendations: H Young et al: Eur J Cancer 1999 Mögliche weitere Verbesserung durch Proliferationsmarker, z.B. FLT-[18F]Fluorthymidin

7 PET for Therapy Monitoring: ProtocolsTherapy start Therapy end PET 2 Early Prediction of Treatment Response (EPTR) (PET2 - PET1) PET 3 Post Traetment Evaluation of Response (PTER) PET 1 Prediction FDG Initial tumor load Metabolic activity Other Biomarkers Proliferation Hypoxia FDG Metabolic reactivity Detection of non responders Other Biomarkers Proliferation Apoptosis FDG Residual viable tumor load

8 Therapiemonitoring mit PET: Lymphome 1. EPTRFür NHL wichtiger als für HL, da Ansprechen interindividuell stark variiert Patienten mit negat. PET nach 2 Zyklen ChX CR Patienten mit SUV > 2, Rezidive Kein Ausschluß von Rezidiven möglich (p  0,6 – 0,7) Änderung der ChX, wenn FDG positiv nach 2-3 Zyklen Huekstra et al J Nucl Med 1993 Römer et al Blood 1998 Jerusalem et al Haematologica 2000

9 PET for Therapy Monitoring Malignant Lymphomaspre After 1st cycle after 4 cycles after 8 cycles Romer et al , Blood ‘98 - 11 NHL, CHOP based regimen - PET at d0, d7 and d42 - 2/3 of the metabolic effect occur within the first 7 days - MRFDG at d42 correlated best with long-term clinical outcome

10 Therapiemonitoring mit PET: Lymphome 2. PTERFragestellung : Residuelle Tumormasse ? Verifikation : Rezidiv/Progression Positiver prädiktiver Wert (PPV) :  90 % für FDG-PET % für CT Negativer prädiktiver Wert (NPV) : 80 – 100 % für FDG-PET De Wit et al. Ann Oncol 1997 Jerusalem et al. Blood 1999 Cremerius et al. Nucl Med Commun 1998 Zinzani et al. Ann Oncol 1999 Mikhaeel et al. Ann Oncol 2000 Spaepen et al. J Clin Oncol 2001

11 PET for Therapy Monitoring Malignant Lymphomas: End of TreatmentNHL, anaplast, IIA 11/95 8 x CHOP 5/96 recurrence 10/96

12 90Y-Ibritumomab tiuxetan (ZevalinR)Muriner monoklonaler Mutter-Antikörper von Rituximab Tiuxetan An den Antikörper gebunden, starke harnstoffartige Bindung Stabile Retention von 90Y Monoklonaler Antikörper Chelator Beta-Strahlung 90Y-Radionuklid

13 CD20-Antigen Antigen wird nur in der B-Zell-Reihe exprimiertbedeutsam für Einleitung des Zell-Zyklus und Zell-Differenzierung wird auf der Zelloberfläche exprimiert wird nicht internalisiert, abgestoßen oder moduliert

14 Keine Expression des CD20-Antigen auf Stammzellen oder PlasmazellenKnochenmark Blut, Lymphe Pluripotente Stammzelle Lymphoide Stammzelle Prä-B-Zelle B-Zelle Aktivierte B-Zelle Plasma- zelle

15 RIT bei NHL – Anreicherung im Tumor

16 Therapieschema

17 RIT bei NHL – Anreicherung im Tumor

18 RIT bei NHL -Toxizität Witzig et al. JCO 21: (2003

19 NHL mit Halslymphknotenbefallvor RITh nach RITh FDG-PET, fusioniert mit CT

20 NHL mit Halslymphknotenbefallvor RITh nach RITh mit 90Y-Ak (Zevalin®) FDG-PET, fusioniert mit CT

21 Zeit bis zur nächsten BehandlungRandomized trial Zevalin vs. Rituximab in relapsed or refractory low-grade follicular or transformed B-cell NHL Zeit bis zur nächsten Behandlung Witzig et al., JCO, 2453, 2002

22 RIT bei NHL -ZusammenfassungRIT neuer Therapieansatz zur Behandlung von NHL Zevalin erstes kommerziell erhältliches Radioimmuntherapeutikum für NHL Zevalin ist wirksam; Hämatotoxizität wesentliche Nebenwirkung Zevalin zugelassen: Indikation: Follikuläre Lymphome rezidiviert / refraktär nach Rituximabtherapie Einsatz in Hochdosistherapie Gegenstand anlaufender Studien

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