1 Aktualne kierunki profilaktyki zakażeń wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV).Maciej Stukan Oddział Ginekologii Onkologicznej Gdyńskie Centrum Onkologii Gdańsk

3

4

5

6

7

8

9 HPV Rak szyjki macicy ... … Zachowania seksualne.Liczba porodów. Antykoncepcja hormonalna. Status socjoekonomiczny. Palenie papierosów. Czynniki indywidualne chorego. Odżywianie. Inne niż HPV infekcje. Kofaktory wpływające na ryzyko przetrwałej lub karcynogennej infekcji HPV :

10 Nature 488, S2–S3 (30 August 2012)

11 70% 92% Nature 488, S2–S3 (30 August 2012)

12 Typ HPV Względne ryzyko zachorowania na raka szyjki macicy Nie stwierdza się HPV 1 16 434 18 248 33 373 16 i inny wysokiego ryzyka 617 Munoz N i wsp. N Engl J Med. 2003;348:518-27 Dla porównania Czynnik kliniczny Względne ryzyko zachorowania na raka płuca Palenie papierosów 12 Czynnik kliniczny Względne ryzyko zachorowania na raka piersi Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) stosowana >5, > 10 lat 1,1 – 2,0 Antykoncepcja hormonalna stosowana >2 lata przed pierwszą ciążą Jedna krewna z rakiem piersi w rodzinie 2 - 4

13 Naturalna historia zakażania genitalnego HPVNaturalna historia zakażania genitalnego HPV. HPV jest wysoko zakaźny, z czasem inkubacji 3 – 8 tygodni. Gynecologic Oncology Volume 117, Issue 2, Supplement 2010 S5 - S10

14 Kancerogenne typy HPV: 33, 16, 18, 31, 58 z ilorazem szans >10Dostosowane do wieku ilorazy szans dla powstania patologii dużego stopnia (HSIL, ASC-H, or AGUS) przy prawidłowej cytologii, ale z obecnością pojedynczego typu wirusa HPV, w stosunku do prób z ujemnym wynikiem testu na HPV. Kancerogenne typy HPV: 33, 16, 18, 31, 58 z ilorazem szans >10 35, 51, 52, 45 z ilorazem szans w zakresie 5 – 10 39, 56, 59, 68 z ilorazem szans < 5 Int J Cancer January 1; 132(1): /ijc

15 Figure 7 Biomarker Patterns and the Identification of Causal HPV Type in Disease of Different Severity. A. Key life-cycle markers show distinct patterns of expression in cervical disease of different grades. A histology section is shown on the left of the... Vaccine Volume 30, Supplement F55 - F70

16 Zapadalność na raka szyjki macicy i częstość występowania zakażeń HPVHPV Prevalence (%) Cancer Incidence Rate (×105) 25 20 15 10 5 (n=3752)

19

20 HPV s z e r s z a perspektywa

21 Margaret Stanley. Nature 488, S10 (30 August 2012) 

22 HPV i rak przełyku meta-analiza n=1223 chorych n=1415 zdrowych35% raków HPV+ OR = 3,04 Liyanage SS i wsp. (2013) The Aetiological Role of Human Papillomavirus in Oesophageal Squamous Cell Carcinoma: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8(7): e doi: /journal.pone

23 Nowe przypadki chorób przenoszonych drogą płciową rocznie w USAHenry J Kaiser Foundation HPV Facts 2000

24 HPV Transmisja zakażenia odbywa się głównie drogą płciową.W ciągu swojego życia 50-80% aktywnych seksualnie kobiet i mężczyzn było, lub będzie zakażonych HPV. Połowę osób zakażonych stanowią kobiety i mężczyźni w wieku lat. Około 70% przypadków raka szyjki macicy jest związane z zakażeniem HPV – typ 16 i 18. Infekcja HPV występuje lokalnie i przebiega bez fazy wiremii. Zakażenie HPV może mieć postać jawną klinicznie lub przybrać formę subkliniczną lub utajoną. Spaczyński M, Kędzia W, Nowak-Markwitz E. Profilaktyka pierwotna i wtórna raka szyjki macicy…. PTG, Poznań 2008.

25

26 „Drzewo genealogiczne” wirusa brodawczaka ludzkiego HPV. Wyróżnia się 5 różnych ewolucyjnie grup, które mają tropizm do różnych rodzajów nabłonków i powodują różne choroby. Vaccine Volume 30, Supplement F55 - F70

27 Alpha HPV – choroby związane z układem genomu. Wirusy wysokiego ryzyka z grupy Alpha są wyraźnie powiązane z rozwojem raka płaskonabłonkowego i gruczołowego szyjki macicy. Vaccine Volume 30, Supplement F55 - F70

28

31 Profilaktyka

32 infekcji HPV / raka szyjki macicy.Profilaktyka infekcji HPV / raka szyjki macicy. Abstynencja seksualna. - nowotwór szyjki macicy nie występuje u dziewic, sióstr zakonnych. - uwaga na zachowania seksualne nastolatek (w ramach „współżycia/niewspółżycia”) Monogamia (bilateralna). Stosowanie metod barierowych. - Brak bezpośrednich obserwacji, że zmniejsza się ryzyko rozwoju raka szyjki macicy (problemy metodologiczne), ale … - Jednoczesne zmniejszenie ryzyka zakażeniu HIV, HSV, HBV, transmisji Chlamydia trachomatis czy dwoinki rzeżączki Szczepienia. Dębski R. w: Profilaktyka pierwotna i wtórna raka szyjki macicy…. PTG, Poznań 2008.

33 "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2008". Nobelprize. org

34 Szczepienia p/HPV są skuteczne: CIN

35 Szczepienia p/HPV są skuteczne: brodawki płciowe

36 The most recent (2014) impact factor for NEJM is 55.873, the highest among general medical journals. /www.nejm.org/ 

37 9v szczepionka p/HPV: 7.106 14.215 kobiet 4v szczepionka p/HPV: 7.109Randomizacja, Międzynarodowo, Wiele instytucji, Podwójnie zaślepione, Kobiety 16 – 26 lat kobiet w wywiadzie nie było nieprawidłowego wyniku cytologii szyjki macicy nie więcej niż 4 partnerów seksualnych w życiu w wywiadzie nie było nieprawidłowych wyników biopsji z szyjki macicy 0,5ml domięśniowo, schemat 0 – 2 – 6 mc Bad.kontrolne: wymazy ze sromu, pochwy, krocza, okolicy okołoodbytniczej, kanał szyjki, tarcza szyjki macicy, wykonywane w 1 dniu miesięcy 7, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48 i 54. Badania cytologiczne (liquid-based) i na obecność HPV: 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 i 59. 9v szczepionka p/HPV: 4v szczepionka p/HPV:

38 9vHPV szcz. (N=7099) 4vHPV szcz. (N=7105) Redukcja ryzyka 96,7 96,3Per-protocol population*, skuteczność 9vHPV szcz. (N=7099) 4vHPV szcz. (N=7105) Redukcja ryzyka HG- CIN, VIN i VAIN związane z HPV-31, 33, 45, 52 lub 58 1/6016 30/6017 96,7 związane z HPV-6, 11, 16 lub 18 1/5883 3/5898 66,6 HG-CIN, AIS i rak szyjki 1/5948 27/5943 96,3 związane z HPV-6, 11, 16 lub 18 1/5823 1/5832 -0,4 Przedłużona infekcja >6miesięcy 35/5939 810/5953 96,0 59/5812 80/5830 26,4 Ad. Line 1 and 96,7% The single participant with HPV-58–positive grade 2 cervical epithelial neoplasia in the 9vHPV vaccine group had positive results for HPV-56 at baseline and in all specimens obtained between day 1 and the time of diagnosis, with HPV-58 detected only at the time of diagnosis. * Per protocol population – otrzymały wszystkie 3 dawki szczepionki w czasie 1 roku, nie były zakażone HPV (seronegatywne w dniu 1 oraz ujemny wynik PCR dla wszystkich testowanych HPV od dnia 1 do 7 miesięcy); nie było odstąpienia od protokołu.

39 The modified intention-to-treat population * 9vHPV szcz. (N=7099) Redukcja ryzyka HG - CIN, VIN, VAIN ** niezwiązane z 9 HPV ze szczepionki 26/3032 33/3077 19,7 związane z 9 HPV ze szczepionki 0/3032 13/3076 100 HG-CIN, AIS, rak szyjki ** 26/2976 31/3009 14,3 0/2976 13/3009 * The modified intention-to-treat population – otrzymały co najmniej jedną dawkę i u których wykonano co najmniej jeden pomiar efektywności wg punktów końcowych badania. ** Osoby niezakażone HPV w dniu 1 (przed rozpoczęciem szczepień)

40

41 9vHPV (odnotowano 5 zgonów):Samobójstwo (15 dni po 1 dawce) Ostra białaczka limfatyczna (27 dni po 3 dawce) Wypadek samochodowy (226 dni po 3 dawce) Wstrząs hypowolemiczny i septyczny (531 dni po 3 dawce) Nagła śmierć (678 dni po 3 dawce) 4vHPV (odnotowano 5 zgonów): W katastrofie samolotu (7 dni po 3 dawce) Uraz rdzenia kręgowe (141 dni po 3 dawce) Rak żołądka (403 dni po 3 dawce) Uraz szyjnego odcinka rdzenia kręgowego (811 dni po 3 dawce) Udar mózgu (1114 dni po 3 dawce)

42 Narodowe rejestry chorób zakaźnych. AustraliaNarodowe rejestry chorób zakaźnych. Australia. Brodawki narządów płciowych.

43 Proportion of Australian born women diagnosed as having genital warts at first visit, by age group, Fig 1 Proportion of Australian born women diagnosed as having genital warts at first visit, by age group, Ali H et al. BMJ 2013;346:bmj.f2032 ©2013 by British Medical Journal Publishing Group

44 Proportion of Australian born heterosexual men diagnosed as having genital warts at first visit, by age group, Fig 3 Proportion of Australian born heterosexual men diagnosed as having genital warts at first visit, by age group, Ali H et al. BMJ 2013;346:bmj.f2032 ©2013 by British Medical Journal Publishing Group

45 Fig 4 Proportion of Australian born homosexual and bisexual men diagnosed as having genital warts at first visit, Fig 4 Proportion of Australian born homosexual and bisexual men diagnosed as having genital warts at first visit, Ali H et al. BMJ 2013;346:bmj.f2032 ©2013 by British Medical Journal Publishing Group

46 Efekt 10 lat szczepień w rzeczywistości:90% redukcja ilości infekcji HPV 6/11/16/18 90% redukcja zachorowalności na brodawki narządów płciowych 45% redukcja nieprawidłowych cytologii LG, 85% redukcja patologii wysokiego stopnia (HG) szyjki macicy

47 Szczepienia w grupie wiekowej 24 – 45 latSzczepienia w grupie wiekowej 24 – 45 lat. Szczepionka czterowalentna jest skuteczna Kobiety lat Skuteczność Zapobieganie przedłużającej się infekcji (>6 mc) 90,5% Zapobieganie zmianom chorobowym szyjki macicy i zewnętrznych narządów płciowych 83,1% Przed szczepieniem była infekcja HPV 30,9% Przed szczepieniem były zmiany na szyjce macicy 22,6% Lancet 2009;373:

48 Rekomendacje ACIP na temat szczepień dorosłych są zgodne z wytycznymi:Rekomendacje ACIP (Komitetu Doradczego ds. Immunizacji) na temat szczepień dzieci i młodzieży są zgodne z wytycznymi: Amerykańska Akademia Pediatrii (AAP) Amerykańska Akademia Lekarzy Rodzinnych (AAFP) Amerykańskie Towarzystwo Położników i Ginekologów (ACOG) Rekomendacje ACIP na temat szczepień dorosłych są zgodne z wytycznymi: AAFP ACOG Amerykańskie Towarzystwo Lekarskie (ACP)

49 Rekomendacje ACIP (USA)Szczepienia rozpocząć w wieku 11 – 12 lat. Można rozpocząć od 9 rż. Także dla tych, którzy nie byli szczepieni, lub nie otrzymali pełnego 3-dawkowego schematu: dla kobiet 13 – 26 lat. dla mężczyzn 13 – 21 lat. (22 – 26 lat mogą być szczepieni) Kobiety: 2vHPV lub 4vHPV lub 9vHPV Mężczyźni: 4vHPV lub 9vHPV

50 Rekomendacje ACIP (USA)Wszystkie szczepionki 2vHPV, 4vHPV, 9vHPV –zabezpieczają przed wirusami 16 i 18, które są przyczyną 66% raków szyjki macicy, i większości innych raków powodowanych przez HPV. 9vHPV szczepionka powoduje immunizację przeciw 5 dodatkowym typom HPV wysokiego ryzyka, które są przyczyną około 15% raków szyjki macicy. 4vHPV i 9vHPV dodatkowo chronią przed wirusami 6 i 11, które są przyczyną brodawek płciowych.

51 Rekomendacje ACIP (USA)Dawkowanie: 2vHPV, 4vHPV, 9vHPV: w schematach 3-dawkowych. 2.dawka powinna być podana co najmniej 1-2 miesiące po pierwszej. 3.dawka powinna być podana co najmniej 6 miesięcy po pierwszej. Jeżeli przerwano cykl szczepień, seria dawek nie musi być powtarzana. Nie ma danych na temat skuteczności schematu mniej niż 3-dawkowego dla szczepionki 9vHPV.

52 Środki ostrożności i przeciwwskazaniaPrzeciwwskazanie u osób, u których doszło do natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek składnik szczepionki. 4vHPV i 9vHPV są przeciwwskazane u osób, u których stwierdzono natychmiastową reakcję nadwrażliwości na drożdże. 2vHPV nie powinna być stosowana u osób z alergiczną reakcją anafilaktyczną na lateks. Szczepionki nie są rekomendowane dla kobiet ciężarnych. (testy ciążowe nie są wymagane przed rozpoczęciem)

53 Bezpieczeństwo szczepionekPo analizie danych z badań klinicznych oraz danych w okresie po rejestracji szczepionek, nie zidentyfikowano wątpliwości co do bezpieczeństwa szczepionek p/HPV.

54 Number 641 ● September 2015 BEZPIECZEŃSTWO W Systemie Rejestracji Działań Niepożądanych po Szczepieniach odnotowano ponad 60 milionów dawek szczepionek p/HPV i nie odnotowano żadnych poważnych działań niepożądanych związanych ze szczepieniem. 9v i 4v szczepionki mają podobny profil bezpieczeństwa poza tym, że w przypadku szczepionki 9v odnotowano większy odsetek odczynów miejscowych.

55 Porejestracyjne, aktywne i pasywne bazy badanych efektów ubocznych.Wstęp: 4v. szczepionka zatwierdzona w 129 krajach dystrybucja ponad 183 miliony dawek (do ) 5 badań klinicznych 3 fazy: dziewczynek (9-26 lat) i chłopców (9-16 lat) 2 badania kliniczne 3 fazy: 3819 kobiet lat 4065 mężczyzn lat Metodologia: Szczegółowa analiza bezpieczeństwa szczepionki stosowanej w praktyce klinicznej, w ciągu 9 lat. Porejestracyjne, aktywne i pasywne bazy badanych efektów ubocznych. Szczepionka ≈ placebo: AE SAE

56 Badania aktywne

57 Badania pasywne Badania w specjalnych populacjach

58 Wnioski: Tylko omdlenia i prawdopodobnie infekcje skórne miały związek ze szczepieniami w okresie porejestracyjnym. Nie stwierdzono większej częstości poważnych efektów ubocznych, takich jak: choroby autoimmunologiczne (w tym zespół Guillain-Barre, czy stwardnienie rozsiane), wstrząs anafilaktyczny, żylna choroba zakrzepowa zawał mięśnia sercowego patologia ciąży

59 Szacowana średnia liczba nowych raków związanych z HPV u kobiet i mężczyzn, rocznie w Europie.Liczna zachorowań na raki związane z HPV 16/18 Liczna zachorowań na raki związane z HPV 16/18/31/33/45/52/58 Liczba zachorowań na raki związane z „dodatkowymi” typami HPV (9v vs. 2v/4v szczep.) Szyjka macicy 25.267 30.890 5623 Srom 1.356 1.547 193 Pochwa 1.099 1.322 222 Odbyt (K) 3.481 3.589 108 Odbyt (M) 2.082 2.147 65

60 wprowadzenie populacyjnych szczepień p/HPV w USA spowodowałoby prewencję około zachorowań na raka rocznie, klinicyści powinni zdecydowanie rekomendować szczepienia p/HPV wszystkim swoim pacjentom w wieku lat, można łączyć szczepienia p/HPV z innymi z kalendarza szczepień (np. Tdap i MCV4), dla największej efektywność zalecane ukończenie szczepień przed 13 r.ż. klinicyści powinni być przygotowani merytorycznie, aby odpowiadać na najczęściej zadawane pytania ze strony pacjentów i rodzin,

61 70.8% Range: 63.7% (Tasmania) to 79.6% (Australian Capital Territory)Mass vaccination Few Western countries have achieved >50% coverage. For both vaccines, three doses are recommended, but several trials are investigating whether fewer doses are effective. Country Date vaccination campaign started Uptake – at least 1 dose Uptake – all 3 doses Vaccine used Australia 2007 (Gardasil), 2008 (Cervarix); (12–13 year olds) 83% 70.8% Range: 63.7% (Tasmania) to 79.6% (Australian Capital Territory) Gardasil and Cervarix Canada 2007 to 2009, (9–14 year olds) n/a 50% (Alberta and Manitoba) to 85% (Newfoundland, Nova Scotia and Quebec, for 2 or 3 doses.) Gardasil Denmark 2009 80% 62% United Kingdom 2008, (12–13 year olds) 89% 83.8% Cervarix (changing to Gardasil in September 2012) United States 2007, (13–17 year olds) 48.7% 32% Nature 488, S4–S6 (30 August 2012)

62 Rodzice vs. szczepienia ich dzieci

63 Odmowa rodziców do szczepienia dzieciObawa rodziców przed realnymi lub prawdopodobnymi reakcjami niepożądanymi. Rodzice tłumaczą sobie, że lepiej będzie jeżeli dziecko zachoruje i naturalnie się uodporni. Rodzice mają wrażenie, że mogą kontrolować podatność ich dzieci na choroby i ich przebieg. Przyczyny religijne. Etyczny sprzeciw wobec regulacjom ustawowym nakazującym szczepienia. Osoby, które pozostają niezaszczepione stanowią ryzyko wybuchu epidemii i narażają innych w społeczności.

64 Obawy rodziców nt. szczepienia ich dzieci p/HPV.Obawy przed objawami niepożądanymi po szczepieniach p/HPV: 4,5% (2008) 16,4% (2010) Obawy przed objawami niepożądanymi po szczepieniach MCV (meningokoki) i Tdap (Tetanus–diphtheria–acellular pertussis) <1% „Nie dam mojego dziecka do szczepienia p/HPV bo”: Dziecko nie jest aktywne seksualnie, Dziecko nie jest we właściwym wieku.

65 Przyczyny niepodejmowania szczepienia p/HPVObawa przed objawami niepożądanymi Sprzeczne informacje i rady otrzymywane od różnych lekarzy Niewystarczająca ilość i jakość wiadomości nt. szczepień Pracownicy „służby zdrowia” odgrywali kluczową rolę w dostarczaniu informacji Czyli EDUKACJA !!!

66 Dziękuje za uwagę