1 Malalties Infeccioses Hospital de la Santa Creu i Sant PauNuevos fármacos Pere Domingo Malalties Infeccioses Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Barcelona Bunes días. Agradezco al Dr. Clotet y a GSK la invitación para estar aquí y Vds.de antemano su atención. Como en años anteriores me toca revisar los nuevas moleculas aparecidas en este CROI, pro al contrario de años anteriores no ha habido ni la cantidad ni la traducción clínica de muchas de estas moleculas. Quizás es que la tan cacareada crisis ha llegado también al ´´area de desarrollo de nuevos ARVS. Debo pedir disculpas por anticipado si alguna de las imágenes que vamos a ver no tiene la calidad deseable, puesto que pueden ser fotos diretas de las presentaciones. Puedo asegurarles que muchos de los que participamos en este post-CROI nos setimos como verdaderso paparazzi a la caza de imágenes que luego podamos mostrar aquí.
2 Inh. entrada bifuncionalFármaco Compañía Familia Nº abstract OBP-601 Diagnostic hybrids ITIAN 568 AZD RFS Pharma 557 RDEA427 Ardea Biosci. ITINAN 569 IQP-0410 ImQuest Biosci. 551 Quinolinas BioAlliance Pharma Integrasa 553 PRO-140 Progenics Mab anti-CCR5 571a CD4-BFFI Roche Inh. entrada bifuncional Se ha presentado datos de dos nuevos ITIAN en fases embrionarias de su desrroll, así como de dos nuevos ITINAN, , de una nueva familia de inhibidores de la integrasa y de inhibidores de la entrada y aantagonistas de CCR%.
3 Inh. entrada bifuncionalFármaco Compañía Familia Nº abstract OBP-601 Diagnostic hybrids ITIAN 568 AZD RFS Pharma 557 RDEA427 Ardea Biosci. ITINAN 569 IQP-0410 ImQuest Biosci. 551 Quinolinas BioAlliance Pharma Integrasa 553 PRO-140 Progenics Mab anti-CCR5 571a CD4-BFFI Roche Inh. entrada bifuncional Solo presentaemos datod de aquellos compuestos que apareceen resaltados rojo
4 Fármaco Compañía Familia Abstract VCH-286 ViroChem CCR5 550 MPC-9055Myriad Pharm Inh. maduración 561, 570 Inh. RNasa H Merck Co. 898 GS-9350 Gilead Potenciador 40 SPI-452 Sequoia 41 Ha habido novedades en inhibidores de la maduración y sin duda, las estrellas en cuanto a nuevas mleculas son los potenciadores PK preentados por investigadores de Gilead y de Sequoia
5 Fármaco Compañía Familia Abstract VCH-286 ViroChem CCR5 550 MPC-9055Myriad Pharm Inh. maduración 561, 570 Inh. RNasa H Merck Co. 898 GS-9350 Gilead Potenciador 40 SPI-452 Sequoia 41 De os que solo les adelantaré dtos ínimos ya que en caso contrario me ganaría la enemistad del Dr. Ribera por pisarle su presentación
6 Análogos de nucleósidos En cuanto a los análogos de nuclósidos….
7 OBP-601 (Festinavir) OBP-601 es un nuevo análogo de nucleósido (AN), derivado de d4T Potente actividad in vitro frente a cepas de VIH-1 salvajes y multirresistentes La mutación M184V reduce su actividad en 3 a 10 veces. Tiene menos efecto sobre el ADN mitocondrial que otros análogos de la timidina Acción antivírica persiste más tiempo tras su retirada del cultivo celular Sobre OBP-601, también conocido como festinavir, cuya estructura químic ven aquí reporducida, hay que decir que es un nuevo análogo d timidina, derivado del d4T con un apotente actividad fenete a virus salvajes y variantes multiresistentes, auqnue su activida es afectada entre 3 y 10 veces cuado existe la mutación 184V. Dicese que tiee mucho menor efecto que otros nanologs de la timidina y que su acción recordando el efecto postantibiótico persiste más tiempo ras la retirada del mismo desu cultivo celular Paintsil E, et al. CROI # 568.
8 PK de OBP-601 No efecto del alimento Vida media = 2,3-3,7 horasEn un estudio ciego de escalada de dosis en 64 voluntarios sanos, la administración de una dosis única de OBP-601 de entre 10 y 900 mg fue segura y no se acompañó de efectos secundarios relevantes. Se observó una respuesta lineal al incremento de dosis, la vida media fue de 2,3 a 3,7 horas y no hubo efecto significativo del alimento en los parámetros farmacocinéticos (PK). Se planea desarrollar con dosis >100 mg/día, que permitiría niveles (Cmin) adecuados para suprimir cepas de VIH-1 sin y con la mutación M184V. Vida media = 2,3-3,7 horas Paintsil E, et al. CROI # 568.
9 Efectos adversos de festinavirLos Eas fueron escasos y referidos al TGI o a sts inespecíficos Paintsil E, et al. CROI # 568.
10 Conclusiones Festinavir was safe and well toleratedFestinavir plasma PK demonstrated dose-proportional relationship across the dose range studied in healthy men At doses ranging from 100 to 900 mg given once a day, the plasma concentration of FTV remained above the IC50 through the dosing period (24 h); QD dosing is anticipated Phase 1b to further evaluate safety, tolerability, PK and antiviral activity of FTV is ongoing Paintsil E, et al. CROI # 568.
11 AZD y AZD-PD Análogos de la guanosina3’-azido-2,6-diamino-2’,3’-dideoxypurine 5’-monophosphate prodrug of AZD (AZD-PD) The AZD-PD prodrug showed greater potency (EC50 = μM) against HIV-1 in PBM cells than AZD. This prodrug increased the intracellular levels of AZD-TP in PBM cells approximately 250-fold compared to the levels achieved with AZD and resulted in a reversal of the ratio of AZD TP to AZG TP (73:1) 1 AZT 3TC AZG AZD AZD-PD (μM) 10 AZT 3TC AZG AZD AZD PD 0 (μM) Method AZD-AZG-1). Computational evaluation of AZD paired with either T or C in a DNA duplex bound to HIV-1 reverse transcriptase (RT) indicated that AZD behaves like an A-analog rather than a G-analog. Schinazi RF, et al. CROI # 557.
12 Actividad de AZD y AZD-PDEn PBMCs, a actividad antiviral de ambos compuestos se mantiene a pesar de las resitencia a AZT o 3TC Schinazi RF, et al. CROI # 557.
13 Actividad frente a cepas resitstentesEn PBMCs, a actividad antiviral de ambos compuestos se mantiene a pesar de las resitencia a AZT o 3TC Schinazi RF, et al. CROI # 557.
14 Conclusiones AZD and its prodrug can deliver both AZD-TP and AZG-TP, each of both can inhibit HIV-1 RT The combined delivery of chain-terminating 3’-azidopurine nucleotide analogs with different incorporation profiles (as A-vs.G-analog) may improve the resistance profile of AZD 2,6-diamino purine analogs are predicted to preferentially pair with T The potency and intracellular delivery of AZD-TP were substantially increased by using the phosphate prodrugs of AZD Schinazi RF, et al. CROI # 557.
15 No Análogos de nucleósidos
16 RDEA427 RDEA-427 es un nuevo no análogo de nucleósido (NAN) con potente actividad in vitro (EC50 de 1 nM) frente a cepas salvajes o resistentes a otros NAN de VIH-1. La vida media en humanos es de alrededor de 41 horas, lo que permitirá administrarlo en una dosis diaria. Se ha identificado un metabolito con idéntica actividad antivírica que RDEA-427 y con una vida media superior a 50 horas. Ong V et al. CROI # 569
17 Actividad de RDEA427 frente a aislados resistentesEs activo frente a cepas que contienen las mutaciones K103N, Y181C, Y188L, K101E, y las combinaciones de K103N+Y181C, Y181C+G190A y K103N+P225H. Ong V et al. CROI # 569
18 Selección in vitro de mutacionesRDEA427 maintained control over K103N HIV-1 in vitro longer than etravirine and TMC278 Y181C HIV-1 brokethrough RDEA427, etravirine and TMC278 suppression at the same rate Ong V et al. CROI # 569
19 Selección in vitro de mutacionesIn K103N virus-infected cells, L100I emerged by passage 30 in the presence of both etravirine and TMC278; the virus had not brokenthrough RDEA427 by P30. RDEA427-treated Y181C virus cultures contained V179T, which shows reduced susceptibility to etravirine. In Y181C virus-infected cells, mutations V179I and P14A were selected by etravirine, and V106I was selected by etravirine and TMC278 by passage 31 Ong V et al. CROI # 569
20 Perfil concentración plasmática-tiempoSimilar plasma concentration-time profiles were observed for the four subjects The mean terminal half-life o fRDEA427 was 41 hours Ong V et al. CROI # 569
21 Actividad de RDEA427 y 0621154 frente a cepas resistentes a ITINANThe main RDEA427 metabolite observed, , has an EC50 of 1.1nM against wtHIV-1 and activity equivalent to RDEA427 in NNRTI-resistant viruses Ong V et al. CROI # 569
22 Conclusiones RDEA427 is active against NNRTI-resistant mutant viruses, including prevalent transmitted viruses and etravirine RAMs. In vitro selection showed longer suppression of K103N virus by RDEA427 than etravirine and TMC278, suggesting a higher resistance threshold against this virus. RDEA427 has a half-life of 41 hours after the IV microdose, which would support once daily dosing. An active metabolite of RDEA427, , with equivalent activity to RDEA427 in wild-type and NNRTI-resistant viruses, displays a ~50-hour half-life With its excellent activity against resistant virus, long plasma half-life and lower potential for drug interactions, RDEA427 appears to be a good candidate for further development. Ong V et al. CROI # 569
23 Inhibidores de la integrasa
24 La familia de las quinolinasLas quinolinas, cuyo compuesto líder es QNL111 son una nueva familia de inhibidores de la integrasa Estos compuestos actúan en el paso 3’ y después en el paso de transferencia de la hebra QNL111 fue descubierto y caracterizado a través de una estrategia optimizada de relación estructura-actividad QNL111 Thibaut L, et al. CROI #553
25 Quinolinas en mutantes resistentes a ITIAN/ITINANThe color subdivide the resistance fold-change into three levels as follows: green, <3-fold, light brown >10-fold; red, >30-fold; Data for Raltegravir (RGV) & quinolines compounds represent the mean of 3 independent experiments. Thibaut L, et al. CROI #553
26 Quinolinas en mutantes resistentes a integrasasThe color subdivide the resistance fold-change into three levels as follows: green, <3-fold, light brown >10-fold; red, >30-fold; Data for Raltegravir (RGV) & quinolines compounds represent the mean of 3 independent experiments. Thibaut L, et al. CROI #553
27 Quinolinas y mutacionesR a RALThibaut L, et al. CROI #553
28 Conclusiones Quinolines family and QNL111 as a lead, are new potent HIV integrase inhibitors In vitro assays demonstrate a specific activity of quinolines during the 3’ processing step of integration and consequently an inhibition of the strand transfer step The data highlight that NRTI’s and NNRTI’s mutations do not impact on quinolines antiviral activities Furthermore, quinolines remain still active against INSTI’s mutants suggesting a different mechanism of action Thibaut L, et al. CROI #553
29 Antagonistas de CCR5
30 PRO-140 PRO-140 es un anticuerpo monoclonal CCR5 humanizado que inhibe de forma potente las cepas de VIH-1 con tropismo CCR5 in vitro. En su desarrollo ha demostrado una buena tolerabilidad y una actividad potente y duradera tras una única dosis intravenosa Thompson M, et al. CROI Abstract 571a
31 Diseño estudio fase IIaThompson M, et al. CROI Abstract 571a
32 Características basalesThompson M, et al. CROI Abstract 571a
33 Respuesta antiviral Thompson M, et al. CROI Abstract 571a
34 Cambio en el ARN del VIH-1 desde el basalThompson M, et al. CROI Abstract 571a
35 Tasa de respuesta antiviral**Definida como al menos un episodio de reducción ≥ 1 log10 o < 400 copias/ml tras la primera dosis del fámaco Thompson M, et al. CROI Abstract 571a
36 Efectos adversos más frecuentesThompson M, et al. CROI Abstract 571a
37 EAs asociados con PRO-140 Thompson M, et al. CROI Abstract 571a
38 Conclusiones SC PRO 140 demonstrated potent and prolonged antiretroviral activity without significant local or systemic toxicity. The findings support further exploration of infrequent subcutaneously dosing with PRO 140 as a long-acting approach to HIV-1 therapy. Thompson M, et al. CROI Abstract 571a
39 Inhibidores de la entrada
40 Inhibidor de la entrada bifuncionalEl inhibidor de la entrada bifuncional CD4-BFFI se ha obtenido al unir el inhibidor de la fusión de segunda generación T-651 con el anticuerpo monoclonal anti-CD4 mAb-6314 CD4-BFFI ha demostrado actividad antivírica potente in vitro frente a aislados con tropismo X4, R5 y dual El mecanismo de acción es a través de su unión con el receptor CD4+, un hecho que es indispensable para que ejerza su actividad antivírica. Jekle A, et al. CROI # 551.
41 Actividad antivírica CD4-BFFILa actividad antivírica de CD4-BFFI es 70 veces superior a la del inhibidor de la fusión T-651 y 50 veces superior a la de una mezcla equimolar de las dos moléculas progenitoras (T-651 y mAb-6314). Jekle A, et al. CROI # 551.
42 Actividad frente a cepas resistentes a MVCMantiene su potente actividad antivírica frente a cepas resistentes a los inhibidores de fusión T-20 y T-1144, al MVC y al anticuerpo monoclonal anti-CCR5 mAb-3952. Jekle A, et al. CROI # 551.
43 Conclusiones CD4-BFFI is a novel, bifunctional HIV entry inhibitor with high and broad antiviral activity CD4-BFFI is active against HIV-1 strains independent of their co-receptor usage CD4-BFFI retains antiviral activity against entry-inhibitor resistant HIV-1 variants Binding of CD4-BFFI through its anti-CD4 Mab moiety surface is required for its antiviral activity CD4-BFFI is stable in vivo and has favorable pharmacological properties Jekle A, et al. CROI # 551.
44 Inhibidores de la maduración
45 MPC-9055 MPC-9055 es un potente inhibidor de la maduración del VIH-1, al inhibir el procesamiento del Gag e impedir el paso de la proteína de la cápside viral de p25 a p24. MPC-9055 specifically blocked processing of CA-SP1 Gag intermediate to mature CA and reduced infectivity of virions produced from 293T cells transfected with a proviral genome. Treatment of latently-infected ACH-2 cells with MPC-9055 resulted in production of noninfectiousvirus. Baichwal V, et al. CROI # 561. Beelen A, et al. CROI # 570
46 Actividad antiviral MPC-9055A concentraciones nanomolares (IC50: 7 nM), es activo frente a cepas de los grupos M, N y O, subtipos A a G, con tropismo X4, R5 y dual, salvajes o mutirresistentes Baichwal V, et al. CROI # 561. Beelen A, et al. CROI # 570
47 Actividad frente a cepas resistentesBaichwal V, et al. CROI # 561. Beelen A, et al. CROI # 570
48 Conclusiones MPC-9055 potently inhibits HIV replication in vitroBroad range of activity against clinical isolates including drug resistant strains Inhibits virus maturation by blocking Gag cleavage at the CA-SP1 site Mechanism of action is distinct from current HIV therapies In clinical development Baichwal V, et al. CROI # 561. Beelen A, et al. CROI # 570
49 Medianas de perfil de concentración-tiempo Single oral, escalating dose, double blind, placebo controlled Fasted dose levels were 1, 2 , 4, 8, 16, 32 and 48 mg/kg as oral solution Fed dose levels were 8 mg/kg high fat; 16 mg/kg low fat as oral solution Tablet dose level was 600 mg (3 x 200 mg tablets) Baichwal V, et al. CROI # 561. Beelen A, et al. CROI # 570
50 Efectos adversos Baichwal V, et al. CROI # 561. Beelen A, et al. CROI # 570
51 EAs de laboratorio Baichwal V, et al. CROI # 561. Beelen A, et al. CROI # 570
52 Conclusiones MPC-9055 had a favorable safety profile following single, oral dose administration in healthy volunteers Most adverse events were mild with the most common being nausea, diarrhea, and lightheadedness Food increased MPC-9055 exposure nearly 2-fold Plasma concentrations increased in a less than dose proportional manner Baichwal V, et al. CROI # 561. Beelen A, et al. CROI # 570
53 Potenciadores farmacocinéticos
54 GS-9350 Mathias A, et al. CROI # 40
55 SPI-452 Gulnik S, et al. CROI # 41
56 Jacques Cartier ( )
57 “Success is the ability to go from one failure to another with no loss of enthusiasm”Winston S. Churchill ( )