1 Manejo Farmacológico del paciente con Cáncer de PróstataII Cátedra de Farmacología

2 Incidencia Cancer más probable en el hombre 2º causa muerte por cancerIncidencia 20% en >50 años y casi 90% en hombres 90 años

3 Diagnóstico Sospecha Clínica (ya es avanzado) Dosaje PSA< 4 ng/ml es normal > 4 y <10 ng/ml dudoso >10 ng/ml indica biopsia directa

4 Gradación y EstadificaciónGradación es con la escala de Glisson Estadificación Clínica I : No hay tumor en tacto o imagen II : Tumor dentro de prostata III : Altera estructuras vecinas IV: Metástasis

5 Estadios I y II Prostatectomía radical 10 sesiones de RadioterapiaDa una sobrevida de 15 años Puede ser CURATIVO

6 Estadios III y IV Bloqueo Androgénico CombinadoQuimioterapia, Ketoconazol Radioterapia para Metástasis Oseas ES PALIATIVO (Antiandrógeno + Análogo GnRH)

7 Antiandrógenos Inhibidores del receptor de Andrógenos Pueden ser:No Esteroideos (Flutamida, Nilutamida, Bicalutamida) Esteroideos (Ciproterona, Megestrol)

8 No Esteroides Inhibidores competitivos de receptor de Andrógenos, que al unirse inhiben translocación hacia el núcleo. Alteran el feedback negativo a nivel SNC No inhibe secreción Gonadotrofinas Aumenta Andrógenos y Estrógenos

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10 Esteroideos Son agonistas parciales del receptor de Andrógenos y agonistas progestacionales Agonistas progestacionales en SNC Inhiben secreción Gonadotrofinas Disminuyen Andrógenos

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12 Esteroideo vs No EsteroideoInhibe LH/FSH Disminuye andrógenos Altera función sexual No inhibe LH/FSH Aumenta andrógenos No altera función sexual

13 AAWR Anti-Androgen Withdrawal ResponseCausa mutación de receptores de Andrógenos que puede llevar a tumor dependiente de antiandrógenos. Respuesta al retiro de Antiandrógenos: es la regresión de dicho tumor al retirar los antiandrógenos.

14 Agonistas GnRH Primero estimulan hipófisis, lo que aumenta LH / FSH.Luego hay desensibilización, lo que disminuye LH / FSH Esto lleva los Andrógenos a valores de castración

15 Otros (Triptorelina, Buserelina)

16 Tratamiento Usar un agonista GnRH por vía parenteral, generalmente 1 vez al mes o con mayor intervalo, dependiendo del preparado Complementar las primeras 2-4 semanas, que es lo que tarda en actuar GnRH, con antiandrógenos para compensar el aumento de andrógenos.

17 Consideraciones Se discute efecto de bloqueo androgénico a largo plazo . Aparece resistencia en 1-2 años en 80 – 90% de pacientes. Posible mutación del receptor de Andrógenos y dependencia del tumor de antiandrógenos (AAWR)

18 Tumores resistentes a hormonasPuede ser útil la Quimioterapia Ketoconazol en altas dosis e Hidrocortisona Radioterapia para metástasis y tratamiento del dolor con opiáceos.

19 Quimioterapia Se utiliza cuando el tumor se hace resistente a hormonas. Mitoxantrona 12 – 14 mg/m2 cada 3 semanas

20 Mitoxantrona Análogo de DoxorubicinaMec. De acción: rotura del ADN mediado por la Topoisomerasa II e intercalación en la cadena de ADN. Forma menos radicales que la Doxorrubicina.

21 Efectos adversos Mielosupresión agudaToxicidad Cardíaca (mayor que la Doxorrubicina) Mucositis Mayor alteración de la glucemia y alopecía que la Doxorrubicina

22 Ketoconazol e HidrocortisonaKetoconazol inhibe la producción de esteroides dependiente de Cit P450 Disminuye andrógenos y corticoides También inhibe gp170 (MDR), por lo que puede combinar con quimioterapia

23 Esquema Comienza con 200 mg Ketoconazol c/8 hs y la segunda semana aumenta a 400 mg. Administrar 20 mg Hidrocortisona, 2 veces por día. La respuesta se mantiene 8-12 meses

24 Ketoconazol Ketoconazol inhibe Citocromo P450 y tiene interacción con diversos fármacos. Ketoconazol es hepatotóxico y puede llevar a fibrosis, mensualmente hacer control de función hepática.

25 IMPORTANTE RECORDAR QUE EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO ES SOLO PALIATIVO!! En 1-2 años aparece resistencia al bloqueo androgénico completo En 8 – 12 meses al bloqueo con Ketoconazol La quimio solo retrasa el avance del tumor