1 MANEJO TERAPEUTICO DE LA OSTEOPOROSIS POSTMENOPAUSICASantiago Palacios MD, PhD Director, Palacios Institute of Women’s Health Madrid, Spain President, Spanish Foundation for Woman and Health Past-Chairman, Council of Affiliated Menopause Societies of the International Menopause Society

2 Punto de vista Tenemos numerosos tratamientos que reducen el riesgo de fractura Existe una cierta confusión acerca de que tratamiento prescribir

3 AGENDA .. FASES DE LA PÉRDIDA ÓSEAPÉRDIDA ÓSEA Y MUJER MENOPÁUSICA ENTRE /65- 74/>75 CUANDO TRATAR. CON QUE TRATAR Y POR-QUE . CONCLUSIONES Palacios S. 2013

4 Fases de la pérdida óseaFases de la pérdida ósea en la menopausia DMO en femur % de pérdida al año 2 4 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-80 Grupos de edades (años) Fases Resorción osea Formación osea PTH en suero 1856 men and 2452 women, average follow up 2 years (Longitudinal Rotterdam study) 1 2 Normal Normal 3 Normal FN = femoral neck. Burger HG, et al. Am J Epidemiol. 1998;147:

5 AGENDA .. FASES DE LA PÉRDIDA ÓSEAPÉRDIDA ÓSEA Y MUJER MENOPÁUSICA ENTRE /65- 74/>75 CUANDO TRATAR. CON QUE TRATAR Y POR-QUE . CONCLUSIONES Palacios S. 2013

6 Baja masa ósea a los : 50-65 MARIA52 años Síntomas vasomotores leves Historia familiar de osteoporosis Baja ingesta de calcio T SCORE = Fact riesgo T SCORE -2.6 Pérdida acelerada de hueso, comienza 1 año antes de la menopausia Durante 5-6 años Pérdida anual : C.L. 1%–2% y cuello de fémur 0.5%–1% Riesgo de fractura es bajo Calcio y vitamina D, son obligatorios, pero no suficientes para impedir la pérdida ósea

7 Mujer Menopáusica de: 65-75LAURA, 68 años Resultados de la DMO:L1 to L4 = T-Score -2.9. 1 Fractura prevalente La velocidad de pérdida de masa ósea se reduce a 0.3%–0.6% por año en mujeres sanas y con buena ingesta de calcio Alteraciones en la arquitectura del hueso de forma gradual suceden Misión prevenir más fracturas.

8 Mujeres mayores de 75 añosLa mayoría de las fracturas suceden después de fracturas1 Adecuada ingesta de calcio( mg día) Adecuada vitamina D3 ( IU diaria)2 Ejercicio regular y prevención de caidas3 Tratamiento en los casos necesarios4,5 1. Cummings SR, et al. N Engl J Med. 1995;332: 2. Bischoff-Ferrari HA, et al. JAMA. 2005;293: 3. Tinetti ME. N Engl J Med. 2003;348:42-49. 4. Kanis JA, et al. Bone. 2002;31:26–31. 5. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2001;344:

9 AGENDA .. FASES DE LA PÉRDIDA ÓSEAPÉRDIDA ÓSEA Y MUJER MENOPÁUSICA ENTRE /65- 74/>75 CUANDO TRATAR CON QUE TRATAR Y POR-QUE . CONCLUSIONES Palacios S. 2013

10 INDICACIONES DE DEXA MUJERES MAYORES DE 65 AÑOSO CON UN RIESGO DE FRACTURA MAYOR POR FRAX IGUAL O MAYOR A UNA MUJER DE 65 AÑOS ( EN ESPAÑA 3.6%) Palacios S. 2013

11 Situación particular del FRAX en EspañaInfraestimación de la incidencia de fracturas (Arboleya, 2010) Actualmente, en nuestro país, existe una infraestimación de la prevalencia de fracturas vertebrales en la población posmenopáusica. Un reciente estudio epidemiológico realizado en casi 300 pacientes con posmenopausia reciente y osteopenia lumbar, mostró un prevalencia de fractura vertebral de un 50% en esta población, pero solo un 7% habían sido diagnosticadas previamente.(1) En la diapositiva podemos ver las diferencias entre los cuestionarios FRAX® de distintas nacionalidades, con un cálculo infraestimado del riesgo para la población española. 1. Arboleya L, et al., and OSTEOXPRESS study investigators. Prevalence of vertebral fracture in postmenopausal women with lumbar osteopenia using MorphoXpress® (OSTEOXPRESS Study). Aging Clin Exp Res Oct-Dec;22(5-6): Fuente: 11

12 National Osteoporosis Foundation (US) intervention thresholdSegún la FDA a mujeres o hombres mayores de 50 años con: Una fractura de cadera o vertebral (clinica o morfometrica) T-score ≤ -2.5 en el cuello femoral o columna lumbar Baja masa osea (T-score entre y -2.5 en cuello femoral op columna ) y una probabilidad de riesgo de fractura de cadera de ≥ 3% o una probabilidad de fractura mayor a los 10 años de ≥ 20% basado en FRAX americano

13 AGENDA .. FASES DE LA PÉRDIDA ÓSEAPÉRDIDA ÓSEA Y MUJER MENOPÁUSICA ENTRE /65- 74/>75 CUANDO TRATAR. CON QUE TRATAR Y POR-QUE EFICACIA SEGURIDAD . CONCLUSIONES Palacios S. 2013

14 Estudios sobre fracturas vertebrales: No fracturas prevalentesPBO Treat RRR ARR NNT RLX (MORE) 4.5% 2.1% 55% 2.4% 46 ALN (FIT 2) 3.8% 44% 1.7% 60

15 Fracturas No vertebrales: BZA vs BP (network meta-análisis – Reginster, IOF)ALN vs PBO IBAN vs PBO RISED vs PBO BZA 20 mg vs PBO BZA 40 mg vs PBO Pacientes con FRAX ≥ 20% Alendronate vs. PBO: 0.84 (0.74, 0.95) Ibandronate vs. PBO: 1.11 (0.84, 1.46) Risedronate vs. PBO: 0.80 (0.71, 0.90) BZA 20 mg vs. PBO: 0.46 (0.21, 0.93) BZA 40mg vs. PBO: 0.46 (0.20, 0.93) Favors treatment Favors PBO BZA es tan efectivo como BP orales en la prevención de FNV en mujeres posmenopáusicas con OP y con alto riesgo de fractura. PBO, placebo; ALN, alendronate; IBAN, ibandronate; RISED, risedronate; BZA, bazedoxifene; CrI, credible interval.

16 Porcentaje de reducción de fractura explicado por los cambios en la DMOFIT (ALN) 16% MORE (RLX) 4% VERT (RIS) 28%

17 RESISTENCIA OSEA CANTIDAD DE HUESO CALIDAD DEL HUESO UltraestructuraMacroarquitecture Microarquitecture Ultraestructura CALIDAD DEL HUESO

18 SERMs Mechanism of Action Blocks Osteoclast Formation

19 AGENDA .. FASES DE LA PÉRDIDA ÓSEAPÉRDIDA ÓSEA Y MUJER MENOPÁUSICA ENTRE /65- 74/>75 CUANDO TRATAR. CON QUE TRATAR Y POR-QUE EFICACIA SEGURIDAD . CONCLUSIONES Palacios S. 2013

20 Consideraciones sobre los bifosfonatosUso por largo tiempo (>5 años) de bifosfonatos incrementa significativamente la incidencia de fracturas atípicas en mujeres mayores4 OR: 2.74, 95% CI: 1.25―6.02 The European Medicine Agency’s Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) ha concluido que las fracturas atípicas son un efecto de clase de los bifosfonatos5 Médicos que prescriben bifosfonatos deben revisar regularmente la necesidad de continuar con el tratamiento 1. Fosamax® prescribing information. Merck & Co , Inc Actonel® prescribing information. Procter & Gamble Pharmaceuticals Boniva® prescribing information. Roche Laboratories Inc Park-Wyllie LY, et al. JAMA. 2011;305: European Medicines Agency [press release]. Available at: Accessed April 27, 2011. 20

21 Último acceso

22 ¿CUAL ES LA ÓPTIMA REDUCCIÓN DEL REMODELADO ÓSEO AL DAR UN ANTIRESORTIVO?Source: Remodelado insuficiente Acumulación de microdaños Incremento de la fragilidad debida a la excesiva mineralizacion Remodelado excesivo Adelgazamiento de las trabeculas (zonas débiles) Aumento de las perforaciones Perdida de la conectividad Review: Rango fisiologico Reviewer Memo: Resistencia ósea The relationship between turnover and strength seems to have an inverted “U” shaped curve. Accelerated (excessive) turnover increases bone fragility because of osteoid matrix accumulation, decreased time for adequate mineralization, and increased remodeling sites that cause temporarily weakened focal lesions in the trabeculae. Absent (insufficient) turnover is also bad because some minimal amount of remodeling is necessary to repair fatigue microdamage, replace old or dead osteocytes, and restore bone hydration. However, existing evidence suggests that there is a considerably wide safety margin of decreased bone turnover associated with increased bone strength. Weinstein RS, J Bone Miner Res 2000;15: Remodelado óseo Sourced from Weinstein RS, J Bone Miner Res 2000;15: Slide Modified: Memo:

23 TELOPEPTIDO C CTX Risk SERMs 50 60 80 % DENOSUMAB BIFOSFONATOSPalacios S. Drugs of Today 2011, 47(3):

24 RIESGOS DE LOS BISFOSFONATOSOSTEONECROSIS DE MANDIBULA ………. 1/ FRACTURA ATIPICA /1000. EVITAN fracturas………………………………….350/

25 Venous Thromboembolism Risk With HRT and SERMs16 14 12 HRT 10 Relative Risk Tam BCPT 8 HERS MORE BAZEDOXIFENE 6 LASOFOXIFENE 4 2 Jick 1996 (50-74) Perez-Gutthann (50-79) Hulley 1998 (44-79) 6.3 Fisher 1998 50* 2.5 Cummings 1999 (35-80) 3.1 Cummings 2010 (59-90) 2.06 Christiansen 2010 (55-85) 2.8 Case age range (years) DVT/PE incidence rate (per 1000 patient-years)† *Analysis restricted to age group. †Actively treated patients. HRT = hormone replacement therapy; Tam = tamoxifen; DVT = deep vein thrombosis; PE = pulmonary embolism. 25

26 Proporción de mujeres osteoporóticas con alto riesgo de fractura (2 o más factores de riesgo), alto riesgo endometrial (espesor endometrial ≥5 mm), alto riesgo de desarrollar cáncer de mama en los próximos 5 años (Gail índex ≥1.66% [42]) y riesgo alto cardiovascular (3 o más factores de riesgo)(n=4.157) El número de sujetos que contribuyeron con datos dentro de cada categoría varió: Alto riesgo de fractura, n=4,157 Alto riesgo endometrial, n=3,268; Alto riesgo de desarrollar cáncer de mama en los próximos 5 años (Gail índex ≥1.66%), n=2,920 Y alto riesgo cardiovascular, n=4,157 Palacios S. et al Menopause Mar 11

27 Incidencia de AAs ginecológicosPacientes, n (%) BZA 20 mg (n = 1,886) BZA combined (n = 3,758) PBO (n = 1,885) Cáncer de endometrio 0a 3 (0.1)b 7 (0.4) Hiperplasia endometrial 1 (0.1) 2 (0.1) Neoplasia Eedometrial (polipos) 16 (0.8) 34 (0.9) 15 (0.8) Cáncer de ovarios 3 (0.2) 4 (0.1) Quistes ováricos 23 (1.2) 35 (0.9) 17 (0.9) Hemorragia uterina 4 (0.2) 10 (0.3) 5 (0.3) Hemorragia vaginal 22 (1.2) 45 (1.2) 28 (1.5) Vaginitis 117 (6.2) 229 (6.1)b 143 (7.6) BZA, bazedoxifene; PBO, placebo. aP <0.01 vs PBO (Fisher exact test). bP <0.05 vs PBO (Fisher exact test). Palacios et al. Abstract NAMS 2011 (Whasington,; septiembre 2011)

28 Incidencia de AAs mamariosPacientes, n (%) BZA 20 mg (n = 1,886) BZA combined (n = 3,758) PBO (n = 1,885) Cáncer de mama 13 (0.7) 22 (0.6) 11 (0.6) Quistes mamarios 16 (0.8) Enfermedad fibroquística 8 (0.4) 19 (0.5) Neoplasia de mamaa 38 (1.0) 22 (1.2) Dolor mamario 58 (3.1) 112 (3.0) 52 (2.8) BZA, bazedoxifene; PBO, placebo. aIncludes breast mass, breast lump, solid formation, lipoma, fibroadenoma, tumor, nodule, microcalcification, intracanalar papilloma, and cyst. 28

29 Perfil del paciente para elegir el tratamientoÓrgano Estrógeno Estrógeno/ Progestag SERMs Bifosfonato Hueso Largo plazo Mama Útero Sofocos Vagina Neutral Positivo Negativo

30 AGENDA .. FASES DE LA PÉRDIDA ÓSEAPÉRDIDA ÓSEA Y MUJER MENOPÁUSICA ENTRE /65- 74/>75 CUANDO TRATAR. CON QUE TRATAR Y POR-QUE . CONCLUSIONES Palacios S. 2013

31 Conclusión Tenemos suficientes herramientas para identificar a la persona de riesgo que necesita tratamiento Tenemos tratamientos que reducen el riesgo de fractura Individualizar el tratamiento del paciente Considerar las características del paciente y del fármaco El principal objetivo es prevenir los riesgos asociados en la mujer posmenopáusica

32 Conclusión Hay que pensar en fármacos que mejoren la enfermedad y otras posible comorbilidades (riesgo de cáncer de mama, enfermedad CV etc.). Ciertos tratamientos son más apropiados que otros dependiendo de la edad, factores de riesgo y las específicas necesidades del paciente.

33 Tratamiento secuencial: Una estrategia a largo plazoRisk PTH Bisfosfonatos Denosumab R ESTRONCIO THS SERMs 50 65 75 Edad Palacios S. Drugs of Today 2011, 47(3):