1 Marco Quirós Gabriel Molina Kevin Murillo Raul Vargas

2  Principales cambios: ◦ Anemia hemolítica ◦ Leucopenia ◦ Trombocitopenia ◦ Anemia Aplasica  Estimulantes de medula ósea ◦ GM-GSF ◦ EPO

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4 Clínica Aguda Crónica Etiología Heredada Adquirida Patogenia Intrínseca Extrínseca

5  Exposición a componentes con potencial Oxidativo  Lisis osmótica  Reacción Inmunológica asociada a drogas

6 Membrana eritrocitica o hemoglobina + Componente X Hemicromos y cuerpos de Heinz Reacción del Fe(2+) y peróxidos de hidrogeno Radicales libres hidroxilo y superoxidos O2 + OH- + OH Función de membrana interferida Incapacidad de deformarse Captura por macrófagos del SRE

7  Drogas que causan hemolisis aun en sujetos sin G6PD-D DrogaFormula molecularHallado en Acetylphenylhydrazine (2-Phynylacetohydrazide) C 8 H10 N2 O Tratamiento sintomático de policitemia Arsine As-H 3 Gas de desecho industrial Dapsone (diaphenylsulfone) C 12 H12 N2 O2 S Antibiótico

8  Otras drogas dentro de la misma tabla, catalogadas como de alto riesgo DrogaFormula molecularHallado en Aldesulfone sodium (sulfoxone) C 14 H14 N2 Na2 O6S3 Diasone: anti lepra BrinzolamideAnti glaucoma. Inhibidor de anhidrasa carbónica DorzolamideAnti glaucoma. Inhibidor de anhidrasa carbónica Furazolidone C 8 H7 N3 O5 Antibiótico nitrofurano Niridazole C 6 H6 N4 O3 S Anti esquistosomiasis Nitrofural (nitrofurazone) C 6 H6 N4 O4 Antibiótico Nitrofurantoin C 8 H6 N4 O5 Antibiótico

9 DrogaFormula molecularHallado en PamaquineC42 H45 N3 O7Antimalarico PentaquineC18 H27 N3 OAntimalarico PrimaquineC15 H21 N3 OAntimalarico y anti- pneumocystis jirovecii Menadiol Sodium Sulfate C11 H8 Na2 O8 S2Fuente de vitamina k Menadione C11 H8 O2Fuente de vitamina k Menadione sodium Bisulfite C11 H8 O2 NaHSO3Fuente de vitamina k MethyltioniniumC16 H18 Cl N3 SAzul de metileno: tinte biológico Naphtalene, PureC10 H8Naftalina ProbenecidC13 H19 NO4 SUricosurico Sulfacetamide, Sulfadimidine, Sulfamethoxazole Sulfanilamide Sulfapyridine Sulfasalazine, Salazosulfapyridine Antibióticos sulfonados

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11  Betalactamicos, clotrimoxazol, ciprofloxacina, fludarabina, lorazepam y diclofenaco  Casos en que necesariamente se requirió la presencia de la droga para que se diera la reacción inmune que resulto en hemolisis (severa)

12  Estudios relacionados Serie de reportes, N=71 en el 2007. American Red Cross Blood Services del Sur de California, N=85, durante 1998-2008 Cefalosporinas37 (50,7%) Cefalotan45 (53%) Penicilina y derivados12 (16,4%)Ceftriaxona14 (17%) AINES11 (15,1%)Piperacilina12 (14%) Quinina/quinidina7 (9,6%)Inhibidores de betalactamasas 6 (7%) Otros6 (8,2%)Otros: oxaliplatin, carboplatin, diclofenaco, cimetidina y TMP-SMX 8 (9%)

13  Posibles mecanismos: ◦ Alteración de antígenos del eritrocito que lleve a reacción cruzada contra estos y los antígenos normales ◦ Asociación de estructuras celulares con el fármaco lo que lleva a una reacción de haptenos.

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15 Mecanismos  Inhibición de la proliferación celular a nivel de médula ósea. ◦ Antineoplásicos  Reacción medicamentosa idiosincrática.  Deficiencia de bombas de eflujo. ◦ glicoproteína P ◦ proteína asociada a multiresistencia a drogas. (MDR-1)

16 Medicamentos asociados  Antiepilépticos  Sulfas  Nifedipina  AINES  Antitiroideos  Cloramfenicol  Oro  Arsénicos

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18  Se define leucopenia como el descenso de la cifra de leucocitos por debajo de 3,5 x 10 9 /L  Se define neutropenia como el descenso de la cifra absoluta de neutrófilos por debajo de 1,5 x 10 9 /L

19 Mecanismos  Inhibición de la proliferación celular a nivel de médula ósea.  Reacción autoimmune mediada por anticuerpos.  Toxicidad directa (a precursores o por inducción de apoptosis).

20 Medicamentos asociados  Antipsicóticos  Antidepresivos  Antiepilépticos  Antineoplásicos  INF-Gamma  Antibióticos  Antitiroideos

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22  Trombocitopenia inducida inmunitaria inducida por farmacos DITP  Trombocitopenia no inmunologica inducida por farmacos  Sd semejante a la trombocitopenia inmunitaria inducida por farmacos  Mecanismos especiales

23  Aceleracion en la destruccion plaquetaria  Disminucion en la produccion de plaquetas  Anticuerpos especificos  Reactividad con metabolitos de las drogas

24  Mecanismos especiales  Heparina. trombosis y no a sangrado --- factor 4 plaquetario --- activacion de las plaquetas y dano endotelial.  inhibidores de la glicoproteina II\b III\a. (abxicimab, el eptifibatide y el tirofiban) trombocitopenia imunoligica, minutos u horas y pseudotrombocitopenia.  Trombocitopenia prolongada. vacunas de sarampion, rubeola y paperas..

25  El tiempo medio de expossicion 6 dias, con un rando de 1 a 10.  La recuperacion media entre 5 a 7 dias  23 pacientes de 266 sangrado masivo, dos pacientes que murieron  no se hayo relacion entre la severidad de los casos y el tipo de droga empleada.  la trombocitopenia inducida por drogas se puede sospechar en pacientes que cursan con un cuadro de trombocitopenia de inicio repentino, especialmente cuando se trata de casos subitos e inesperados, o cuando se presentan trombocitopenias agudas recurrentes sin una causa obvia que la explique.

26  A) Cuando se presente una trombocitopenia (>150000 plaquetas\microL) en un conteo en sangre. en paciente sin una causa previa que fuera causa de trombocitopenia.  B) Es escencial, buscar patron recurrrente.  C) Ralizar una historia completa de medicamentos, alimentos y sustancias ingeridas, y ademas de chequear la lista de medicamentos comunmente asociados

27 Lista de las drogas comunmente implicadas ●Abciximab (antibody-mediated) ●Beta-lactam antibiotics (eg, penicillins, cephalosporins; antibody mediated) ●Carbamazepine (antibody-mediated) ●Eptifibatide (antibody-mediated) ●Gold compounds (bone marrow suppression) ●Heparin (also antibody-mediated thrombosis) ●Linezolid (bone marrow suppression) ●Measles-mumps-rubella vaccine (ITP-like syndrome) ●Phenytoin (antibody-mediated) ●Piperacillin (antibody-mediated) ●Quinine and quinidine (antibody-mediated or thrombotic microangiopathy) ●Rifampin (antibody-mediated) ●Sulfonamides (antibody-mediated) ●Tirofiban (antibody-mediated) ●Trimethoprim-sulfamethoxazole(antibody-mediated) ●Valproic acid (bone marrow suppression) ●Vancomycin (antibody-mediated) Realizar una buena historia!

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29  Corrección o disminución de falla medular ósea.  Factores de crecimiento hematopoyético (factores estimuladores de colonias).  Especificidad / Sensibilidad según estirpe celular.  Selección / maduración y proliferación.  Blanco terapéutico / efectos adversos.

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33  Neutropenia inducida ◦ Quimioterapia ◦ Radioterapia ◦ Antivirales (HCV)  Anemia aplásica  Trasplante de precursores  Sd mielodisplasicos  Otras causas de neutropenia (HIV, congénita, hereditarias)

34  GM-CSF ◦ rhGM-CSF  G-CSF ◦ Filgrastim (3h) ◦ Pegfilgrastim (30h)

35 ◦ GM-CSF ◦ Infusión IV, subcutáneo ◦ aumento en todos los leucos y reticulocitos ◦ Dependiente de concentración ◦ Efectivo mientras haya estimulo. ◦ V. media 20 min

36  G-CSF: ◦ Subcutáneo ◦ Mayor especificidad ◦ Promoción de G-CFU a PMN ◦ Proliferación de Precursores mieloides ◦ Dosis única por ciclo / diario por 2 semanas. ◦ Inicio al 6° y pico al 10° día

37  Iniciar 24h post-quimioterapia  Hasta alcanzar valores óptimos  Contraindicado previo o durante quimioterapia  Buena tolerancia  Producción de anti-CSF (según origen)  Posible estimulación de linajes malignos  Estimulación de replicación (HIV, in vitro)

38  Dolor óseo  Leucopenia transitoria (post-IV)  Disnea-Hipoxia (SDRA)  Síntomas similares a gripe  Reacción local (SC)  Infiltracion de leucos, vasculitis necrotizante (citokinas)  Sd de extravasación capilar

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41  Estimulación y Maduración de células eritropoyeticas (E-CFU).  Multiplicación y diferenciación  Inhibición de apoptosis programada  Salida de Eritroblastos a circulación

42  Recombinante ◦ Subcutánea/ Intravenosa ◦ Epoetin A (eprex, epogen) ◦ Epoetin B

43  HTA, hemolisis de neoformados.  tiempo y no concentración dependiente  Bajo umbral de acción  Influenza-like sd.

44  Intravenosa ◦ Vida media 5-9 horas ◦ Picos de concentración  Subcutánea ◦ Vida media 24 horas ◦ 25-50% dosis

45  Menor costo  "Menor" inmunización  Sin capacitación al paciente  Mayor control y seguimiento  Menores efectos adversos  Menores dosis Bajo umbral de acción  auto administración domiciliaria  Menor costo administrativo  Desaturacion institucional

46  Análogos ◦ Darbepoetin A ◦ Peginesatida ◦ CERA

47  Enfermedad renal crónica  Quimioterapeuticos  Antiretrovirales  Sd anémico  prequirúrgico

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50  Estimulación y Maduración de megacariocitos.  Crecimiento y proliferación de progenitores.  Cierta desviación hacia megacariocitos.  Apoptosis inhibida.  Regreso rápido a niveles normales.

51  Estimulación de las tres estirpes celulares (40%).  No altera producción plaquetaria directamente.  Nadir temprano, leve y de menor duración (animales).  Requiere progenitores viables.

52  Trombosis venosa profunda y vena porta ◦ (disminución de umbral de activación plaquetaria)  Producción anti-TPO  Fibrosis de M.O.  Trombocitopenia rebote ◦ Cefalea, artalgia, mialgia.

53 Experimentales y clínicos  Recombinantes ◦ rHuTPO, PEG-rHuMGDF)  Agonistas del receptor ◦ Peptídico (Romplostim) ◦ No peptídicos (Butyzamida, Eltrombopag, E5501, LGA-4665)  Otros ◦ Interleukinas 3, 6, 11 (oprelvekin)

54  Recombinante: ◦ dosis única ◦ V. media: 20-40h ◦ Inicio al 5° día y pico al 12° día

55  Agonista peptídico : ◦ dosis semanales ◦ Actividad similar a rHuTPO ◦ V. media corta (Insertado en fragmento Fc de IgG) ◦ Subcutáneo/intraveno so

56  Agonista no peptídico: ◦ Oral (diario/10 días) ◦ Mayor interacción. ◦ Alostérico (acción aditiva).

57  Interleukinas: ◦ Independiente al TPOr. ◦ 3 y 6 toxicas ◦ 11 Edema, anemia, Arritmias.

58  Indicaciones de transfusión plaquetaria  Trombocitopenia inmune (PTI)  Antivirales (HCV)  Hepatopatías  Quimioterapéuticos  Sd mielodisplásico  Anemia aplásica

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