1 Meandry farmakoterapii w okresie ciąży i laktacji oraz w wieku rozwojowym i podeszłym Uwarunkowania genetyczne terapii Lek. Melania Mikołajczyk Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej UM w Łodzi

2 Odrębności farmakokinetyki w okresie ciążyCIĄŻA Odrębności farmakokinetyki w okresie ciąży w zakresie wchłaniania (zmiany perystaltyki, sekrecji enzymów trawiennych, zmiany pH soku żołądkowego) w zakresie dystrybucji (zmiany objętości osocza, zmiany stężenia albumin i wiązania leku z białkami, zmiany objętości dystrybucji i stężenia leku) w zakresie eliminacji (zmiany czynności detoksykacyjnej wątroby, zmiany klirensu nerkowego)

3 Odrębności farmakokinetyki w okresie ciążyDystrybucja leków w ciąży jest zwiększona, z powodu podwyższonej objętości minutowej serca, obniżonego stężenia niektórych białek osoczowych i podwyższonego wchłaniania jelitowego Zmianie ulega także aktywność enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za eliminację leków, np. aktywność cytochromu CYP 3A4 metabolizującego ponad 50% wszystkich leków i cytochromu CYP 2D6 jest podwyższona w ciąży, natomiast cytochromu CYP 1A2 obniżona Przepływ krwi przez nerki w ciąży jest podwyższony o 60–80%, natomiast przesączanie kłębuszkowe o prawie 50%, a reabsorpcja o ok. 20% Eliminacja leków wydalanych przez płuca jest również podwyższona o ok. 50%

4 Bariera łożyskowa Czynniki determinujące przechodzenie leków przez łożysko: masa cząsteczkowa właściwości fizykochemiczne leku przepływ krwi przez łożysko metabolizm łożyskowy leku stopień wiązania leku z białkami krwi i łożyska procesy patologiczne w obrębie łożyska

5 Pojęcie teratogenu Czynnik zewnętrzny, który oddziałując na tkanki we wczesnym okresie rozwoju powoduje powstawanie odchyleń przekraczających granicę osobniczych zmienności fenotypowych lub defektów czynności metabolicznych definicja Landauera z 1972 roku

6 Okresy życia płodowegoStadium blastocysty (do 16. dnia od zapłodnienia) Organogeneza (od 17. do 60. dnia) Histogeneza i dojrzewanie funkcjonalne (od 60. dnia do porodu)

7 Rodzaje uszkodzeń płodugametopatie (są wynikiem uszkodzeń gamet przed zapłodnieniem, następstwem są aberracje chromosomalne) blastopatie (może nastąpić obumarcie embrionu lub prawidłowy rozwój, wyjątek stanowi etanol – może pozostawić trwałe następstwa) embriopatie ( wrodzone wady rozwojowe) fetopatie (uszkodzenie narządów, ale nie ich wadliwe wykształcenie)

8 Siła i skutki działania leku na płód zależą od:Stężenia leku w tkankach płodu Stężenia leku w krwioobiegu matki Szybkości przenikania leku do krwioobiegu płodu Czasu kontaktu leku z tkankami płodu Dystrybucji leku w tkankach płodu Metabolizmu leku u matki i płodu Eliminacji leku z tkanek płodowych Okresu rozwoju od chwili zapłodnienia

9 Krytyczne okresy teratogennego działania leków w ciążyNarząd lub układ Dzień ciąży Gruczoł tarczowy Tkanka nerwowa Układ krążenia Narząd wzroku Kończyny Gruczoły płciowe

10 Klasyfikacja leków wg FDA pod względem ich stosowania u kobiet w ciążyKategoria A Kategoria B Kategoria C Kategoria D Kategoria X

11 Kategoria A Kontrolowane badania kliniczne u kobiet w ciąży nie wykazały działania teratogennego leku. Lek bezpieczny w okresie ciąży.

12 Kategoria B Badania doświadczalne na zwierzętach nie wykazały ryzyka działania teratogennego leku. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań u kobiet w ciąży.

13 Kategoria C Badania doświadczalne na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub embriotoksyczne leku. Brak potwierdzenia na podstawie kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży. Lek może być stosowany u kobiet w ciąży tylko wówczas, gdy korzyści z jego podania przewyższają ryzyko niekorzystnego wpływu na płód.

14 Kategoria D Występuje potwierdzone ryzyko działania teratogennego na płód ludzki. Lek może być stosowany tylko w stanach zagrożenia życia matki w sytuacji, gdy nie ma alternatywnych leków z wyżej wymienionych kategorii lub gdy leki te są nieskuteczne.

15 Kategoria X Lek o wysokim ryzyku działania teratogennego.Stopień ryzyka zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści ze stosowania leku. Lek bezwzględnie przeciwwskazany u kobiet w ciąży.

16 Leki o szczególnie wysokim ryzyku działania teratogennegoleki cytotoksyczne leki przeciwpadaczkowe doustne leki przeciwcukrzycowe doustne leki przeciwkrzepliwe retinoidy tyreostatyki metale ciężkie

17 Leki najczęściej stosowane w okresie ciążyNLPZ antybiotyki leki hipotensyjne leki przeciwcukrzycowe leki przeciwkrzepliwe leki przeciwpadaczkowe

18 Możliwe niepożądane działania NLPZ u kobiet w ciąży:zmniejszenie przepływu łożyskowego zmniejszenie wytwarzania płynu owodniowego upośledzenie czynności nerek płodu przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego płodu zahamowanie czynności płytek krwi zahamowanie czynności porodowej

19 cd. NLPZ u kobiet w ciąży Paracetamol – lek z wyboruośrodkowy mechanizm działania – brak hamowania syntezy PG na obwodzie kategoria B wg FDA (z dodatkiem kofeiny - kategoria C) dozwolony we wszystkich trymestrach ciąży względnie bezpieczny, jeśli jest stosowany przez krótki okres w dawkach terapeutycznych UWAGA na działanie nefrotoksyczne i hepatotoksyczne

20 cd. NLPZ u kobiet w ciąży Kwas acetylosalicylowystandardowy teratogen dla zwierząt – nie udowodniono takiego działania u płodów ludzkich stosowany w dawkach wyższych niż antyagregacyjne stwarza wysokie ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza w III trymestrze i okresie okołoporodowym kategoria C wg FDA w III trymestrze i okresie okołoporodowym – kategoria D

21 cd. NLPZ u kobiet w ciąży Kategoria C wg FDA NaproksenDiklofenak (kat D w III trymestrze) Ketoprofen (kat D w III trymestrze) Indometacyna (kategoria D jeśli stosowana dłużej niż 48 godzin, po 34 tygodniu ciąży lub w okresie okołoporodowym) Kategoria D wg FDA Ibuprofen Fenylbutazon (?) Metamizol (?)

22 Pytanie: Do której kategorii pod względem stosowania w ciąży wg FDA należy Paracetamol i Diklofenak?

23 Antybiotyki z wyboru u kobiet w ciążyPenicyliny Cefalosporyny (zwłaszcza I i II generacji) Makrolidy: erytromycyna, azytromycyna – kat B (z wyjątkiem klarytromycyny – kat C)

24 Antybiotyki przeciwwskazane w okresie ciążyFluorochinolony Tetracykliny Aminoglikozydy Sulfonamidy Nitrofurantoina (nie stosować w I trymestrze oraz krótko przed rozwiązaniem) Metronidazol (nie stosować w I trymestrze) Kotrimoksazol (nie stosować w I trymestrze oraz krótko przed rozwiązaniem) Chloramfenikol

25 Fluorochinolony Ryzyko wystąpienia zaburzeń rozwoju chrząstek wzrostowych Ryzyko wystąpienia artropatii

26 Tetracykliny Hipoplazja układu kostnego Zaburzenia wzrostu kościNiedorozwój i przebarwienia szkliwa zębów Uszkodzenie wątroby płodu – żółtaczka jąder podkorowych mózgu Zwiększenie ryzyka wystąpienia stłuszczenia wątroby i uszkodzenia nerek u ciężarnych

27 Aminoglikozydy Ryzyko uszkodzenia ucha wewnętrznego płodu

28 Sulfonamidy Wypieranie bilirubiny z połączeń z białkami →nasilenie żółtaczki jąder podkorowych mózgu

29 Nitrofurantoina Niedokrwistość hemolityczna u noworodka ze względu na niedojrzałość układu enzymatycznego wątroby

30 Metronidazol przeciwwskazany w I trymestrze ciąży (ryzyko uszkodzenia OUN i układu krwiotwórczego, zaburzenia czynności żołądka i jelit u płodu) bezpieczniejsze jest stosowanie miejscowo działających preparatów

31 Chloramfenikol aplazja szpiku u płoduzapaść sercowo-naczyniowa (zespół szarego dziecka) u noworodka

32 Pytanie: Czy będziemy leczyć bezobjawowy bakteriomocz u kobiety ciężarnej?

33 Bezobjawowy bakteriomocz lub zakażenie pęcherza moczowego u kobiet w ciąży:Leki przeciwbakteryjne I rzutu amoksycylina 500 mg p.o. 2 x dz 5-7 dni amoksycylina/kwas klawulanowy 500 mg/125 mg p.o. 2 x dz. 3-7 dni cefaleksyna 500mg p.o. 2 x dz. 3-7 dni cefuroksym 250 mg p.o.2 x dz. 3-7 dni nitrofurantoina 100 mg p.o. 4 x dz. 5-7 dni Leki przeciwbakteryjne II rzutu fosfomycyna 3 g p.o. w pojedynczej dawce rozpuszczonej w 100 ml wody ww leki kat. B

34 Odmiedniczkowe zapalenie nerek u kobiet w ciąży:Antybiotyk przez 14 dni: amoksycylina z kwasem klawulanowym cefuroksym ceftriakson (nie należy zalecać nitrofurantoiny – do stosowania tylko w zapaleniu dolnych dróg moczowych) Rozważyć podaż antybiotyku dożylnie Wykonać posiew moczu Rozważyć hospitalizację W razie potrzeby nawodnić chorą

35 Nadciśnienie tętnicze w ciążyW przypadku nadciśnienia tętniczego przewlekłego odstawiamy leki taratogenne w okresie planowania ciąży (ACE inhibitory, sartany, diuretyki) U kobiet w ciąży z BP wynoszącym 140–149 lub 90–95 mm Hg należy zalecić zmodyfikowane postępowanie niefarmakologiczne W nadciśnieniu wywołanym ciążą (z białkomoczem lub bez niego) farmakoterapia jest wskazana, jeżeli BP wynosi ≥ 140/90 mm Hg W nadciśnieniu stwierdzanym przed ciążą farmakoterapia jest wskazana, jeżeli BP jest ≥ 150/95 mm Hg Wartości SBP ≥ 170 mm Hg lub DBP ≥ 110 mm Hg, należy to traktować jako wskazanie do hospitalizacji

36 Nadciśnienie tętnicze w ciążydoustnie: Leki I rzutu: metyldopa 250 mg 1-3 x dz. labetalol antagoniści wapnia (nifedypina i werapamil) Leki II rzutu: można rozważyć metoprolol

37 Nadciśnienie tętnicze w ciąży - sytuacja zagrożenia życiametyldopa (p.o.) 500mg 4 x dz. nifedypina (p.o.) labetalol (i.v) urapidyl (i.v.) 25 mg max 100 mg/d.

38 Stan przedrzucawkowy z obrzękiem płuc:- nitrogliceryna we wlewie i.v – 8 mg/h Przełom nadciśnieniowy: nitroprusydku sodu we wlewie i.v. 0,5–10 μg/kg/min (przedłużone podawanie nitroprusydku sodu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zatrucia cyjankami płodu)

39 Cukrzyca w ciąży podczas ciąży wizyty u diabetologa powinny odbywać się co 2–3 tygodnie, co jest spowodowane między innymi zmieniającym się zapotrzebowaniem na insulinę oraz koniecznością monitorowania masy ciała, czynności nerek, narządu wzroku i wartości ciśnienia tętniczego.

40 Insulinoterapia w ciąży – zalecenia PTDintensywna metodą wielokrotnych wstrzyknięć metodą ciągłego podskórnego wlewu insuliny (CSII – continuous subcutaneous insulin infusion) insuliny ludzkie krótkodziałające szybkodziałające analogi insulin pokrycie podstawowego zapotrzebowania – jedynie ludzka insulina NPH analogi długodziałające – bezpieczeństwo w ciąży nieznane HbA1c ≤ 6,1% - oznaczana co najmniej raz na 6 tygodni

41 Noworodki matek chorych na cukrzycę są zagrożone:Wystąpieniem makrosomii Urazami okołoporodowymi (np. dystocją barku) Wyższym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii, hipokalcemii, hiperbilirubinemii Zespołem niewydolności oddechowej Czerwienicą Wtórną otyłością Cukrzycą typu 2

42 Pytanie: Czy zastosujesz u kobiety ciężarnej insulinę glarginę?

43 Leczenie przeciwzakrzepowe i antyagregacyjne w ciążyHeparyna, zarówno HNF jak i HDcz (kat. C wg FDA) , nie przechodzi przez łożysko, może powodować jednak rozwój osteoporozy oraz wystąpienie trombocytopenii u matek Wykazano związek między stosowaniem heparyny a podwyższonym ryzykiem krwawień okołoporodowych Doustne leki przeciwzakrzepowe (acenokumarol, warfaryna) są teratogenne, kat X wg FDA , szczególnie jeżeli zastosowane zostały pomiędzy 6. a 9. tyg. ciąży (hipoplazja nosa oraz zaburzenia rozwoju kostnego) Z powodu wylewów do OUN stosowane podczas II i III trymestru mogą stać się przyczyną ślepoty i głuchoty płodu oraz małogłowia, wodogłowia, czy atrofii nerwu wzrokowego. Stosowanie tych leków 2–4 tyg. przed porodem grozi okołoporodowymi krwawieniami u dziecka Dopuszczalne stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych między 14. a 34. tygodniem ciąży ???

44 Leki przeciwpadaczkoweBadania wskazują, że ryzyko wystąpienia poważnych wad u płodu wynosi około 3% w przypadku monoterapii i wzrasta do około 17% w przypadku stosowania dwóch lub więcej preparatów Konieczność stosowania najniższej skutecznej dawki wyłącznie w monoterapii Wysokie ryzyko działania teratogennego: fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy Lek z wyboru – lamotrygina? (obserwacje na podstawie małych liczebności prób)

45 cd. Leki przeciwpadaczkowefenytoina – rozszczep wargi i/lub podniebienia kwas walproinowy – defekty cewy nerwowej karbamazepina – rozszczep kręgosłupa i spodziectwo

46 Okres laktacji OKRES LAKTACJI Współczynnik podziału mleko-osocze (M/P)Leki o współczynniku M/P powyżej 1 – w większym stopniu przenikają do mleka i organizmu karmionego dziecka M/P zależy od: Rozpuszczalności leku w tłuszczach Masy cząsteczkowej leku Zdolności do wiązania z białkami Dawki leku i wielokrotności jej podawania pH surowicy i mleka matki

47 Leki hamujące laktacjęLewodopa Pirydoksyna Doustne środki antykoncepcyjne Atropina Bromokryptyna Kalcytonina Kodeina Leki moczopędne

48 Leki nasilające laktacjęMetoklopramid Cymetydyna Teofilina Amfetamina pochodne fenotiazyny Haloperidol Imipramina α-metyldopa

49 Odrębności farmakokinetyki w wieku rozwojowymWIEK ROZWOJOWY Odrębności farmakokinetyki w wieku rozwojowym w zakresie wchłaniania (zmiany perystaltyki, zmiany pH soku żołądkowego, różnice anatomiczne i fizjologiczne przewodu pokarmowego, wchłanianie przez skórę) w zakresie dystrybucji (zawartość wody w organizmie, zmiany objętości dystrybucji i stężenia leku, zmiany stężenia albumin i wiązania leku z białkami, wysokie stężenie wolnych kwasów tłuszczowych i bilirubiny, bariera krew-mózg)

50 zakresie biotransformacji lekówNiedojrzałość niektórych układów enzymatycznych wątroby Upośledzenie reakcji oksydacji Upośledzenie sprzęgania z kwasem glukuronowym Osłabienie procesów acetylacji i sprzęgania z glicyną w zakresie eliminacji (zmiany czynności wątroby, zmiany klirensu nerkowego)

51 Odrębności farmakodynamiki w okresie rozwojowymPrzykłady: kwas acetylosalicylowy ( 14r.ż. Może powodować zespół Reya) fluorochinolony, glikokortykosteroidy (niekorzystny wpływ na chrząstki wzrostowe) tetracykliny (niekorzystny wpływ na rozwój zębów)

52 Zwiększona wrażliwość i częstsze pojawianie się działań niepożądanych:Metoklopramid Haloperidol Chloropromazyna Werapamil Morfina Kwas walproinowy Barbiturany Midazolam Fentanyl

53 Metody obliczania dawek dla dzieci przyjmują za podstawę:Masę ciała Powierzchnię ciała Zależny od wieku odsetek dawki dla dorosłego

54 1. Reguła Fried’a dziecko <1 r.ż.= (wiek dziecka w miesiącach/150 miesięcy) * średnia dawka dla dorosłego 2. Reguła Joung’a dziecko 1-12 r.ż.= [(wiek dziecka w latach)/(wiek dziecka w latach +12)]*średnia dawka dla dorosłego 3. Regułą Clarka dawka dla dziecka= (waga dziecka w funtach/150)*średnia dawka dla dorosłego 4. Reguła powierzchni ciała dawka dla dziecka= (powierzchnia ciała w m²/1,73)*średnia dawka dla dorosłego Dla doboru dawki leku o wąskim indeksie terapeutycznym można monitorować stężenie leku we krwi.

55 Zmiany farmakokinetyki w wieku podeszłymWIEK PODESZŁY Zmiany farmakokinetyki w wieku podeszłym w zakresie wchłaniania (zmiany perystaltyki, zmniejszony przepływ krwi przez przewód pokarmowy, zmiany pH soku żołądkowego, zmieniona biodostępność leków podlegających tzw. efektowi pierwszego przejścia) w zakresie dystrybucji (zawartość tkanki tłuszczowej w organizmie, zmiany objętości dystrybucji i stężenia leku, zmiany stężenia albumin i wiązania leku z białkami)

56 w zakresie biotransformacji leków:Zmniejszenie przepływu krwi przez wątrobę Zmniejszenie masy wątroby Niższa aktywność enzymów biorących udział w procesach I fazy Reakcje II fazy – nie ulegają istotnym zmianom w zakresie eliminacji (zmiany klirensu nerkowego)

57 Problemy terapeutyczne u pacjentów w wieku podeszłymzmiana wrażliwości na działanie leków politerapia – wzrost ryzyka interakcji i działań niepożądanych terapia prowadzona przez kilku lekarzy samoleczenie problemy z przestrzeganiem zaleceń lekarskich

58 Zalecana modyfikacja dawek leków w wieku podeszłymw wieku lat → ↓ o 10% w wieku lat → ↓ o 20% w wieku powyżej 85 lat → ↓ o 30%

59 Pytanie: Na czym polega zjawisko krzywej J? W jakich jednostkach chorobowych możemy używać tego opisu?

60

61 Nadciśnienie tętnicze50% dawki stosowanej u ludzi młodych Osłabienie odruchu z baroreceptorów – ryzyko gwałtownych ortostatycznych spadków ciśnienia (niedokrwienie mózgu, serca, nerek)

62 cd. Nadciśnienie tętniczeLeki blokujące kanały wapniowe (zaparcia, obrzęki kończyn dolnych) Leki beta-adrenolityczne (niekorzystny wpływ na profil lipidowy, stany hipoglikemiczne o nietypowym obrazie klinicznym) Preparaty zawierające rezerpinę (depresja) Inhibitory konwertazy angiotensyny, prazosyna, dihydralazyna (gwałtowne spadki ciśnienia tętniczego)

63 Leki działające na OUN Względnie bezpieczny, krótki okres działania – oksazepam Unikać stosowania leków o długim okresie półtrwania (diazepam) Leki nasenne (nitrazepam, estazolam) – zmniejszyć standardową dawkę o połowę

64 NLPZ Wysokie ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i OUN Unikać leków silnie działających (indometacyna, fenylbutazon), o przedłużonym uwalnianiu (diklofenak) i długim okresie półtrwania (piroksykam) W razie wskazań stosować pochodne kwasu fenylopropionowego (ibuprofen, naproksen)

65 Antybiotyki i chemioterapeutykiTetracykliny (działanie kataboliczne na białka) Fluorochinolony (dezorientacja, splątanie, psychozy) Aminoglikozydy (działanie oto- i nefrotoksyczne)

66 Ogólne zasady farmakoterapii w okresie ciąży i laktacji oraz w wieku rozwojowym i podeszłymunikanie politerapii wybór prostych schematów dawkowania stosowanie leków dobrze znanych, o udokumentowanej skuteczności i bezpieczeństwie stosowanie najniższych skutecznych dawek leków stosowanie z ostrożnością leków silnie działających o wąskim indeksie terapeutycznym

67 Uwarunkowania genetyczne terapii

68 wpływ czynników dziedzicznych na działanie leków w organizmieFarmakogenetyka wpływ czynników dziedzicznych na działanie leków w organizmie polimorfizm genu dla enzymu lub genów regulacyjnych ↓ zmiana ilości lub aktywności enzymu zmiana w zakresie działania leków konsekwencje kliniczne

69 cd. Farmakogenetyka Rodzaje enzymopatii genetycznych:ilościowe (brak lub niedobór enzymu) jakościowe (zaburzenia syntezy) Odmienna reakcja na leki jako wynik: zmian farmakodynamiki → zmieniony wpływ leków na organizm zmian farmakokinetyki → zmieniony wpływ organizmu na losy leków Konsekwencje enzymopatii: zmniejszona aktywność lub brak enzymu metabolizującego lek występowanie enzymów atypowych (różne postaci cholinoesterazy) obecność enzymów, które fizjologicznie nie wystepują (np. esteraza atropinowa)

70 Najczęstsze enzymopatie uwarunkowane genetycznie:niedobór transferazy glukuronianowej różna aktywność acetylotransferazy niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej niedobór reduktazy methemoglobinowej niedobór lub nietypowe postacie cholinesterazy zaburzenia syntezy porfiryn różna aktywność izoenzymów CYP450

71 Konsekwencje kliniczne:objawy przedawkowania leku po małych dawkach leku brak efektu terapeutycznego na skutek zbyt szybkiej dezaktywacji leku lub zmniejszonej zdolności aktywacji proleku bardzo rzadki lub niezwykły objaw niepożądany toksyczność wpływ na częstość występowania niektórych chorób, zwłaszcza niektórych typów nowotworów

72 Niedobór transferazy glukuronianowejzmniejszona zdolność do powstawania rozpuszczalnych w wodzie i nieaktywnych biologicznie mono- i diglukuronianów, a w konsekwencji objawy toksyczne po podaniu leków wydalających się tym sposobem: leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (paracetamol…) chemioterapeutyki (sulfonamidy…) leki wpływające na OUN (opioidy…) hormony (glikokortykosteroidy…) witaminy (witamina K…) inne (probenecyd…) Leczenie – fenobarbital

73 Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowejzaburzenie metabolizmu glukozy w krwinkach czerwonych – hemoliza po podaniu leków takich jak: leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (salicylany…) chemioterapeutyki (sulfonamidy…) pochodne chinoliny (chinidyna…) inne (probenecyd…)

74 Niedobór reduktazy methemoglobinowejmethemoglobinemia po podaniu leków takich jak: leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (paracetamol) chemioterapeutyki (sulfonamidy…) pochodne chinoliny (chinidyna…) inne (sole bizmutu…)

75 Różna aktywność acetylotransferazyzmniejszona aktywność → zmniejszenie stopnia metabolizmu izoniazydu → objawy zapalenia wielonerwowego po podaniu zwykłych dawek zapobieganie: witamina B6 Niedobór lub nietypowe postacie cholinesterazy przedłużenie działania zwiotczającego po podaniu suksametonium (Chlorsuccilin) Zaburzenia syntezy porfiryn porfiria wątrobowa po podaniu barbituranów, anksjolityków

76 Różna aktywność izoenzymów CYP450polimorfizm dotyczący CYP2D6 (sparteiny-debryzochiny) leki antyarytmiczne neuroleptyki opioidy polimorfizm dotyczący CYP2C19 (mefenytoiny) barbiturany diazepam omeprazol

77 Farmakogenetyka - diagnostykaWskazania → objawy sugerujące enzymopatie genetyczne badanie genotypu badanie DNA limfocytów krwi obwodowej badanie fenotypu ocena stosunku stężeń substancji testowanej (metabolizowanej przez dany enzym) i jej metabolitów – pośrednia informacja o aktywności enzymów