1 Mecanismo de acción de los  lactámicos

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15 Inhibidores de la síntesis proteica

16 Inhibidores de la síntesis proteicaRibosomas microbianos: 70 S Se subidividen en dos fracciones 30 S 50 S Las dos fracciones son sitios de acción de antimicrobianos que buscan alterar la síntesis proteica para función (enzimática) o reparación (estructural)

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19 F-Met 50S A U G C G C G G A U C ARNm 30S

20 Síntesis de proteínas Transferencia Elongación: ReconocimientoIniciación Elongación: Transferencia Reconocimiento Translocación Terminación

21 Fracción 30 S

22 Fracción 30 S Aminoglucósidos Tetraciclinas

23 Aminoglucósidos

24 Aminoglucósidos Actividad concentración dependienteActividad contra Pseudomonas Algunos son útiles contra micobacterias o contra protozoarios Algunos pueden ser sinergísticos con  lactámicos (penicilinas o cefalosporinas) contra cocos aerobios positivos o bacilos positivos negativos Poca resistencia Toxicidad renal, ótica y de bloqueo neuromuscular Alergia es rara

25 Estructura Todos tienen un anillo aminociclitol, de 6 miembros con sustituciones amino Están unidos a azúcares que pueden o no tener amino ácidos Para todos, excepto para estreptomicina, el aminociclitol es el 2-desoxiestreptamina Para estreptomicina es desoxiestreptadina

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28 Mecanismo de acción Se ligan con gran afinidad a una región de nucleótidos altamente conservada en la región decodificadora del ARNm de la subunidad 30S de los ribosomoas procarióticos La avidez depende del aminoglucósido Una variable es el número de grupos amino y su estado de protonización Unión reversible No es el único mecanismo para lesionar bacterias Son BACTERICIDAS

29 Propiedades químicas Altamente hidrosolublesInsolubles en solventes orgánicos Limitación para atravesar barreras lipídicas En pH fisiológico son altamente catiónicos, con altas cargas positivas Influye tanto en actividad como en toxicidad La actividad antimicrobiana: Aumenta en medio alcalino Se disminuye en medio ácido La coadministración conjunta con  lactámicos inactiva ambas drogas: Abre el núcleo  lactámico Acila el grupo amino del AG

30 Espectro Predominante contra BGN MSSA son susceptiblesMRSA son resistentes Anaerobios son resistentes Pseudomonas Amikacina Micobacterias Estreptomicina Amebas Paramomicina Gonorrea Espectinomicina

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33 Actividad antimicrobiana – MecanismosLigadura inicial Reversible Independiente de energía Al inicio, la ligadura es a la membrana Desplaza calcio y magnesio Hay ruptura, desordenamiento y fuga Alteración de las funciones normales de pared Captura por dos mecanismos dependientes de energía Ligadura a proteínas

34 Actividad antimicrobiana – MecanismosFases dependientes de energía I: lenta Inhibida por: Cationes divalentes Osmolalidad elevada Bajo pH Anaerobiosis II: acelerada Representa ligadura a ribosomas Acumulación intracelular: Ligadura a ribosomas Alteración en la traducción del ARNm, produciendo proteínas alteradas Disrrupción de la pared con eflujo Inhibición de la replicación de ADN

35 Resistencia Intrínseca Adquirida Enzimática No enzimáticaMetilación en el ARNm 16S No enzimática Anaerobiosis Adquirida Ingreso disminuido Eflujo Modificación enzimática Transmitidas por plásmidos o transposones

36 Propiedades farmacológicasAdministración parenteral, i.m. o i.v. Baja ligadura a proteínas Pobre absorción oral, prácticamente nula Administración tópica Efecto post antibiótico de hasta 3 horas Otras vías: Intrapleural Intrapericárdica Intraperitoneal Intratecal Irrigación vesical Nebulización

37 Distribución Amplia porque hay mala ligadura a proteínasVaría con estados de edema Altas concentraciones urinarias

38 Metabolismo Inexistente

39 Excreción Renal dominante Resto por heces y saliva99% Resto por heces y saliva Mayoría en las primeras 24 horas Evidencia de residuos hasta 20 días después de la administración

40 Farmacocinética FC de 3 fases:: distribución del intravascular al espacio celular : eliminación; excresión de la droga del plasma y del espacio extravascular T ½ de 1,5 a 3,5 horas : eliminación lenta de droga acumulada en riñón

41 Toxicidad Depende de los niveles residualesDaño en túbulos contorneados proximales Daño en cóclea Bloqueo neuromuscular Todos correlacionan con sus cargas positivas a pH fisiológico Infrecuentes: Alergia e hipersensibilidad Flebitis, dolor en sitio de inyección i.m. No hay irritación por instilación en serosas o LCR No es hepatotóxico ni mielotóxico No producen fotosensibilidad ni alteraciones en coagulación

42 Daño renal Depende del calcio La respiración mitocondrial se alteraLas células tubulares liberan enzimas de las células en borde de cepillo al contenido tubular Fallan los transportadores de membrana Se disminuye la absorción de magnesio y calcio a partir del filtrado glomerular Se activa la apotosis Inicia como oliguria para progresar a falla renal Recupera con el paso de los días a pesar de continuar con el estímulo

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44 Cálculo del aclaramiento de creatininaACC = [140 – Edad (años)] X Peso (kg) Cr X 72 Mujer: ACC X 0,85

45 Daño ótico En ocasiones coclear y en otras vestibular Rara vez ambosDepende de exposición repetida Efecto sumativo Daño irreversible Mecanismo preciso no conocido Se propone que hay toxicidad de las células ciliadas

46 Bloqueo neuromuscularRaro; serio potencialmente Debilidad respiratoria Parálisis flácida Midriasis Potenciado por drogas que afectan transmisión de la placa neuromuscular Atribuible a bloqueo Inhibición de la liberación de ACh presináptica También a bloqueo de los receptores de ACh postsináptica Internalización de calcio presináptico Tratable con calcio parenteral

47 Regímenes de dosificaciónUna dosis diaria Mayor pico Mayor letalidad Menor toxicidad Varias dosis diarias Menor pico Letalidad disminuida Mayor toxicidad por niveles residuales mayores

48 Tetraciclinas

49 Tetraciclinas Antibióticos de amplio espectro Bajo costo Pocos efectosGram positivos Gram negativos Intracelulares Clamidias Rickettsias Micoplasmas Protozoarios: amebas y plasmodios Bajo costo Pocos efectos Excepto niños y embarazadas

50 Clasificación Primera generación Segunda generaciónCorta vida media Segunda generación Vida media más larga Tercera generación (?) Glicilciclinas

51 Estructura Núcleo de hidronaftaceno que contiene cuatro anillos a los que se adhieren las sustituciones

52 Mecanismo de acción Inhiben síntesis proteica al unirse a la fracción 30S del ribosoma bacteriano, pero lo hacen en forma reversible BACTERIOSTATICO Esta unión bloquea la asociación del ARNt al sitio aceptor en el complejo ribosomal del ARNm Impide la agregación o adición de nuevos amino ácidos a la cadena peptídica en elongación Ingresan a la membrana externa de los GN por difusión pasiva a través de proinas, probablemente como moléculas cargadas positivamente asociadas con Mg Luego, en el espacio periplásmico, el complejo se disocia y las TC ingresan a la membrana interna por difusión

53 Espectro Muy amplio No incluyen Cocos positivos Cocos negativosN. gonorrhoeae Bacilos negativos Vibrios Bacilos positivos Espiroquetas Clamidas Micoplasmas Micobacterias Plasmodios Amebas Algunos anaerobios No incluyen Pseudomonas Proteus

54 Mecanismos de resistenciaGenes adquiridos por elementos móviles de transferencia Dos mecanismos básicos Eflujo Proteinas de protección ribosomal (RPP) Dan cambios conformacionales que impiden la asociación de la TC sin que se altere la síntesis proteica Resistencia a I y II G En ocasiones están presentes ambos

55 Farmacología Absorbidos en el intestino delgadoPresentaciones i.v. producen tromboflebitis Presentaciones i.m. producen intenso dolor local Las de II G tienen muy buena biodisponibilidad Las de I G se afectan en absorción al ingerirse con alimentos Reducción en la absorción con cationes (Mg, Ca, Fe) Quelación, impedimento en absorción I G no se debe dar con leche; II G en investigación Podrían clasificarse en 3 grupos con base en la duración de su T ½, poco útil en la clínica

56 Distribución Pequeñas cantidades en diversos líquidosDepende de la liposolubilidad Altas concentraciones en líquido sinovial y SPN Minociclina es lipofílica Eliminación de meningococo en estados de portación crónica Atraviesan placenta y leche materna Se depositan en huesos y dientes – CONTRAINDICADOS Se eliminan en leche, pero en forma de complejos inactivos

57 Eliminación Variable Insuficiencia renal Depende de cada drogaIncluye tanto renal como biliar y fecal Insuficiencia renal No se deberían usar Excepciones: Doxiciclina y Tigeciclina

58 Toxicidad Hematológica – eosinofilia SNC GastrointestinalSobreinfección – diarrea inducida por AB Riñón – IR, nefritis intersticial (algunas) Hígado – rara Esquelético – Pigmentación de dientes Depositación en huesos de neonatos prematuros Piel - fotosensibilidad Endocrino – antianabólico Hipersensibilidad Reacción de Jerish – Herxheimer

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60 Glicilciclinas

61 Glicilciclinas Tigeciclina Derivado modificado de la minociclinaAdministración parenteral Espectro muy amplio Activa contra Gram positivos, Gram negativos, anaerobios y atípicos, incluyendo microorganismos resistentes a múltiples antimicrobianos

62 Estructura

63 Mecanismo de acción BacteriostáticoSe une a la subunidad 30S, y bloquea el ingreso del aminoacil RNAt dentro del sitio A del ribosoma, con lo cual inhibe la síntesis de proteínas bacterianas

64 Mecanismos de resistenciaSimilares a las tetraciclinas Eflujo Proteínas de protección ribosomal Modificaciones químicas (menos importante)

65 Farmacología Amplio volumen de distribución Bajo aclaramiento totalLarga vida media Baja disponibilidad oral Ligadura a proteinas de 71 a 89% Penetra poco SNC Metabolismo es limitado Eliminación principalmente fecal, inalterada Efecto post antibiótico variable

66 Efectos adversos Principalmente gastrointestinalesDescritos, pero menos frecuentes Cefalea Hipertensión Trombocitopenia

67 Fracción 50 S

68 Fracción 50 S Anfenicoles Macrólidos Azálidos Ketólidos AnhidrólidosLincosaminas Oxazolidinonas Estreptograminas

69 Anfenicoles

70 Anfenicoles Cloramfenicol Tiamfenicol

71 Cloramfenicol Muy amplio espectroGram positivos Gram negativos Anaerobios Espiroquetas Rickettsias Clamidias Micoplasmas En desuso por aparente toxicidad medular

72 Estructura Tiamfenicol: sustituye el grupo p-amino por un grupo p-metilsuflonil

73 Mecanismo de acción Ingresa a la célula por un mecanismo energía dependiente Inhibe reversiblemente la síntesis proteica al ligarse a la fracción 50S en un locus que previene la ligadura del ARNm en el extremo que contiene amino ácido a su región de unión Sin esta unión, la asociación del substrato de amino ácido con la peptidiltransferasa no ocurre y por tanto se previene la formación de uniones peptídicas Este bloqueo produce un efecto de tipo estático

74 Mecanismos de resistenciaPermeabilidad reducida Mutación ribosomal Producción de cloramfenicol acil transferasa

75 Farmacología Muy buena absorción oral Metabolismo hepáticoMejores niveles que cuando se da i.v. Metabolismo hepático Se conjuga con ácido glucurónico Hace ciclo enterohepático de forma inactiva La mayoría de la eliminación es renal

76 Toxicidad Hematológica: Síndrome de niño gris Neuritis ópticaAnemia aplásica; resultado de la inhibición de síntesis de proteínas mitocondriales Reversible, dosis dependiente Irreversible: idiopática Síndrome de niño gris Neonatos Distensión abdominal, vómitos, flacidez, cianosis, colapso circulatorio y muerte Resultado de una habilidad disminuida para conjugar el AB en hígado y excretar la forma activa por vía renal Neuritis óptica

77 Macrólidos, azálidos y ketólidos

78 Macrólidos y azálidos Bacteriostáticos Estructuras de 14 y 16 átomosEritromicina Claritromicina Azálidos tienen estructuras de 15 átomos Azitromicina

79 Estructura

80 Mecanismo de acción Inhiben la síntesis de proteínas ARN dependiente en el paso de elongación de la cadena Como consecuencia, el ARNt se disocia del ribosoma

81 Mecanismos de resistenciaImpermeabilidad Eflujo Alteraciones del sitio objetivo Inactivación enzimática Fosfotransferasas

82 Espectro Amplio Gram positivos Gram negativos ActinomicetesEstreptococos Gram negativos No son útiles para enterobacterias Actinomicetes Micobacterias Treponemas Micoplasmas Clamidias Rickettsias Gran utilidad en IVRI

83 Farmacología Eritromicina Amplia distribuciónPobre absorción oral Destrucción por ácidos gástricos Estolato Correlación con litiasis vesiculares Amplia distribución Concentración intracelular en macrófagos Ligadura a proteínas variable 40 a 90% Penetra LCR y atraviesa placenta Propiedades no antimicrobianos Propiedades procinéticas Propiedades antiinflamatorias

84 Farmacología Claritromicina y azitromicina Bien absorbidosEvitar con antiácidos con Mg o Al Metabolismo hepático Metabolito activo, sinergístico: 14-OH claritromicina Ligadura a proteínas 65 – 70% para claritromicina 7 – 50% para azitromicina T ½ Claritromicina 5 a horas Azitromicina 68 horas Ajuste de dosis en IR terminal por acúmulo de droga Amplia distribución, buena penetración a tejidos

85 Reacciones adversas Irritativas intestinales Alérgicas cutáneasColestasis – rara (estolato) Trastornos del ritmo Torsades des pointes Prolongación del QT Sobreinfección Colitis pseudomembranosa

86 Ketólidos Semisintéticos BacteriostáticosMayor estabilidad frente a los ácidos No inducen resistencia de tipo MLSB Tienen grupo ceto en posición 3

87 Estructura

88 Mecanismo de acción Similar al de los macrólidosLa diferencia está en la naturaleza de su interacción con el ribosoma: Mayor afinidad Mecanismos que se sobreponen a la metilación de los sitios de unión Adicionalmente, inhibe la formación de la subunidad 50S y aún más, en altas concentraciones (a diferencia de los macrólidos) puede inhibir la formación de la subunidad ribosomal 30S

89 Mecanismos de resistenciaRaros No inducen genes que codifiquen para MLSB

90 Espectro Similar al de los macrólidosMuy útiles contra estreptococos resistentes Útiles contra Enterococcus faecalis pero no contra E. faecium

91 Farmacología Se absorben bien con o sin comidasBiodisponibilidad de aprox. 60% Buena distribución en todos los compartimentos Incluidos macrófagos Se metaboliza el 70% en hígado

92 Reacciones adversas Similares Hepatitis fulminanteBaja frecuencia Afectación a personas con Miastenia Gravis

93 Lincosaminas

94 Lincosaminas Clindamicina Lincomicina

95 Estructura

96 Mecanismo de acción Es el mismo mecanismo que para macrólidos y cloramfenicol Hay competencia por el substrato La síntesis proteica se inhibe primariamente en la elongación temprana de la cadena por interferencia con la reacción de transpeptidación También pueden estimular la disociación del ARNt de los ribosomas

97 Mecanismos de resistenciaAlteración en el ARNm de la subunidad 23S del ribosoma 50S (metilación de la adenina) Mutaciones en el ARNr bacteriano Alteración en las proteínas de receptor de la subunidad 50S Inactivación enzimática (rara, escasa) Impermeabilidad (enterobacterias)

98 Espectro Cocos positivos AnaerobiosAlgunos bacilos negativos anaerobios

99 Farmacología Absorción de 90%Retrasada pero no impedida por alimentos (clindamicina; lincosamina si es bloqueada) Administración i.m., i.v., tópico, vaginal Buena penetración, excepto SNC incluso en meningitis Metabolismo hepático T ½ 2,4 horas Sin modificación por función renal

100 Reacciones adversas Dermatológicas DiarreaExantemas, eritema multiforme, anafilaxia Diarrea Colitis inducida por antibióticos Colitis pseudomembranosa Leve alteración de PFH ocasionalmente Raro: neutropenia, leucopenia, trombocitopenia

101 Oxazolidinonas

102 Oxazolidinonas Clase completamente sintéticaEmpezó como un grupo con actividad antibiótica vegetal Sólo hay un elemento de uso clínico aprobado

103 Estructura

104 Mecanismo de acción Inhiben síntesis proteica Son bacteriostáticosMecanismo único: inhibición de etapas tempranas de síntesis proteica, al ligarse al ribosoma 50S en su interfase con la fracción 30S, lo que previene la formación del complejo de iniciación del ribosoma bacteriano 70S La ligadura es inhibida competitivamente por cloramfenicol y lincomicina, lo que propone que el sitio se sobrepone o se comparte, aunque no hay resistencia cruzada entre estas drogas Las oxazolidinonas no inhiben la formación del iniciador del ARNt

105 Espectro La mayoría de los cocos positivosIncluidos sensibles y resistentes Alguna actividad contra Neisseriae Sin actividad contra Gram negativos Sin actividad contra intracelulares Actividad contra Nocardia y Mycobacteria en estudio

106 Espectro

107 Farmacología Buena absorción oral, rápida Metabolizado por oxidaciónCasi 100% Metabolizado por oxidación Eliminación renal del 85% 30 – 40% sin metabolizar Ligadura a proteínas 31% Distribución a líquidos adecuada, incluso SNC

108 Resistencia Mutación en 23S Metiltransferasa de ARNtAfecta múltiples clases

109 Toxicidad Digestivos Raros: Hematológicos Inhibición de la MAODiarrea Raros: Cefalea Hipertensión Hematológicos Mielosupresión transitoria, reversible Inhibición de la MAO Síndromes serotoninérgicos en pacientes usando drogas serotoninérgicas Ocasional neurotoxicidad periférica

110 Estreptograminas

111 Estreptograminas Diferentes compuestos, que incluyen:Mikamicina Virginiamicina Pristinamicina Quinupristin – dalfopristin Cada uno posee dos anillos macrocíclicos de lactona peptólido, que son referidos como estreptogramina A (poliinsaturado) y estreptogramina B (hexadepsipéptidos cíclicos)

112 Mecanismo de acción Inhibe la síntesis en el ribosoma en la fracción 50S en la segunda fase, de elongación Estreptogramina A (dalfopristin) bloquea la adición de nuevos amino ácidos a la molécula en crecimiento Estreptogramina B (quinupristin), parecido a los macrólidos, actúa en una fase tardía previniendo la elongación y causando la liberación de cadenas peptídicas incompletas La unión de dalfopristin ejerce una alteración conformacional que favorece la unión de quinupristin Complejo irreversible Actividad bactericida

113 Espectro Contra Gram positivos Algunos Gram negativos

114 Mecanismos de resistenciaDiferentes para cada componente 3 tipos generales de resistencia: Cambios conformacionales Inactivación enzimática Eflujo por transporte activo

115 Farmacología Tiene efecto post antibiótico variable, según la especieT ½ corta Administración i.v. Amplio volumen de distribución Eliminación fecal No atraviesa SNC ni placenta

116 Efectos adversos Flebitis Mialgias Artralgias Digestivos CutáneosInhibición significativa del P450 3A4

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119 Síntesis de proteínas COMPLEJO DE INICIACIÓN: Aminoglicósidos 50S 30SF-Met ARNm A U G C G C G G A U C U A C AMINOGLICOSIDO 50S 30S

120 Síntesis de proteínas LECTURA ERRÓNEA: Aminoglicósidos

121 Síntesis de proteínas ELONGACIÓN: RECONOCIMIENTO Tetraciclinas ArgF-Met ARNm A U G C G C G G A U C U A C Tetraciclinas Arg

122 Cloranfenicol y MacrólidosSíntesis de proteínas ELONGACIÓN: Transferencia Cloranfenicol y Macrólidos ARNm A U G C G C G G A U C U A C G C G F-Met Arg A U G C G C G G A ANTIBIÓTICO

123 Síntesis de proteínas ELONGACIÓN: Macrólidos F-Met Arg F-Met Arg ARNmG C G G C G A U G C G C G G A A U G C G C G G A ARNm ARNm