1 Medicina Interna, Hepatología y Trasplante Hepático“Recurrencia de Hepatocarcinoma post Trasplante Hepático: Riesgo, Diagnóstico y Tratamiento” Dr Federico Piñero Medicina Interna, Hepatología y Trasplante Hepático

2 Historia del Trasplante Hepático y HCCDx Estadíos Sintomáticos Hallazgo Incidental Criterios Trasplante Criterios Extendidos. Downstaging. Criterios de Hiperselección Década ´80 Década ´90 Ringe B, et al Iwatsuki S, et al Bismuth H, et al Inicialmente el TH para HCC en la decada de los ‘80 tenia resultados pobres, con una elevada recurrencia post TH. Esto era debido a que la mayoria a la falta de conocimiento en relacion a los criterios de TH. Luego de hallazgos incidentales en el explante de pacientes trasplantados, Mazzaferro, de Milan, Italia propone criterios de trasplante, con resultados de sobrevida y recurrencia muy buenos. Estos criterios, se conviertieron rápidamente en el gold standart de criterios aceptables para trasplante. Otros autores no se quedaron atrás y propusieron extender dichos criterios, pero con resultados algo inferiores. Asimismo, a mediados de los 2000, Yao y colaboradores fueron pioneros en el algoritmo de reducción de estadío hacia Mián. Sin embargo, no todos los pacientes dentro de Milán… 2-Furthermore, the degree of risk is not the same for all patients within the Milan criteria. 3-Although the tumor size and the number of tumors constitute the Milan criteria, they truly are only surrogate markers for the underlying tumor biology. Yao F, et al Mazzaferro V, et al Resultados 5 años Post TH: Sobrevida 10-35% Recurrencia 65% Resultados 5 años Post TH: Sobrevida 70% Recurrencia 10-15%

3 HCC y Trasplante: Actualidad MundialAumento de la Incidencia HCC. Diagnóstico en estadíos tempranos: programas de screening. Prioridad en la alocación de órganos. 30% Francia (Agency of Biomedicine). 26% Europa (ELTR). 34% EEUU. vs Era-Pre MELD Tiempo en LE para 1.3 a 0.6 años Drop-out 26% a 6.7% Menor mortalidad en lista. vs no-HCC Circunstancias epidemiologicas mundiales… En los últimos 3 años el HCC se ha convertido en una de las principales complicaciones de la Cirrosis… Y en la actualidad es una de las indicaciones de TH más frecuentes. To compensate for the expected waiting- list dropout due to cancer progression, in 2002, HCC patients meeting the Milan criteria for transplantation4 were given a MELD score of 29 in an attempt to match the dropout risk for non-HCC patients. Subsequent studies, though, demonstrated that this provided an unfair advantage to patients with HCC, and this led to a progressive reduction of exception scores. The current MELD priority score for T2 HCC (1 lesion of 2-5cm or 2-3 lesions, each 1-3 cm) is 22 points, and there are quarterly increases corresponding to 10% increases in pre-transplant mortality. On the whole, the MELD exception system has proven advantageous for patients with HCC: in comparison with the pre-MELD era, the wait-list time has decreased from 1.3 to 0.6 years, and the dropout rate has decreased from 25.9% to 6.7%. Twenty-six per- cent of LT procedures are now performed for HCC. This trend has been sustainable because of several studies demonstrating 5-year posttransplant survival rates higher than 70%. However, concern is growing that HCC patients are still unfairly privileged in comparison with patients with other indications for transplantation because the survival rates may be lower than previously thought. More recent analyses have also demonstrated that non-HCC patients have higher wait-list mortality. Mayor acceso al Trasplante Menor Drop-out Menor mortalidad en lista. Cejas N. Liver Transplantation 2013. Goldberg D. Liver Transplantation 2012. Sharma P. Liver Transplantation 2004. Thuluvath P. Am J Tranplantation

4 Recurrencia post TH: Un Problema parcialmente resueltoSobrevida media 6 meses. Sobrevida a 3 años: 0% Ninguna Terapéutica Curativa Demostrada Primera Causa de Muerte HCC-TH Over recent years, substantial efforts have been invested in defining selection criteria for transplantation, with the aim of excluding patients at risk of recurrence while curing as many HCC patients as possible. The authors acknowledge that these efforts are fundamental and that transplantation criteria need refinement and ongoing reassessment, but they would also like to point out the relative lack of studies aiming at preventing recurrence by improving the (neo)adjuvant management before and after liver transplantation for HCC.

5 ¿Qué debo conocer acerca de la Recurrencia de HCC?Biología Tumoral Metástasis Oculta pre Trasplante y luego Engraftment Engraftment de Liberación de células de HCC al momento del TH. Recurrence is either due to the growth of occult metastases (undetected in the pretransplant period) arising from the release, circulation and engraftment of tumor cells before transplantation, or to the engraftment of circulating tumor cells released at the time of transplantation. Circulating tumor cells have the potential to migrate and engraft in multiple organs, including the newly implanted liver, where most recurrences are observed (40–70% of patients). Tiempo a la Recurrencia

6 Presentación Clínica: Una Enfermedad SistémicaESTUDIO/AÑO n FOLLOW UP (meses) HÍGADO (%) PULMÓN (%) HUESO (%) OTRO (%) SITIO ÚNICO (%) Roayaie. 2004 57 12.3 (1.5-60) 47 44 33 25 68 Schlitt. 1999 39 14.5 ( ) 62 56 18 31 51 Cescon.* 2010 34 12 (1-118) 6 30 Escartin.* 2007 28 24 (3-103) 32 61 Valdivieso. 23 23 (2-93) 22 - Regalia.* 1998 21 7.8 (?-25) 19 14 10 Kornberg. 2010. 16 23 (4-58) 40-70% la presentación de la R-HCC al diagnóstico es hepática y extrahepática. 15-20% localización hepática aislada. La mayoría evolucionan con focos metastásicos en el tiempo. *Presentación clínica al diagnóstico Adaptado de: Davis E, et al. Liver Transplantation 2011.

7 Factores Pronóstico Post RecurrenciaRFS=Tiempo a la Progresión Recurrence Free Survival Sobrevida Post Progresión Post-Progression Survival Dos variables pronósticas vale la pena aclarar: 1-En general la mayoria de las recurrencias se presentan dentro de los 12 meses del post TH. 2-Estas recurrencias “tempranas” has sido identificadas como de peor pronostico y menor sobrevida, quizas como consecuencia de tumores biologicamente más agresivos o de focos metastásicos ocultos o no diagnosticados en el pre trasplante. 3-Presentación ósea como foco metastasico, en sólo este trabajo se evidenció peor sobrevida luego de la recurrencia. 4- Entonces dos conceptos vale la pena aclarar: Concepto de Sobrevida Libre de Recurrencia vs Sobrevida Post Progresión. Toso C. J Hepatobiliary Panc Science 2013. Roayaie S, et al. Liver Transplantation 2004.

8 ¿Qué debo o puedo hacer? Selección pre-trasplante, criteriosa de candidatos. Criterios de Milán y extendidos. Refinamiento de criterios de trasplante según biología tumoral Disminuir la liberación de células peri trasplante. Tratamiento locorregional en lista de espera. Técnica quirúrgica: Piggy back vs standar. Uso de “cell-saver” Categorización del Riesgo: Estrategias de Neo, Adyuvancia. Quimioterapia sistémica. Sorafenib Inmunosupresión: ICN vs mTOR Tratamiento de la recurrencia. Tratamientos locorregionales. Tratamientos sistémicos. Pre Trasplante Post Trasplante Action on the release, circulation and engraftment of circulating cells can be schematized into five areas (Figure 1): selecting recipients with low baseline levels of circulating HCC cells before transplantation (refining selection criteria further), decreasing the peritransplant release of HCC cells (decreasing handling of the liver), (3) preventing the engraftment of circulating HCC cells in the liver (liver-protecting strategies), (4) using anticancer drugs (killing circulating tumor cells or early metastases), (5) tuning immunity toward HCC clearance (tumor customized immunosuppression).

9 Primer Paso: Identificar Factores de RiesgoCriterios Milán Criterios Extendidos Downstaging Progresión en Lista Alfa fetoproteína pre-trasplante Recurrencia post Trasplante Historia Pre Trasplante Biomarcadores Explante El primer paso entonces, es identificar aquellos factores de riesgo para recurrencia, tanto con variables pre trasplante como variables del explante. Invasión micro-macro vascular Grado Histológico Invasión estromal-perineural Nº nódulos, tamaño

10 Recurrencia a Expensas de Criterios de Milán vs Extendidos (Imágenes)Otros Milán UCSF 1996 2001 Único Tumor ≤ 5 cm ó Hasta 3 nódulos Ninguno >3 cm Único Tumor ≤ 6.5 cm ó ≤ 3 nódulos + diámetro nódulo mayor ≤4.5 cm y DTToltal ≤8 cm. AUTOR-PAÍS-AÑO Ito T. JAPÓN Lee SG, KOREA. 2008 Zheng SS. CHINA Herrero JT. ESPAÑA. 2008 Toso C. Suiza 2009. Duvoux C. Francia 2012. Sobrevida 5 años 70% Recurrencia 10-15% Hemos visto que tanto los criterios de Milan como de UCSF han sido propuestos y validados en cohortes externas y desarrollados desde análisis del explante, y luego validados en imágenes. UCSF es el único que se re valido con criterios de explante y luego por imágenes. Además fue validado en cohortes externas (Deacens, Francia y Duffy, UCLA). Otros Autores ha propuesto extensión de criterios de Milan… Lo cierto es que a medida que uno extiende criterios desde Milan, el riesgo de recurrencia aumenta, y la sobrevida post trasplante disminuye. Mazzaferro V, et al. Nejm 1996. Sobrevida 5 años 70% Recurrencia 11.4% Yao F, et al. Liver Transplantation 2002. Yao F, et al. Am J Transplantation 2007.

11 A mismo número/tamaño no siempre equivale mismo Riesgo “One Size (and Number) Fits All”Hiperselección de Pacientes en Riesgo Recurrencia HCC Tamaño/Número Milan Extendidos Tiempo en Lista Ablacionar y esperar “Fast-tracking” AFP Distintos cut-off Slope AFP Modelos AFP: TTV, French. Respuesta a Tto en Lista Valoración Recist 1.1, mRecist Cambios dinámicos AFP Downstaging Despite favorable overall posttransplant survival with the restrictive Milan criteria, HCC recurrence still occurs in 10% to 15% of these patients. On the other hand, some patients with tumors beyond the Milan criteria may achieve survival similar to the survival of patients with tumors within the Milan criteria. Consequently, there are clearly factors beyond tumor size and number that are associated with worse tumor biology and thus a greater risk of HCC recurrence after LT. Microvascular invasion has been consistently shown to predict a poor prognosis after LT,2-4 but the presence of microvascular invasion cannot be ascertained before LT. In our ongoing efforts to refine current selection criteria and to further improve outcomes after LT, we are still searching for pretransplant tumor characteristics beyond size and number that can serve as surrogates for tumor aggressiveness and predict the likelihood of HCC recurrence after LT. Mehta, Yao F. Liver Transplantation 2013.

12 El Tiempo en Lista de Espera como Criterio de Selección BiológicaTradicionalmente se postuló que el drop-out en lista 15% 90 días y que el drop-out en pacientes con HCC podría ser superior. pero… en la realidad la historia es otra, se ha demostrado un beneficio quizás aún exagerado vs no-HCC Cejas N. Liver Transplantation 2013. Goldberg D. Liver Transplantation 2012. Entonces en el marco de las políticas de alocación de órganos, quizás el tiempo en lista sea un criterio de selección biológico en pacientes con HCC: tumores agresivos/progresión = recurrencia post TH. Lo cierto es que además del número y diámetro, el tiempo en lista podría significar una barrera de selección biológica… Observación: a mayor tiempo en lista de espera, mejor sobrevida post TH para aquellos con HCC vs no-HCC Hipótesis I: Tratar en lista y esperar… vs “Fast-tracking” Schlansky B. Liver Transplantation 2014. Samoylova M. Liver Transplantation 2014. Roberts J. Liver Transplantation 2010. Chao SD. Am J Transplantation 2007.

13 ¿Tratar o no Tratar? Una Situación en Lista DistintaTratamiento Locorregional con la intención de reducir el riesgo de progresión tumoral en vías de evitar la salida de Criterios aceptables para Trasplante (Milán). DROP-OUT Tamaño, número nódulos. Predictores de Drop-out: AFP Necesidad: Tiempo estimado en lista Tratamiento Locorregional con la intención de reducir el tamaño tumoral en vías de permitir incluir en Criterios aceptables para Trasplante (Milán). DOWNSTAGING Finalmente, el comportamiento en lista en cuanto a la respuesta al tratamiento en lista debería ser otro criterio de selección para el trasplante. Downstaging: siempre hacia Milan. Discordancia en relación desde dónde, qué criterios extendidos. Sobrevida 5 años Milan naïve 70% vs Downstaging 60%: Recurrencia 15-35% en distintas series. Predictores de falla a downstaging: tamaño tumoral (pobre respuesta a la TACE) y cut-offs de AFP: >=1000 UCSF, >=400 Bologna, >=200 ng/ml BCLC. Tratamiento en lista: teniendo en cuenta al tamaño del nódulo mayor (<2 cm, tiempo en duplicar =12 meses, T3-5, tiempo en duplicar= 6 meses), tiempo estimado en lista de espera (grupo sanguíneo), valor de AFP: Predictor de pobre respuesta y de drop-out: <500 ng/ml drop-out 7% a 6 meses, >1000 ng/ml drop-out 25% (UCSF). ¿Qué criterios extendidos? Predictores de Falla Down-staging Tamaño AFP Selección: Estabilidad 3 meses

14 Riesgo de Drop-out ≅ Riesgo de RecurrenciaT2 rta completa o T1 no tratados: <10% a 12 meses T2 sin rta o rta parcial tto LE: 20% a 12 meses Downstaging 25% a 12 meses AFP inicial >400 ng/ml o AFP y/o progresión radiológica en LE: >30% Riesgo de Drop-out ≅ Riesgo de Recurrencia Esta claro que aquellos pacientes con mayor riesgo de drop-out en lista posiblemente sean aquellos con mayor riesgo de R… Recientemente, estudios de Italia y Alemania demuestran que la respuesta al tratamiento puente al trasplante podría ser valorado como otro criterios de selección de pacientes al trasplante con la intención de excluir aquellos cono mayor riesgo de R. Tumor viable/necrótico vs viable: 8% vs 17% a 5 años Presencia de Invasión Microvascular: 2% vs 25% a 5 años Cuccheti A. Liver Transplantation 2011. Otto G. J Hepatology 2013.

15 Renacimiento de la AFP La asociación entre la AFP pre-trasplante y mayor riesgo de recurrencia ha sido extensamente estudiado en la literatura. Cut-offs >200 ng/ml >400 ng/ml >1000 ng/ml AFP >15 ng/ml/ mes AFP Slope TTV + AFP 400 ng/ml AFP French model Drop-out. Downstaging. Cut-offs Dinámicos Modelos Selección Post Tratamiento Hameed B. Liver Transpl 2014. Yao F. Liver Transpl 2005. Wong L. Clinical Transpl 2013. Vibert E. Am J Transpl 2009. Dumitra T. Transplantation 2013. Toso C. Hepatology 2008. Duvoux C. Gastroenterol 2012. Ravaioli M. Am J Transpl 2008. Yao F. Hepatology 2008. Cuccheti A. Liver Transpl 2011. Asimismo, se ha asociado a la AFP como el predictor más fuerte de sobrevida post TH en Hepatocarcinoma. El interés por la AFP pre trasplante se ha renovado recientemente… como recientemente se ha propuesto el cálculo de TTV por C Toso (con AUROC inferior en imágenes vs explante) y finalmente en el 2012, el modelo Francés propuesto por C Duvoux en un intento de refinamiento de selección de candidatos, incluyendo la AFP pre trasplante. ≤15 ng/ml HR 1.02 16-65 HR 1.38 HR 1.65 >320 HR 2.37 Milan in + AFP ≥66 ng/ml HR 1.93 Milan out + AFP 0-15 ng/ml HR 0.97 UCSF out HR 1.50, incluso c/AFP 0-15 ng/ml Berry K. Liver Transplantation 2013.

16 AFP 200 ng/ml cutoff value selects High-Risk HCC PatientsFederico Piñero1, Sebastian Marciano2, Federico Orozco3, Margarita Anders3, Alina Zerega4, Carla Ramirez Cabrera4, Oscar Andriani1, Octavio Gil4, G Luis Podesta1, Eduardo de Santibañes2, Lucas McCormack3, Adrian Gadano2 and Marcelo Silva1. 47% c-statistic of 0.68 ( ; P=0.02) 94% P<0.0001 P<0.0001 From ROC curve, serum AFP as a continuous variable had c-statistic of 0.68 for predicting HCC recurrence. -A cut-off value from this ROC curve was set at 200 ng/ml with 47% sensitivity and 94% specificity. This cut-off value discriminated patients with higher risk of recurrence and lower survival after LT.

17 Correlation between pre and post risk variables (% Mvi, Tumor grade and Beyond Up-to 7).We further tried to find any significant correlation between pre-transplant and post-LT variables and a significant correlation was observed between serum AFP >200 ng/ml and presence of mvi & tumor grade >II; whereas Milan criteria was significantly correlated to Up-to 7 criteria. There was no statistical significance of the proportion of patients within/beyond Milan with or without AFP >200 ng/ml (15% & 14%, respectively).

18 “El Semáforo” en Lista HCCTAC/RNM trifásica + AFP c/3 meses Tamaño o N° Nódulos Fuera de MILAN, AFP fuera de criterios del centro (ej:>200 ng/ml) Estable Tamaño o N° Nódulos, AFP TRASPLANTE Considerar Tto en Lista Describir PERO RESALTAR EL TRABAJO DE OTTO G (ALEMANIA), en el cual las imagenes al enlistamiento del paciente no se correlacionaron con lo evaluado en el explante (missclasification 32%), mientras que las imágenes pre trasplante si (en aquellos pacientes tratados en lista de espera…missclasification 26%). Asmismo, las variables de recurrencia en los pacientes tratados fueron la AFP HR 1.01 POR CADA AUMENTO DE 1 ng/ml y cualquier progresión en imágenes en lista HR 21.7. DROP OUT TRATAR/Downstaging Progresión Tumoral TAC/RNM a las 6 semanas + AFP. TAC/RNM + AFP c/3 meses Re Ingreso Milán

19 Análisis del Explante: Factor Importante pero no el PrinciapalNúmero de Nódulos. Tamaño Macroscopía Invasión macrovascular Invasión microvascular. Grado nuclear. Invasión estromal, perineural. Nódulos Necróticos. Microscopía -El análisis del explante, es uno de las variables más importantes pero no la principal. Debe considerarse variables en cuanto al n, diámetro y variables del análisis microscópico de c/nódulo. -La invasión microvascular en el explante representa un rieso de R post TH. Sin embargo, existen resultados controvertidos como marcador o predictor de R ya que no todos los que Recurren tenían mvi y no todos los que tengan mvi tendrán R. Sólo una minoría tendrán R clínica. Es decir que la presencia aislada de mvi no conlleva un riesgo de 100%: concepto del tipo de invasión mvi (>100 células en el vaso sanguíneo). -Por otra parte, el hallazgo de nódulos necróticos se ha identificado como variable protectora frente al riesgo de recurrencia. Gouw A. Liver Transplantation 2011. Mazzaferro V. Lancet Oncology 2009. D’Amico. Liver Transplantation 2009. Montalti R. Transplantation 2014.

20 La mvi debe considerarse dentro de límites número/diámetroSobrevida 5 años 70% Recurrencia 14%. >Up-to 7: 51% (24% si no Inv Micro). Mazzaferro V, et al. Lancet Oncology 2009 Sin embargo, la invasión microvascular debe considerarse dentro del marco de limites en cuanto a número y tamaño de nódulos en el explante. Desde Mazzaferro, pasando por los criterios de Milan, luego Yao, que han sido desarrollados a partir del análisis de los explantes y luego validados en cohortes externas en imágenes y nuevamente Mazzaferro con los criterios de Up to 7: realizo un analisis multicentrico europeo de analisis de explantes principalmente en pacientes fuera de Milan y observo que en aquellos que cumplian los criterios en el explante de upto7 y no tenian invasion microvascular presentan similar sobrevda y recurrencia qe Milan. A medida que uno extiende criterios, la recurrencia es mayor, como se ve en este estudio de D’Amico en el cual compara los 3 criterios, en todos los estratos, la presencia de mvi o de tumores desdiferenciados aumenta el riesgo de recurrencia a 5 años. D’Amico. Liver Transplantation 2009.

21 Categorización de Riesgo de RecurrenciaUn único marcador aislado de Riesgo de Recurrencia no es útil para la toma de decisiones en un paciente individual. Sería Útil la Implementación de Score de Predicción con Datos Pre y Post TH. Bajo Riesgo: R <5-10% a 5 años Intermedio: R % a 5 años. Alto Riesgo: R >30% a 5 años. Estrategias de Adyuvancia para Prevenir la Recurrencia. Piñero F, Silva M, et al. Annals of Hepatology 2014.

22 Hacia una Categorización del RiesgoESTUDIO/ DISEÑO POBLACIÓN (MILAN IN) FOLLOW UP COMPONENTES MODELO RESULTADOS EVIDENCIA Mazzaferro V. 2009. Multicéntr/Retro 1556 (1112) 53 m (x) Tamaño Nodulo > N° Nódulos Mvi UP TO 7 (∑ N°+N>) Up to7 in: Sv 75% 5 años. c/mvi: 47% 2b/4 Chan. 2008 Retro/Validacion -Test 116 -Validacion 31 y 41 27 m 104 y 28 m Tamaño Nodulo > (1 pto) Bilobar (2 ptos) Mvi (3 ptos) G >II (3 ptos) PCRS PCRS Sv 5 años ≤0 ptos: 90% 1-2: 65% ≥3: 20% 2b Parfitt. 2007 Retrosp. 75 (50) 8 años Tamaño Nodulo ≥3 cm Macrosatelitosis Células Gigantes. Puntaje 0-4 ptos: R <5% 7-7.5 ptod: R 40-65% : R >95% Iwatsuki. 2000. Restrosp. 344 91 m Tamaño Nodulo >2 ó 5 cm Bilobar Mvi o Mavi Score Indice Pronóstico <7.5 ptos: RFS 100% ≤11.5 ptos: RFS 61% <15 ptos: RFS 40% >15 ptos: RFS 5%

23 A Predictive Model for HCC Recurrence Multivariate AnalysisFederico Piñero1, Sebastian Marciano2, Federico Orozco3, Margarita Anders3, Alina Zerega4, Carla Ramirez Cabrera4, Oscar Andriani1, Octavio Gil4, G Luis Podesta1, Eduardo de Santibañes2, Lucas McCormack3, Adrian Gadano2 and Marcelo Silva1. Variables Multivariate Analysis HR (95% CI) P Value Comments AFP >200 ng/ml* 5.1 ( ) 0.004 Presence = 2.5 points Microvascular invasion⌃ 2.4 ( ) 0.06 Presence = 1 point Beyond Up-to 7 ⌃ 3.3 ( ) 0.02 Presence = 1.5 points *Pre-transplant variables. ⌃Explanted liver Variables. Hosmer-Lemeshow P=0.96. Internal validation Bootstrapping (1000 samples). ROC Analysis of the Predictive Model for Recurrent Hepatocellular carcinoma including Milan criteria (0-5 points). AUROC 0.82 ( , P<.0001) Using these factors from the multivariate analysis a recurrence predicting score was developed. ALTHOUGH MVI DID NOT REACHED STATISTICAL SIGNIFICANCE, WE FURTHER INCLUDED IT IN THE FINAL MODEL BECAUSE WE CONSIDERED CLINICALLY RELEVANT. Each of these predictors was assigned with points depending on the absolute HR’s values form the multivariate analysis divided by 2 (which was the lowest HR of the related factors, in order to simplify the scoring model). Presence of AFP >200 ng/ml HR 5.1 was given 2.5 points, beyond Up-to-7 criteria in the explanted liver HR 3.3, 1.5 points, and presence of Mvi HR 2.4, was given 1 point. The proposed score ranged from 0 to 5 points and had an adequate discrimination power with a c-statistic of 0.82 ( , P<.0001). If a cut-off was set at >=1 point, an 82% sensitivity and 69% specificity was observed; while if this cut-off was set at ≥ 2.5 points, a 20% sensitivity and 95% specificity was observed. ≥1 point: % sensitivity 69% specificity PPV = NPV = 0.95 PPV: Positive Predictive Value. NPV: Negative Predictive Value.

24 Two Final Distinct Groups (cut-off ≥1 point): Low vs Intermediate-High Risk P<0.0001 P=0.003 Recurrence Free Survival (RFS) Low Risk (0 points): 95% (65/68) High Risk (1-5 points): 62% (15/28) Survival Low Risk (0 points): 80% High Risk (1-5 points): 53% The scoring model with a cutoff set at >1 point identified two final distinct groups: Low Risk group (0 points) and a Intermediate-High Risk Group (1-5 points) with 94.6% and 62.2% 3-year RFS, and 80.3% and 53.5% 5-years patient survival, respectively.

25 Estrategias Terapéuticas relacionadas a Recurrencia post THAdyuvancia (Pre y Post Trasplante) Sorafenib Quimio/Radioterapia Inmunosupresión Inducción/Esteroides ICN vs mTOR Tratamiento Post Recurrencia Tratamiento Local Tratamiento Sistémico

26 Sv GLOBAL vs Control (%)Adyuvancia y Neo Adyuvancia Peri-Trasplante: Evitar Drop-out y Recurrencia ESTUDIO Fármaco Diseño RFS vs Control (%) Sv GLOBAL vs Control (%) EVIDENCIA Pokorny. 2005 Doxo 15 mg/m2 semanal pre y post TH (d.a=300 mg/m2) RCT 34/28 43 vs 53% (P=NS) 38 vs 40% (p=NS) 2b Söderdhal. 2006 Doxo 10 mg/m2 semanal pre y 15 mg/m2 post TH (d.a=400 mg/m2) 19/27 63 vs 50% 63 vs 70% Xu. 2007. Licartina mensual x 3 meses post TH 30/30 57 vs 26% (P=0.017) 82 vs 52% (p=0.028) Li. Epirubicina post TH c/sin Timidina Kinasa peritoneal 23/22 43 vs 5% (P=0.001) 69 vs 19% (p=0.001) Fenette CT 2010 Sorafenib Piloto - Sin complicaciones post TH Kulik L 2014 Sorafenib + TARE Safety? Complicaciones biliares Shetty K vs Control historico 100% vs 66% (P=0.09)

27 Inmunosupresión y Hepatocarcinoma.LA evidencia actual para recomendar una estrategia específica de IS, con la intención de riesgo del desarrollo y/o el tto post recurrencia es poco firme… CsA promueve proliferación. Tac ¿? mTOR: efecto antiproliferativo-antineoplásico. mTOR:  expresión en modelos experimentales de HCC. La inhibición mTOR inhibe la expresión de VEGF y la proliferación celular. Sobrevida y Tamaño tumoral en ratas. In vitro In vivo Estudios Clínicos Retrospectivos Hojo M, et al. Nature 1999. Hui IC, et al. Liver Int 2010. Sahin F, et al. Clin Cancer Res 2004. Shirouzu Y. J Surg Res 2010. Schumacher G, et al. World J Gastroent 2005. Toso C, et al. Liver Transplantation 2010. SiLVER Study Group Schintzbauer A, et al. BMC 2010

28 Tratamiento Locorregional Post Recurrencia: Una Evidencia poco firme…Es por Definición: Recurrencia Metastásica en el injerto (Engraftment), excepto aquellos HCC de novo en contexto de cirrosis del injerto (ej: recurrencia HCV). Cirugía Intención curativa: Resultados ? También Mtx órgano aislado. Intención curativa: Resultados ? También Mtx Pulmonar aislada. RFA. TACE. Recurrencia Múltiple o Bilobar. Muy controvertido, Contraindicación. NO indicado en recurrencias tempranas (<6 meses). Re TH: Anecdótico.

29 Sorafenib post Trasplante.ESTUDIO Nº Pacientes (Soraf/BSC) mTOR Duración Sorafenib (meses) Ef Adversos Sobrevida Bhoori S J Hepatology 2010 1 (1/-) 1/1 4 HFS 8 Yoon DH Jpn J Clin Oncol 2010 13 (13/-) 1/13 2.4 5.4 Kim R Oncology 2010 9 (9/-) 7/9 2.8 - Li Xh XX Bao 2011 18 (10-8) 10 Staufer K Transp Int 2012 20 (13/7) 9/18 5.5 Diarrea 19 Gomez-Martín C Liver Transp 2012 31 (31/-) 31/31 Weinmann A. Dig Liv Dis 2012 11 (11/-) 9/11 8.9 20 Vitale A Transp Proc 2012 27 (10/-) 10/27 1 18 Sotiropoulus G Transp Proc 2012 14 (14/-) 14/14 6.5 12 Zavaglia C Eur J Gastro Hepatol 2013 7/11 2.2 Fatiga 5 Waghray A Clin Transpl 2013 34 (17/17) 10/34 10.2 7 vs - Sposito C J Hepatology 2013 39 (15/24) 7/39 6.9 21 vs 12 Alsina AE Ann Surgery 2014 22 (9/13) Rash 42 vs 16 Piñero F Epub. ILTS 2014 22 (12/10) 12/22 3 20 vs 12 vs BSC: 1-Staufer K 2-Waghray 3-Sposito: los controles fueron históricos y el tiempo a la recurrencia fue significativamente distinto, con más pacientes en BSC con recurrencias tempranas (<12 meses). Regresión Cox: el sorafenib como predictor independiente de sobrevida, no incluyeron tiempo a la recurrencia. 4-Alsina: también la comparación se realizó con controles históricos. Regresión Cox: el sorafenib como predictor independiente de sobrevida, no incluyeron tiempo a la recurrencia. 5-Shetty: también utiliza la comparación con controles historicos.

30 Mensajes Finales La recurrencia del Hepatocarcinoma post Trasplante Hepático es un evento dramático. La selección criteriosa de candidatos a TH, las estrategias terapéuticas en lista de espera y la categorización del riesgo de recurrencia post trasplante debieran ser individualizados. No existe terapéutica específica neo, adyuvante y post-recurrencia con suficiente nivel de evidencia.

31 Espero no Haberlos Aburrido…Muchas gracias!

32 La mvi debe considerarse dentro de límites número/diámetroMilán UCSF Up-to 7 1996 2001 2009 “METROTICKET” Diámetro Nódulo Mayor (cm) + N° Nódulos ≤7 Sin embargo, la invasión microvascular debe considerarse dentro del marco de limites en cuanto a número y tamaño de nódulos en el explante. Desde Mazzaferro, pasando por los criterios de Milan, luego Yao, que han sido desarrollados a partir del análisis de los explantes y luego validados en cohortes externas en imágenes y nuevamente Mazzaferro con los criterios de Up to 7: realizo un analisis multicentrico europeo de analisis de explantes principalmente en pacientes fuera de Milan y observo que en aquellos que cumplian los criterios en el explante de upto7 y no tenian invasion microvascular presentan similar sobrevda y recurrencia qe Milan. A medida que uno extiende criterios, la recurrencia es mayor, como se ve en este estudio de D’Amico en el cual compara los 3 criterios, en todos los estratos, la presencia de mvi o de tumores desdiferenciados aumenta el riesgo de recurrencia a 5 años. Sobrevida 5 años 70% Recurrencia 14%. >Up-to 7: 51% (24% si no Inv Micro). D’Amico. Liver Transplantation 2009. Mazzaferro V, et al. Lancet Oncology 2009