1 METABOLISMO DE NUCLEÓTIDOSTULB 2015

2 BOLILLA 9 Metabolismo de nucleótidos. Síntesis de nucleótidos púricos y pirimidínicos. Regulación. Biosíntesis de deoxirribonucleótidos. Catabolismo de las purinas. Defectos en el metabolismo.

3 Los nucleótidos son moléculas nitrogenadas complejas que desempeñan importantes funciones en todas las células vivas, animales y vegetales entre las que se pueden enumerar: -Precursores de los ácidos nucleicos, DNA y RNA. -Componentes de cofactores enzimáticos, NAD, FAD. -Intervienen en la biosíntesis de Coenzima A y de transportadores activados como UDP-glucosa, ADP-glucosa y CDP- diacilglicerol. -Forman parte de moléculas portadoras de energía como el ATP y el GTP, y moléculas que actúan como segundos mensajeros (AMPc y GMPc).

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5 BASES NITROGENADAS

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7 NUCLEÓTIDO

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9 Distribución de nucleótidos en ADN y ARN

10 DIGESTION Y ABSORCIÓN Los ácidos nucleicos de los alimentos son degradados en intestino a nucleótidos libres, y estos a su vez a nucleósidos y fosfato. Los nucleósidos son absorbidos como tales o hidrolizados por nucleosidasas que separan la base nitrogenada y la pentosa correspondientes. Parte de las bases liberadas en la luz intestinal es degradada por acción de las bacterias de la flora normal; el resto se absorbe y pasa a la circulación portal.

11 Biosíntesis de bases púricasHay dos tipos de vías metabólicas que conducen a la formación de los nucleótidos: las VÍAS DE NOVO y las VÍAS DE RECUPERACIÓN. La síntesis de novo comienza a partir de sus precursores metabólicos: ribosa y aminoácidos. Las vías de recuperación reciclan las bases libres y los nucleósidos liberados por el recambio de estas biomoléculas O los que provienen de la absorción intestinal Ambas vías son importantes en el metabolismo celular.

12 Biosíntesis del fosforribosil pirofosfatoLa síntesis de novo de bases púricas y pirimidínicas como así también las vías de recuperación utilizan un precursor común: El FOSFORRIBOSIL PIROFOSFATO (PRPP) el cual se sintetiza a partir de ribosa-5-fosfato y ATP por acción de la enzima pirofosfoquinasa o FOSFORRIBOSIL PIROFOSFATO SINTETASA.

13 1 Enzima alostérica, reguladora de la vía de síntesis

14 Síntesis de purinas Enzima reguladora

15 SINTESIS DE PURINAS SINTESIS DE PIRIMIDINAS

16 Síntesis de novo de purinasMediante el uso de marcadores isotópicos, se pudo determinar el origen de los átomos de carbono y nitrógeno que forman el anillo de purinas

17 El IMP representa un punto de ramificación para la biosíntesis de purinas, porque puede ser convertido en AMP o GMP a través de dos distintas vías de reacción. La vía que conduce a AMP requiere energía en forma de GTP La que lleva a GMP requiere energía en forma de ATP.

18 PRPP SINTETASA PRPP AMIDO TRANSFERASA

19 El gasto energético total de la síntesis de novo de purinas a partir de ribosa-5-fosfato  8 y 9 ATP para la síntesis de cada uno de los nucleótidos monofosfato púricos debiendo gastarse otras 2 moléculas de ATP para la biosíntesis de los Trifosfatos. Esto da una pauta de la importancia de las vías de recuperación o salvamento que posee la célula a fin de economizar energía celular.

20 RESUMEN DE LA BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS DE PURINASUSTRATO: RIBOSA- 5- FOSFATO AMINOÁCIDOS: GLUTAMINA, GLICINA Y ASPARTATO PRODUCTOS SECUNDARIOS: FUMARATO Y GLUTAMATO DERIVADOS DE FH4 DADORES DE ENERGÍA: ATP Y GTP INGRESA UNA MOLÉCULA DE CO2 SE PRODUCE UNA MOLÉCULA DE NADH

21 VÍAS DE RECUPERACIÓN DE PURINASAdenina fosforribosil transferasa GMP AMP IMP Hipoxantina guanina fosforribosil transferasa

22 Biosíntesis del Nucleótidos de Pirimidinas

23 Biosíntesis del Nucleótidos de PirimidinasLa síntesis de las pirimidinas es menos compleja que la de las purinas. Necesita Carbamil fosfato. Utiliza 2 aminoácidos: glutamina y aspartato. Se sintetiza UTP y CTP Carbamil fosfato sintetasa II

24 1- Aspartato transcarbamilasa 2- dihidroorotasaCarbamil aspartato

25 El UMP es fosforilado dos veces para producir UTPEl ATP es el donante de fosfato ,

26 REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE LAS PIRIMIDINAS

27 SIMILITUDES: DIFERENCIAS:Hay semejanzas y diferencias entre los procesos de síntesis de purinas y pirimidinas: SIMILITUDES: - La síntesis de ambos tipos de bases requiere el grupo amida de glutamina. - En ambas vías un aminoácido es incorporado como núcleo del compuesto a sintetizar  En la formación del anillo purina, la glicina suministra 2 C y un N2  En la formación de pirimidina, el aspartato provee 3 C y 1 N2 - Como para las purinas, existen vías de rescate o recuperación que reciclan pirimidinas procedentes de degradación de ácidos nucleicos. - La síntesis es muy onerosa en términos de enlaces de alta energía, cada molécula de UMP requiere la inversión de 5 ATP. DIFERENCIAS: - En la síntesis de purinas el ensamble de fragmentos se hace desde el comienzo en unión a ribosil fosfato. - En la síntesis de las pirimidinas, el ribosil fosfato es incorporado después que el anillo heterocíclico ha sido formado.

28 Ribonucleósido difosfatoreductasa Tiorredoxina y NADPH

29 El catabolismo de los nucleótidos de purina conduce en última instancia a la producción de ácido úrico que es insoluble y es excretado en la orina como cristales de urato de sodio

30 El ácido úrico es el producto final del catabolismo de las purinas en primates, aves y algunos otros animales. En otros vertebrados se degrada finalmente a alantoína por acción de una urato oxidasa, pudiendo seguir la vía y llegando a urea en anfibios y a amoníaco en los invertebrados marinos.

31 Ácido úrico Es el producto final del metabolismo de las purinas Se encuentra en plasma estabilizado por proteínas séricas Valores en el plasma: Hombre: 5mg% Mujer: 4mg% Hiperuricemia  Hombre: + 7mg% Mujer: + 6mg%

32 Los niveles de ácido úrico por encima de lo normal (hiperuricemia)Pueden indicar: Acidosis Alcoholismo Diabetes Gota Hipoparatiroidismo Envenenamiento por plomo Leucemia Nefrolitiasis Policitemia Insuficiencia renal Toxemia de embarazo Dieta rica en purinas Ejercicio extenuante

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34 -HIPOPURÍNICA, POCO ALCOHOL, MUCHA AGUA, POBRE EN PROTEÍNAS, ALCALINATERAPÉUTICA -DIETA -HIPOPURÍNICA, POCO ALCOHOL, MUCHA AGUA, POBRE EN PROTEÍNAS, ALCALINA AGENTES ANTIINFLAMATORIOS: COLCHICINA  ATAQUE AGUDO  BLOQUEA LA PRODUCCIÓN DEL FACTOR QUIMIOTÁCTICO DESDE LOS LEUCOCITOS INDOMETACINA CORTICOIDES - AGENTES URICOSÚRICOS PROBENECID -INHIBIDORES DE LA BIOSÍNTESIS DE ÁC. ÚRICO ALLOPURINOL, OXIPURINOL: INHIBIDORES DE LA XANTINA OXIDASA Inhibición suicida  estructura similar a hipoxantina