1 Metody statystyczne w badaniach nad lekiembadanie biorównoważności farmakokinetyka populacyjna farmakokinetyka niezależna od modelu Wojciech Jawień farmacja.cm-uj.krakow.pl/dyd/doc
2 Biorównoważność Udowodnienie równoważności biologicznej leku innowacyjnego i leku generycznego pozwala radykalnie uprościć procedurę rejestracyjną tego ostatniego. W rozumieniu organizacji takich, jak FDA czy EMEA, biorównoważność oznacza równość dostępności biologicznej.
3 Dostępność biologiczna5 10 15 20 25 30 0.5 1 1.5 2 2.5 t [h] C [mg/l] Cmax AUC tmax
4 Dowodzenie biorównoważności
5 Biorównoważność - próba definicjiDwa preparaty farmaceutyczne, zawierające tę samą substancję leczniczą, są biologicznie równoważne jeśli mają jednakowe wartości oczekiwane odpowiednich parametrów, tj. tmax, Cmax i AUC. W dalszych rozważaniach zajmiemy się najważniejszym z tych parametrów – AUC.
6 Testowanie biorównoważnościOchotników dzielimy na dwie grupy i każdej podajemy inny preparat. Np. jedna grupa może otrzymywać preparat standardowy (S), a druga badany preparat (B), który zamierza-my zarejestrować. Weryfikujemy hipotezę: przeciw alternatywie:
7 Testowanie biorównoważnościDla każdego podmiotu wyznaczamy więc AUC, obliczamy średnie, przeprowadzamy test tStudenta i, nie stwierdziwszy różnic istotnych statystycznie, po oszacowaniu mocy testu, ogłaszamy że preparaty są biorównoważne. Odpowiednia komisja odmawia nam rejestracji. Dlaczego?
8 Przyczyny niepowodzeniaW miarę możliwości należało zastosować podwójną próbę krzyżową. Poza tym pomiary winny być poddane transformacji logarytmicznej. Najpoważniejszym błędem są jednak niewłaściwe hipotezy statystyczne: przeciw
9 Hipoteza alternatywna powinna określać to co chcemy wykazaćHipoteza alternatywna powinna określać to co chcemy wykazać. Jednak żądanie: jest zbyt restrykcyjne i nigdy nie udałoby się go udowodnić. W praktyce zadowalamy się postulatem, aby B nie różnił się od S o więcej niż, powiedzmy, 20%.
10 Jako hipotezę zerową wypadnie więc przyjąć:Jest to nieczęsta sytuacja, gdy hipoteza zerowa jest hipotezą złożoną. Po zlogarytmowaniu otrzymujemy:
11 Dwa testy jednostronne (Schuirmann 1987)Postępując podobnie, jak w teście t estymujemy odchylenie standardowe różnicy Obliczamy dwie statystyki testowe: Hipotezę zerową odrzucamy gdy równocześnie
12 Dwa testy jednostronneW praktyce oznacza to, że biorównoważność zostaje dowiedziona, jeśli przedział ufności dla ale wyznaczony na poziomie całkowicie zawiera się w przedziale
13 Schuirmann vs power approach
14 Farmakokinetyka populacyjna
15 Modele farmakokinetyczneModeli farmakokinetycznych poszukuje się w celu znalezienia matematycznego opisu losów leku w organizmie. Pomimo, że opis ten bywa bardzo uproszczony, pozwala skutecznie dobierać dawkowanie, które zapewni utrzymanie stężeń leku w granicach terapeutycznych.
16 Jednokompartmentowy model farmakokinetycznyVd [l] – objętość dystrybucji Cl [l/h] – klirens
17 Jednokmpartmentowy model farmakokinetyczny
18 Model farmakostatystyczny
19 Wyznaczanie indywidualnych parametrówNieliniowa metoda najmniejszych kwadratów (zwykła – OLS = ordinary least squares) Ważona metoda najmniejszych kwadratów (WLS) Rozszerzona metoda najmniejszych kwadratów (ELS)
20 Populacyjny model farmakostatystycznya,b,c... – parametry efektów stałych , Vd, Cl – parametry efektów losowych
21 Populacyjny model farmakostatystycznya,b,c... – parametry efektów stałych , Vd, Cl – parametry efektów losowych
22 Estymacja parametrów populacyj-nych i estymacja bayesowskaWyznaczanie parametrów populacyjnych jest możliwe, nawet gdy każdy podmiot dostarcza niewielu oznaczeń (wystarczy jedno!). Wraz z wyznaczeniem parametrów populacji możliwe jest również określenie parametrów indywidualnych – metody bayesowskie.
23 Estymacja parametrów populacyjnychModelowanie efektów mieszanych – MEM program NONMEM (Sheiner & Beal, UCSF) Symulacje Monte Carlo łańcuchów Markowa (MCMC) program PKBugs (Spiegelhalter, ICSTM, UK) Metody nieparametryczne (NPEM) program USC*PACK (Schumitzky, d’Argenio, USC)
24 Farmakokinetyka niezależna od modelu
25 Farmakokinetyka niezależna od modelu – Yamaoka, Nakagawa, UnoPrawdopodobieństwo trwałego usunięcia cząsteczki leku z krążenia w jednostce czasu jest proporcjonalne do aktualnego stężenia. Zależność C(t) ma pewne cechy funkcji gęstości rozkładu prawdopodobieństwa czasu przebywania cząsteczki leku w organizmie. Po normalizacji można ją wykorzystać do wyznaczenia np. wartości oczekiwanej i wariancji czasu przebywania.
26 Farmakokinetyka niezależna od modelu5 10 15 20 25 30 0.5 1 1.5 2 2.5 t [h] C [mg/l]
27 Farmakokinetyka niezależna od modelu
28 Bibliografia
29 Biorównoważność D.J. Schuirmann. A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability. J. Pharmacokin. Biopharm. 15:657‑680 (1987). S. Wellek. Testing statistical hypotheses of equivalence. Chapman&Hall/CRC, Boca Raton 2003. Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence CDER 2001
30 Farmakokinetyka populacyjnaA.J. Boeckmann, L.B.Sheiner, S.L.Beal: NONMEM Users Guide. UCSF, San Francisco 1994. W.R. Gilks, S. Richardson, D.J. Spiegelhalter: Markov Chain Monte Carlo in Practice. Chapman&Hall/CRC London 1996. (User Manual, chapter 18) Jawień W., Wandas M.: Praktyka modelowania farmakokinetyczno-farmakodynamicznego. Część I. Aspekt statystyczny i obliczeniowy. Farm.Pol. 60: (2004). Część II. Programy komputerowe. Farm.Pol. 60: (2004).
31 Farmakokinetyka niezależna od modeluYamaoka K., Nakagawa T., Uno T.: Statistical moments in pharmacokinetics. J.Pharmacokin.Biopharm 6: (1978). T.W. Hermann: Farmakokinetyka Teoria i Praktyka. PZWL, W-wa 2002.