1 Metody statystyczne w badaniach nad lekiembadanie biorównoważności farmakokinetyka populacyjna farmakokinetyka niezależna od modelu Wojciech Jawień farmacja.cm-uj.krakow.pl/dyd/doc

2 Biorównoważność Udowodnienie równoważności biologicznej leku innowacyjnego i leku generycznego pozwala radykalnie uprościć procedurę rejestracyjną tego ostatniego. W rozumieniu organizacji takich, jak FDA czy EMEA, biorównoważność oznacza równość dostępności biologicznej.

3 Dostępność biologiczna5 10 15 20 25 30 0.5 1 1.5 2 2.5 t [h] C [mg/l] Cmax AUC tmax  

4 Dowodzenie biorównoważności

5 Farmakokinetyka populacyjna

6 Modele farmakokinetyczneModeli farmakokinetycznych poszukuje się w celu znalezienia matematycznego opisu losów leku w organizmie. Pomimo, że opis ten bywa bardzo uproszczony, pozwala skutecznie dobierać dawkowanie, które zapewni utrzymanie stężeń leku w granicach terapeutycznych.

7 Jednokompartmentowy model farmakokinetycznyVd [l] – objętość dystrybucji Cl [l/h] – klirens

8 Jednokmpartmentowy model farmakokinetyczny

9 Metody estymacji: metoda największej wiarygodnościFunkcja wiarygodności (ang. likelihood) określa prawdopodobieństwo uzyskania otrzymanych wyników pomiarów w zależności od parametrów modelu. MNW uczy, że jako estymaty szukanych parametrów należy przyjąć takie ich wartości przy których funkcja wiarygodności L osiąga maksimum.

10 Metoda największej wiarygodnościDla praktycznego zastosowania MNW, oprócz modelu farmakokinetycznego, potrzebne są również pewne założenia o rozkładzie prawdopodobieństwa błędu. Zbiór tych założeń nazwiemy (niezbyt ściśle) modelem farmakostatystycznym.

11 Model farmakostatystyczny

12 Wyznaczanie indywidualnych parametrów - MNKPrzy powyższych założeniach MNW staje się równoważna jednemu z wariantów tzw. metody najmniejszych kwadratów: Nieliniowa metoda najmniejszych kwadratów (zwykła – OLS = ordinary least squares) Ważona metoda najmniejszych kwadratów (WLS) Rozszerzona metoda najmniejszych kwadratów (ELS)

13 Zwykła MNK Najlepsze oszacowania (estymaty) parametrów modelu otrzymujemy wybierając je tak, aby suma kwadratów różnic wartości zmierzonych i przewidywanych osiągnęła minimum. W naszym przykładzie:

14 MNK:

15 MNK: przykład

16 Ważona MNK W ważonej MNK w minimalizowanej funkcji celu uwzględnia się wagi pomiarów. Im mniejszy błąd (wariancja) pomiaru tym większa waga. W naszym przykładzie:

17 Populacyjny model farmakostatystycznya,b,c... – parametry efektów stałych , Vd, Cl – parametry efektów losowych

18 Populacyjny model farmakostatystycznya,b,c... – parametry efektów stałych , Vd, Cl – parametry efektów losowych

19 Estymacja parametrów populacyj-nych i estymacja bayesowskaWyznaczanie parametrów populacyjnych jest możliwe, nawet gdy każdy podmiot dostarcza niewielu oznaczeń (wystarczy jedno!). Wraz z wyznaczeniem parametrów populacji możliwe jest również określenie parametrów indywidualnych – metody bayesowskie.

20 Estymacja parametrów populacyjnychModelowanie efektów mieszanych – MEM program NONMEM (Sheiner & Beal, UCSF) Symulacje Monte Carlo łańcuchów Markowa (MCMC) program PKBugs (Spiegelhalter, ICSTM, UK) Metody nieparametryczne (NPEM) program USC*PACK (Schumitzky, d’Argenio, USC)

21 Farmakokinetyka niezależna od modelu

22 Farmakokinetyka niezależna od modelu – Yamaoka, Nakagawa, UnoPrawdopodobieństwo trwałego usunięcia cząsteczki leku z krążenia w jednostce czasu jest proporcjonalne do aktualnego stężenia. Zależność C(t) ma pewne cechy funkcji gęstości rozkładu prawdopodobieństwa czasu przebywania cząsteczki leku w organizmie. Po normalizacji można ją wykorzystać do wyznaczenia np. wartości oczekiwanej i wariancji czasu przebywania.

23 Farmakokinetyka niezależna od modelu5 10 15 20 25 30 0.5 1 1.5 2 2.5 t [h] C [mg/l]

24 Farmakokinetyka niezależna od modelu

25 Bibliografia

26 Biorównoważność D.J. Schuirmann. A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability. J. Pharmacokin. Biopharm. 15:657‑680 (1987). S. Wellek. Testing statistical hypotheses of equivalence. Chapman&Hall/CRC, Boca Raton 2003. Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence CDER 2001

27 Biorównoważność (cd.) Shein-Chung Chow, Jen-Pei Liu: Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies. Marcel Dekker, NY, 2000 (wyd. 2.) Shein-Chung Chow, Jun Shao: Statistics in Drug Research. Metodologies and Recent Developments.Marcel Dekker, NY, 2002. S.Janicki, M.Sznitowska, W.Zieliński: Dostępność farmaceutyczna i dostępność biologiczna leków. OIN Polfa, W-wa 2001.

28 Farmakokinetyka populacyjnaA.J. Boeckmann, L.B.Sheiner, S.L.Beal: NONMEM Users Guide. UCSF, San Francisco 1994. W.R. Gilks, S. Richardson, D.J. Spiegelhalter: Markov Chain Monte Carlo in Practice. Chapman&Hall/CRC London 1996. (User Manual, chapter 18) Jawień W., Wandas M.: Praktyka modelowania farmakokinetyczno-farmakodynamicznego. Część I. Aspekt statystyczny i obliczeniowy. Farm.Pol. 60: (2004). Część II. Programy komputerowe. Farm.Pol. 60: (2004).

29 Farmakokinetyka niezależna od modeluYamaoka K., Nakagawa T., Uno T.: Statistical moments in pharmacokinetics. J.Pharmacokin.Biopharm 6: (1978). T.W. Hermann: Farmakokinetyka Teoria i Praktyka. PZWL, W-wa 2002.