1 Microbioma intestinal y trasplante fecal en infección por C. difficileDr. Samuel Ponce de León R. Academia Nacional de Medicina 8 de abril, 2015

2 Caso Clínico Hombre de 67 años, obeso, con hipertensión arterial, osteo-artrosis, y alergia a cotrimoxazol Tratamiento en hospital con antibióticos por diverticulitis. Colonoscopía. Egresó con amoxicilina + ac. clavulánico Dos semanas post-egreso diarrea con moco y sangre, fiebre y dolor abdominal. Clostridium difficile positivo. (Elisa, Toxinas, PCR) Hospitalización y tratamiento con metronidazol x 10 días 1ª recaída vancomicina oral x 10 días: 2ª recaída vancomicina oral x 30 días, 3ª recaída vancomicina x 15 días 4ª.recaída vancomicina indefinida. Se realiza trasplante fecal 8 meses después del Dx inicial con desaparición de la diarrea al 2º-3er día Asintomático 3 años después.

3 Evolución de la epidemiología de C. difficileIncidencia en marcado aumento en los últimos 10 años Aumento en el número de casos adquiridos en la comunidad (30% y más) Nuevos grupos de riesgo identificados (embarazadas, niños) Incremento de la morbilidad y mortalidad atribuible a diarrea por C. difficile en asociación con cepas hipervirulentas (cepa 027) En AL pocos estudios. Actualmente es epidémica en diversos institutos.

4 Impacto de la infección por C difficile

5 Impacto de la infección por Clostridium difficileAnualmente ( estimado ) infecciones recurrencia ( 1º ) muertes 5-10% mortalidad atribuible dólares en exceso Atención Urgente NEJM 2015;372:825

6 Estimación de ICD de acuerdo al sitio de recolección de muestra de materia fecal y exposición a la atención médica . Inicio en la comunidad relacionada a atención médica Casa de ancianos Inicio hospitalario Número Estimado de Casos Casos Comunidad Casos Nosocomiales NEJM 2015;372:825

7 NO se encontraron cepas de C.difficile productoras de toxinasInfect Control Hosp Epidemiol Jun;12(6): Hospital-acquired diarrhea in adults: a prospective case-controlled study in Mexico. NO se encontraron cepas de C.difficile productoras de toxinas

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9 Manifestaciones clínicas y desenlacesInfección por Clostridium difficile Manifestaciones clínicas y desenlaces Portador diarrea leve moderada colitis perforación choque muerte asintomático autolimitada pseudomembranosa del colon séptico

10 Infección por Clostridium difficile Carga de Toxina,manifestaciones clínicas y desenlaces Nivel medio de toxina fecal (U/gram) Portador asintomático Diarrea leve autolimitada Diarrea moderada Colitis Pseudomembranosa Colon perforado Choque séptico Muerte Lancet 2001; 357:158-9 Gastroent Clin N A 2001; 30:753-7

11 Recurrencia de la InfecciónRiesgo Diarrea inicial % 1ª recurrencia % 2ª recurrencia % La causa es el nuevo crecimiento de bacterias vegetativas de esporas resistentes al Ab Ocurre 1-2 semanas después de completar el Tx Factores de riesgo: Edad > 65 años, Mujer blanca Co-morbilidades, Recurrencia previa, Cepa hiper-virulenta ~ 029 (NAP1)

12 Microbiota intestinal La comunidad microbiológica del intestino humanoLa diversidad de la microbiota intestinal disminuye como resultado de la administración de antibióticos. La mayoría de las bacterias es restituida al suspenderse Abs. Algunas bacterias permanecen suprimidas por largos períodos Hasta 2 años después del uso de clindamicina Hasta 4 años después del Tx de H. pylori c/ claritromicina + omeprazo + metronidazol Sadowsky MJ, Whitman RL, eds. The Fecal Bacteria 2011.

13 Intervenciones terapéuticas contra C. difficileAntibióticos: Metronidazol, Vancomicina Recurrencia Luego del primer episodio: 15-30% Nueva recurrencia: 65% Recurrencia con Vancomicina: 45% Reducción progresiva de la dosis: 31% Pulsos: 14% Fidaxomicina: Menor tasa de recurrencia, Efectividad en recurrencias: ? Resistencia-cronificación, mortalidad Reinfección con nuevas cepas: 33% Probióticos (cepas únicas): Saccharomyces boulardii-Tratamiento adjunto Recurrencia S. boulardii vs placebo: 19 vs 24% (NS) Disminuye nuevas recurrencias: 34.6% vs 67% Restituir microbiota nativa Transplante Fecal o Bacterioterapia Fecal (TMF): >500 casos, >90 efectividad Infusión duodenal Enemas de retención Tubo rectal Colonoscopía The concept of transferring gastrointestinal contents (transfaunation) has been practiced for centuries in veterinary medicine. Indications for this procedure include ruminal acidosis in cattle and sheep and chronic diarrhea inhorses; transfaunation also is used to increase the resistance of newborn chicks to enteric pathogens.15 Fidaxomicina (también conocida como OPT-80 y PAR-101) se obtiene como un producto de la fermentación producido por la bacteria Dactylosporangium aurantiacum y es el primer representante de un nuevo grupo de antibióticos llamados macrocíclicos1 que actúan inhibiendo la síntesis de ARN por la ARN polimerasa bacteriana uniéndose a esta enzima en un lugar distinto al que se unen las rifamicinas1. Bakken J y cols. Gastroenterology. 2011;9:

14 Transplante de microbiota fecal (TMF) en Diarrea por C. difficile (DCd)Fundamentos El problema central no es la presencia per se de C. difficile sino la ausencia de microbioma que controle su crecimiento La meta del trasplante es re-introducir una renovada comunidad de microrganismos que permita re-establecer los equilibrios Borody TJ, Campbell J. Gastroenterol Clin NA 2012;141:781

15 Historia Coprofagia común en animalesUso de veterinaria China (300 AD): Ge Hong describe el uso de heces para diarrea o intoxicaciones por alimentos Franz Paulini (1696) publicó un libro sobre usos médicos de las heces 2ª guerra: beduinos ingerían heces de camello en caso de disentería 1957, 4 pacientes con colitis pseudo-membranosa son tratados con heces humanas Zhang F. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1055 Eiseman B, et al. Surgery 1958; 44:854

16 Transplante de Microbiota Fecal La serie finlandesaRevisión retrospectiva de 70 casos de TMF en 5 hospitales Vía colonoscópica Pre-TMF: vancomicina o metronidazol por > 4 días y suspendido 2 días antes Edad promedio: 70 años Tiempo de enfermedad hasta el TMF=133 días Número de cursos de Tx previos= 4.5 Mattila E et al. Gastroenterology 2010; 142:490

17 TMF vía colonoscopía: La serie finlandesa70 pacientes 64 ( 94% ) curados Cepa 027 36 pacientes 32 ( 89% ) curados Sin Cepa 027 32 pacientes 100% curados Cepa 027 4 pacientes no respondieron 3 de 4 murieron por ICD 32 ( 89% ) curados Seguimiento de un año 4 pacientes recurrieron, 2 Abs, 2 TMF 10 fallecieron de causas no relacionadas Gastroenterology 2012;142; 490–496

18 Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent Clostridium difficileEstudio abierto controlado randomizado de 3 modalidades Terapéuticas: TMF precedido de vancomicina 500mgx4 y de lavado intestinal Vancomicina 500mg x4 x 15 Vancomicina y lavado intestinal El estudio termino temprano NEJM 2013; 368:

19 TMF: revisión sistemáticaResultados de 844 casos en 10 países C. difficile Enf.inflamatoria intestinal Otros 91% de curación

20 Estudios de Seguridad del TMFVía de administración Eventos adversos Estudio J Pharm Prac 2013;26:498

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22 TMF: Se requiere educación al público generalYes Percent (%)* No I don’t know Have you heard of Fecal Microbiota Transplantion? 24 72 4 If you knew that the donation of stool is a simple and noninvasive procedure, would you be donating? 40 13 47 Do you currently have any gastrointestinal infection or any other gastrointestinal disorder? 20 60 The Fecal Microbiota Transplantation is recommended to treat refractory gut infections and other gastrointestinal disorders. Would you be willing to receive a Fecal Microbiota Transplantion if the effectiveness was very high? 26 5 69 Do you know any hospital or other healthcare institution in Mexico where Fecal Microbiota Transplantation is performed? 88 8 Would you like to have more information about this topic? 86 14 NA Orduña P y cols. J Neurogastroenterol Motil. Published on-line, March 2015

23 Transplante de microbiota intestinal para decolonización de organismos multiresistentes Hombre de 65 años de edad con IRCT, historia de 2 transplantes renales fallidos, el 2º. por Pielonefritis recurrente por E.coli multiresistente requiriendo 8 hospitalizaciones. Tenía colonización continua con E.coli multiresistente que evitaba ser transplantado Se le realizó TMI precedida de lavado intestinal Seguimiento de 12 semanas con cultivos de materia fecal : Paciente listo para transplante Clin Microbiol Infection 2014 : 20:

24 Potencial terapéutico del transplante de microbiotaEsclerosis múltiple Sind. fatiga crónica Ateroesclerosis Púrpura Trombocitopénica Idiopática Diabetes Mellitus tipo 2 resistente a insulina Hígado graso Obesidad Infección C. difficile Trastorno funcional digestivo Enfermedad inflamatoria intestinal Gastroenterology 2013;145:946 Verde Eficacia TMF en ERC Azul Eficacia TMF en serie de casos Negro Enfermedades asociadas a alteraciones de la microbiota intestinal

25 Transplante de Microbiota Fecal : EscenariosResistencia natural Procedimiento complejo con excelentes resultados Organización de procura garantizada Facultad de Medicina de la UNAM Centro Nacional de Microbiota/Microbioma –CenReMi – Financiamiento semilla UNAM Biobanco de Microbiota Colónica para trasplante Se ofrecerá un servicio de asesoría y trasplante vía sonda naso-duodenal y capsulas.

26 Transplante de Microbiota Fecal : ProtocoloDonadores Selección Protocolo Estudio, conservación, procedimiento, seguimiento Receptores

27 Agradecimientos Laminas de Michael B. Edmond Laminas de Max SchmulsonFacultad de Medicina. UNAM. Dr. Enrique Graue W. Grupo de la División de Investigación FM Grupo de estudio del microbioma y equipo de trasplante fecal: Yolanda López V., Max Schmulson, Rene Arredondo, Patricia Orduña, Antonio Villa y el consorcio de microbioma: HGM, ICdV, INCMNSZ, CCG, FC, IE. MEBM.

28 Gracias.

29 Incidencia ICD por exposición 10 342 casosExposición médica extrahospitalaria Exposición médica hospitalaria Sin exposición atención médica Porcentaje Percentage of Clostridium difficile infection (CDI) cases (N = 10,342), by inpatient or outpatient status at time of stool collection and type/location of exposures* — United States, Emerging Infections Program, 2010 Inicio comunidad Inicio Casa ancianos Inicio Hospital No relacionada

30 Fecal Microbiota Transplantation Induces Remission in Patients with Active Ulcerative Colitis in a Randomized, Controlled Trial Seventy patients completed the trial (3 dropped out from the placebo group and 2 from the FMT group). Nine patients who received FMT (24%) and 2 who received placebo (5%) were in remission at 7 weeks (a statistically significant difference in risk of 17%; 95% confidence interval, 2%−33%). There was no significant difference in adverse events between groups. Seven of the 9 patients in remission after FMT received fecal material from a single donor. Three of the 4 patients with UC ≤1 year entered remission, compared to 6/34 of those with UC > 1 year (P=.04 Fisher’s exact test). Stool from patients receiving FMT had greater microbial diversity, compared with baseline, than that of patients given the placebo (P=.02, Mann Whitney U test).

31 Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent Clostridium difficileIndice recíproco de Simpson Donador Paciente antes MMF Paciente después TMF NEJM 2013; 368: