1 Microfiltración y UltrafiltraciónCristián Tapia. Laboratorio de Operaciones Unitarias Microfiltración y Ultrafiltración Cristián Tapia Laboratorio de Operaciones Unitarias. Fac. de Cs. Qcas y Farmacéuticas. U. De Chile Presentación basada en información entregada por DILACO representante de SARTORIUS

2 Los tamaños de los filtros son en Micrones, µmEl cabello humano es de aproximadamente 75 µm de diámetro. El ojo humano puede resolver tamaños de hasta 40 µm. Los filtros de 0.2 µm se usan para eliminar bacterias.

3 Espectro de la FiltraciónMicrofiltración Partículas Visibles 70 mm/50 mm/20 mm 8 mm/5 mm/3 mm Células Levaduras 1 mm/0.8 mm/0.65 mm Mohos 0.45 mm/0.2 mm Bacterias Micoplasma 0.1 mm Coloides 300 KD Virus 100 KD Proteínas 30 KD Liposomas 10 KD Pirógenos 5 KD Péptidos Ultrafiltración

4 Terminología de la FiltraciónCristián Tapia. Laboratorio de Operaciones Unitarias Terminología de la Filtración Velocidad de Flujo (Flow Rate): Velocidad de líquido o gas que fluye a través de un filtro. Throughput: El volumen total de líquido o gas que puede pasar a través de un filtro. Capacidad de ensuciamiento (Dirt Holding Capacity): El número de partículas que un filtro puede retener antes de bloquear el paso de líquido o gas. Porosidad: El número de poros en un área dada de membrana.

5 Terminología de la FiltraciónTamaño de Poro (Pore Size/Retention Rating): El diámetro de los poros en la membrana. Presión diferencial o caída de presión: La diferencia de presión a ambos lados de la membrana.

6 Mecanismos de Atrapamiento Impacto Directo = Tamizado (Sieving)

7 Mecanismos de Atrapamiento Impacto InercialUna partícula pequeña es atrapada por el medio filtrante debido a su propio momentum.

8 Mecanismos de Atrapamiento Impacto DifusionalUna partícula muy pequeña es atrapada por el medio filtrante debido a su propia difusión.

9 Mecanismos de Atrapamiento AdsorciónDependen de las Condiciones de Operación Caída de Presión No. de Partículas Tensión Superficial Condiciones de pH/Ionic Fuerza Liberadora Fuerza Adsortiva

10 Tipos de Filtros Membrana Profundidad Otros Acetato de Celulosa PVDFNylon Polisulfona Polietersulfona PTFE Profundidad Polipropileno Fibra de Vidrio Otros Acero inoxidable Cerámica Policarbonato

11 Filtros de Membrana Ejemplo: Acetato de Celulosa Sartobran P

12 Filtros de ProfundidadEjemplo Fibra de Vidrio Sartopure GF 2

13 Materiales de ConstrucciónMembranas Acetato de Celulosa Poli(eter)sulfona Nylon PTFE PVDF O-Rings Silicona Viton EPDM Estructuras de Soporte de Polipropileno Upstream & Downstream Capas de soporte End caps & Adaptadores Inner Core & Outer Cage Cuerpo de Cápsula

14 Eficiencias de RetenciónAbsoluto Filtros de membrana microporoso retiene principalmente por un efecto de tamizado todas las partículas que son más grandes que el tamaño de poro. Nominal Da una indicación de que partículas serán parcialmente retenidas. Sólo deberá usarse para comparar eficiencia de filtración relativa.

15 Membrana vs. Filtros de ProfundidadRetención Absoluta Partículas atrapadas sobre la superficie Baja capacidad de ensuciamiento Profundidad Retención Nominal Partículas atrapadas en toda la profundidad Alta capacidad de ensuciamiento

16 Membrana vs. Filtros de ProfundidadResistente a los golpes de Presión Atrapa Partículas por Impacto directo Estrecha distribución de tamaño de poro Profundidad Las partículas pueden liberarse con golpes de Presión Usa Múltiples Mecanismos de retención Amplia distribución de tamaño de poro

17 Cartuchos Filtrantes Medio filtrante Sello Soporte de polipropilenoSeparador interno de polipropileno Flejes de acero inox. Anillo de sellado de polipropileno Sello del borde de polipropileno Terminal del adaptador O-Ring de sellado Membrana Núcleo e jaula externa Camadas de soporte

18 Tipos de Plisados de Medios FiltrantesArreglo de plisado reto Plisado de área incrementada

19 Operación de los Sistemas de Filtración Mantener la caída de presión lo más baja posible.Filtro de Cartucho Carcasa P1 P2 Caída de presión= P1 - P2

20 Grandes incrementos en presión no implica un gran incremento en volumen acumuladoPequeño incremento En Volumen

21 Otros Parametros Operacionales a OptimizarTemperatura Throughput Total Velocidad de Flujo Tasa de Retención Viscosidad del Fluido Presión Disponible Máxima Disponible Pulsaciones Compatibilidad Química Composition química del fluido Adsorción

22 Test de Integridad Punto de BurbujaMembrana Humectada Difusión de Gas Punto de Burbuja 5 psi 0 psi 36 psi 0 psi >46 psi 0 psi

23 Test de Punto de BurbujaMínima presión necesaria de punto de burbuja p.e. 3,5 bar para CA, 0,2 µm “flujo continuo de burbujas"

24 Medición del Punto de BurbujaVálvula del lado de entrada P=4K cos d P = Presión del Punto de Burbuja d = diámetro del poro k = factor de corrección de forma cos theta = ángulo de contacto líquido/sólido sigma = tensión superficial Entrada del gas de prueba Regulador de presión Válvula e salida Válvula de entrada Válvula de medición y muestreo

25 Principio del Test de Difusión Aire Comprimido:Test de presión: 2,5 bar para Sartobran-P Capsule, CA, 0,2 µm Aire Comprimido: difusión Max. permitida para 0,2 m2 : 5ml/min

26 Curva de Difusión Curva típica de difusiónpara un cartucho de 10" de 0.45 µm 50 40 30 Difusión (cc/min) 20 10 5 10 15 20 25 30 35 Presión (psig)

27 Equipo ensayo de integridad Filtros de cartuchoValvula de Venteo Sartorius Sartocheck 3 Carcasa Filtro de Cartucho Aire Comprimido bar Abierto a la Atmosfera Valvula Cerrada

28 Factores para la Selección de Filtros1. Pre-filtro: para áreas iguales, Profundidad es siempre mejor que superficie. - Profundidad es disponible en sistemas higiénicos totalmente cerrados. 2. Combinar Pre-filtro y Filtro Final para ser cambiados al mismo tiempo. 3. Seleccionar Pre-filtro con el mismo grado de retención de la membrana Final. 4. Siempre que sea posible hacer mediciones de filtrabilidad - Para seleccionar el filtro - Para verificar diariamente la filtrabilidad

29 Aumentando la Vida de los Filtros selección apropiada de los filtros de profundidad

30 Doble Capa HeterogéneaPreFiltro (p.e µm) Dirección De la Filtración Filtro Final (p.e. 0.2 µm)

31 Doble Capa Homogénea Filtro Final Compuesto (p.e. 0.2+0.2 µm)Dirección de Filtración Filtro Final Compuesto (p.e µm)

32 Aplicaciones de la filtración de aireventeo de tanques procesos de fermentación procesos de autoclavado Procesos de liofilizado Procesos de llenado

33 Requisitos Alta estabilidad mecánica y térmicaAltos ciclos de vida con vapor de hasta 134 °C Membrana altamente hidrofóbica Altos flujos de aire a bajas diferencias de presión

34 Requisitos integridad testeableseparación de partículas más pequeñas que el tamaño de poro real Cartuchos totalmente validables (USP, FDA y GMP)

35 Cristián Tapia. Laboratorio de Operaciones UnitariasProducción de un Producto Farmacéutico con Filtros de Membrana Endkontrolle PreFiltración Filtración estéril Endkontrolle Filtración estéril Materia prima Área limpia Medicine lot date Agua Venteo estéril Filtración estéril Mezclador o Fermentador Venteo estéril Producción Llenado

36 Cristián Tapia. Laboratorio de Operaciones UnitariasAseguramiento de la calidad de un Producto Farmacéutico con Filtros de Membrana Cristián Tapia. Laboratorio de Operaciones Unitarias Recuento de Colonias Materia prima Recuento de colonias Endkontrolle Recuento de Colonias Ensayo de esterilidad Área limpia Medicine lot date Agua Recuento de colonias monitoreo del aire Mezclador o Fermentador Recuento de colonias Control De materias primas Control Final Control En proceso Producción Llenado

37 Microfiltro Hidrofílico Microfiltro Hidrofóbico Ultrafiltro

38 Cristián Tapia. Laboratorio de Operaciones UnitariasFiltración Estática Filtración Tangencial membrana membrana Velocidad de Flujo Capa de torta

39 Principio del Flujo tangencialP in P out Pf

40 Cristián Tapia. Laboratorio de Operaciones UnitariasUnidad de Flujo tangencial Tanque de Recirculación Módulo PI tanque Batch (externo) Retenido LS P2 P1 Filtrado PI PV1 P3 PI

41 Cristián Tapia. Laboratorio de Operaciones UnitariasDiseño Cassette

42 Cristián Tapia. Laboratorio de Operaciones Unitariasmódulo espiral Spirosart Ò Las flechas amarillas muestran la dirección del flujo de filtrado Membrana espaciador de Filtrado Cubierta externa flujo de filtrado Retenido tubo colector de filtrado