1 Mieszko OLCZAK “Marzenie Psychiatry”

2 BENZODIAZEPINY

3 1,4 - BENZODIAZEPINY

4 HOMOFTALAZYNY (2,3 - benzodiazepiny)

5 Pochodzenie Przypadkowe odkrycie w lat 70, w czasie poszukiwania pochodnych papaweryny z aktywnością sercowo-naczyniową

6 Diazepam Tofizopam

7 Petoz i Kosoczky 1975 Pierwsze próby farmakologiczne na szczurachWłaściwości trankwizujące, bez działania miorelaksacyjnego i przeciwdrgawkowego

8 Petocz i Kosoczky, 1975 Brak właściwości przeciwdrgawkowychWzmacnianie działania przeciwdrgawkowego diazepamu Brak indukcji snu przy podaniu nawet wysokich dawek

9 Demage i Porier 1976; Gerevich et al. 1975; Maier et al. 1984Brak interakcji z etanolem

10 Goldberg i Finnarty, 1979 Tofizopam - anksjolityk o wysokiej aktywności, bez działania sedatywnego u ludzi

11 Sanno i Urtti 1982 Tofizopam nie wykazuje działania in vivo i in vitro na receproty dla BDZ

12 Mennini et al. 1982 Tofizopam wzmacnia wiązanie klasycznych BDZ do receptorów

13 Firstly Stenger et al. 1983 Tofizopam potęguje działanie anksjolityczne diazepamu

14 Chopin et al. 1985 Tofizopam w dawce 50mg/kg p.o. Potęguje efekty behaworalne amfetaminy i apomorfiny

15 Horvath et al. 1992 2,3-benzodiazepiny nie wpływają na koordynację ruchową nawet w wysokich dawkach

16 Horvath et al., 1988, 1990 Modyfikacje rdzenia 2,3-BDZ znacząco wpływaja na profil behawioralny działania GYKI antagonista AMPA, działanie neuroprotekcyjne, miorelaksacyjne, przeciwdrgawkowe GYKI selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy, z przeciwdepresyjnym i przeciwparkinsonowskim działaniem u zwierząt

17

18 Tofizopam zarejstrowany od 1974 r. na Węgrzech (Francja, Hiszpania, Finlandia, Czechy, Słowacja Litwa, Łotwa, Japonia, Korea, Argentyna) w latach ’70 -’90 stwierdzono szczególną skuteczność w leczeniu : zab. lękowych z tow. dolegliwościami somatyzacyjnymi; zab. somatyzacyjnych związanych z klimakterium; innych zab. lękowych

19 1,4 -benzodiazepiny Nadmierna sedacjaUpośledzenie sprawności psychomotorycznej Uzależnienia Inne leki: a/H1, hydroksyzyna, β-blokery, słabe działanie anksjolityczne, znaczne sedatywne

20 Mechanizm działania 1,4-BDZDodatnie modulatory allosteryczne rec. GABAA , zwiększają powinowactwo do endogennego GABA, nie wpływaja na czas otwarcia kanału chlorkowego

21 Receptory GABA Rec. GABAA - rec. JonotropoweRec. GABAB - rec. Metabotropowe wiązanie 2 cząstek GABA otwiera kanał chlorkowy, powoduje hiperpolaryzację kommórki, hamuje przekaźnictwo

22 Budowa rec. GABA Zbudowany z 5 podjednostek, tworzących kanł chlorkowyMaksymalnie wiąże 5 cz. GABA

23 Tofizopam brak osłabienia sprawności psychomotorycznejbrak działania miorelaksacyjnego (starsi !) mała liczba działań niepożądanych minimalne ryzyko uzależnienia brak powinowactwa do rec BDZ - termin homoftalazyny

24 Wlaściwości farmakokinetyczne:biały proszek racemat dwóch enancjomerów dawka pro dosi - 50mg dawka max mg/dobę dobrze i szybko wchłania się po podaniu p.o. T max = 1h 15 min T 0,5 = ok. 4h

25 Wlaściwości farmakokinetyczne:50 % wiąze się z albuminami (to samo miejsce co diazepam) stan stacjonarny po 3 dobie leczenia brak kumulacji leku/metabolitów (starsi !) metabolizowany w watrobie ( szlak analogiczny do diazepamu)

26 Metabolizm i wydalanie:Efekt pierwszego przejscia I faza: dealkilacja i hydroksylacja CYP3A4 II faza: sprzęganie z glukuronianem Wydalany: 59% mocz; 33% kał; Niskie ryzyko zmian w farmakokinetyce u pacjentów z niewydolnościa nerek/wątroby

27 Słaby inhibitor CYP3A4 Nie można wykluczyc interakcji z lekami: cimetydyna, omeprazol, ketokonazol, itrakonazol, dousne leki antykoncepcyjne, tacrolimus, cyklosporyna, leki immunosupresyjne (ww. wchodzą w interakcje z 1,4- BDZ)

28 Wlaściwości farmakodynamiczne:Horvat - badania z cząstkami 2,3-BDZ znakowanych trytem; miejsca wiązania w układzie nigrostriatalnym : jądro ogoniaste, skorupa, gałka blada, grzbietowe i brzuszne prążkowie (VTA), substancja czarna oraz w jądrze półleżącym i opuszce węchowej

29 Miejsca wiązania Tofizopamu:A comisura anterior; c nucleus caudatus; C cerebellum; e nucleus entopeduncularis; g globus pallidus; sn substantia nigra; su nucleus subthalamicus;

30 Poszukiwanie mechanizmu działaniaW odróżnieniu od 1,4- BDZ działających na układ limbiczny, homoftalazyny działaja na grzbietowe i brzuszne prążkowie Miejsca wiązania pokrywają się z rec. GABA, DA, i opioidowymi Nie łączy się z rec. BDZ Nie łączy się z rec. GABA

31 Poszukiwanie mechanizmu działaniamodyfikuje kompleks BDZ-GABA-jonofor lub działa pośrednio przez białka hamujące na rec. GABA1A potencjalizuje działanie 1,4 - BDZ Nie działa przeciwdrgawkowo, potenguje działanie diazepamu (bez wpływu na jego metabolizm) działanie anksjolityczne brak działania miorelaksacyjnego

32 Poszukiwanie mechanizmu działaniaMiejsca wiązania w układzie nigrostriatalnym pokrywają się z miejscami wiązania opioidów Nie wiąże się z rec. opioidowymi Poszukiwania w kierunku modulacji sygnału opioidowego

33 Modyfikacja sygnału opioidowegoTofizopam - inhibitor fosfatazy białkowej 2A (PP2A) - zwiększa stopień ufosforylowania rec. opioidowych i nasila jego powinowactwo do endogennych opioidów Wzmacnia sygnał przekazywany przez endogenne opioidy

34

35 Oddziaływanie z rec. opioidowym:modulacja przekazywania sygnału opioidowego (,,) w strukturach takich jak: striatum, nucleus accumbens (Palkovits et al. 1977) na uczucie komfortu i przyjemności wpływa liczba oraz rodzaj transmiterów opioidowych (Berridge 1996)

36 Receptory opioidowe wykrycie rec. Opioidowych z użyciem radioligandów  - morfina (OP1 - od 1996 IUPHAR) - ketocyklazocyna (OP2)  - allilonormetazocyna (obecnie nie należy do rec. Opioidowych- nie jest blokowany przez nalokson) (OP3)  - selektywnie wiążący endorfiny

37

38 Mechanizm działania Rec.  - związany z białkiem GO , cyklaża adenylową, hamuje powstawanie cAMP, przekażnictwa Ca, nasilenie przekaźnictwa K (w mniejszym stopniu działają na PLC) wzmocnienie pozytywne, naturalne zachowania motywacyjne w stężeniach nanomolarnych - poprzez białko GS , działaja pobudzająco szlak białka GS bierze udział w rozwoju tolerancji (na opioidy)

39 Działania niepożądane:Występują srednio u 10% leczonych zaburzenia snu, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha,) suchość w jamie ustnej, pobudzenie, bóle i zawroty głowy, zwiększone pragnienie, tachykardia, uczucie zmęczenia, reakcje skórne. możliwość wystąpienia zaburzeń czynności wątroby jak również zaburzeń oddychania Nie stwierdzono zależności miedzy występowaniem działań niepożądanych a dawką tofizopamu.

40 Upośledzenie sprawności psychomotorycznej:Badano podając lek łucznikom Wzrost sprawności działania zawodników w próbie z diaepamem i placebo

41 Zespół abstynencyjny Objawy abstynencyjne po nagłym przerwaniu dwutygodniowego stosowania leku nie występowały częściej niż w grupie placebo. Nie stwierdzono różnicy w częstości wystepowania objawów abstynencyjnych po tofizopamie w porównaniu z hydroksyzyną.

42 Literatura: Horvath, Salomon, Bankonyi - Girisopam, a novel selective benzodiazepine for the 2,3-benzodiazepine 1999 Rizzo - Chromatographic separation of ,3- benzodiazepines 2000 Horvath, Hamori, Marton - Anxiolytic ,3-benzodiazepines, their specyfic binding to the basal ganglia 1999

43 Dziękuję