1 Modelado matemático en biología tumoral Dra. Cecilia Suárez Laboratorio de Sistemas Complejos – FCEyN – UBA

2 - Múltiples causas involucradas - Múltiples genes y mutaciones génicas involucradas - Gran cantidad de tipos de cáncer diferentes - Gran variabilidad entre pacientes - Evolución dinámica de la enfermedad - Evolución interactiva con el tratamiento El cáncer como fenómeno complejo

3 Emergencia espontánea de una organización estructuro-funcional fuera de equilibrio estable (en equilibrio dinámico) a nivel macroscópico, debido al conjunto de interacciones existentes entre un gran número de componentes microscópicos simples. Sistemas disipativos - Sistemas disipativos - Sistemas no lineales Propiedad emergente de los sistemas complejos: auto-organización “Frontiers of Complexity”, Coveney & Highfield, 1996

4 - Modelos determinísticos o estocásticos - Resolución analítica o numérica - Modelos basados en ecuaciones diferenciales - Modelos de autómatas celulares - Modelos de dinámica molecular - Modelos multiescala: - jerárquicos - híbridos o acoplados - híbridos o acoplados

5 Modelos multiescala: Cadena de modelos pertenecientes a diferentes niveles de organización acoplados entre sí de modo que el output de uno funcione como el imput del otro. - Jerárquicos: el output del modelo de menor escala es el input del de mayor escala. Relación unidireccional. - Híbridos: el output de cada uno funciona como input del otro. Relación bidireccional con retroalimentación. aumento de masa tumoral inhibición de apoptosis celular mutación de p53 Escala microscópica-subcelular (nanómetros) microsegundos-segundos Escala mesoscópica-celular (micrómetros) horas-días Escala macroscópica-tisular (milímetros-centímetros) días-meses-años

6 Computacionalmente hablando: Modelos anidados con un formato de intercambio de información estandarizado (lenguage sbml por “systems biology markup language”, una aplicación del XML). “Modelling biological complexity: a physical scientist’s perspective”, Coveney & Fowler, J. of the Royal Society Interfase 2: 267-280, 2005

7 Modelos multiescala Grid computing “Modelling biological complexity: a physical scientist’s perspective”, Coveney & Fowler, J. of the Royal Society Interfase 2: 267-280, 2005

8 Modelado del desarrollo de un glioma y su posible tratamiento por electroquimioterapia Modelo determinístico multiescala, de resolución numérica

9 Un poco sobre tumorigénesis… Tumor benigno Tumor maligno Normal Hiperplasia Displasia Carcinoma leve in situ (Displasia severa) Cancer “Molecular Biology of the Cell”, Alberts et al, 4ta ed.

10 Tumor benigno Tumor maligno Invasión tisular Invasión vascular (intravasación) Arresto en órgano blanco ExtravasaciónMetástasis … y metástasis

11 Modelado del desarrollo de un glioma y su posible tratamiento por electroquimioterapia Modelo determinístico multiescala, de resolución numérica

12 Tumor maligno originado en células gliales o sus precursores, de muy mal pronóstico debido a su alta capacidad de infiltrar tejido cerebral sano. Raramente metastatiza fuera del SNC. Glioma “The neurobiology of gliomas, from cell biology to the development of therapeutic aproaches”, Westphal & Lamszus, Nature Reviews Neuroscience 12: 495-508, 2011

13 Terapia antitumoral local que consiste en la aplicación de pulsos eléctricos combinados con quimioterapia. Los pulsos logran permeabilizar temporariamente a la membrana celular (electroporación reversible) aumentando significativamente la entrada del agente citotóxico a la célula tumoral. Electroquimioterapia (ECT) “Bases and rationale of the electrochemotherapy”, Mir L, EJC Supp 4: 38-44, 2006

14 Modelo multiescala con dos submodelos acoplados: - Submodelo de crecimiento tumoral, escala espacial macroscópica (tisular), escala temporal de días/años. - Submodelo de aplicación de pulsos eléctricos, escala espacial macroscópica, escala temporal de microsegundos/segundos.

15 Submodelo de crecimiento tumoral: descripción fenomenológica Estado inicial: una única célula tumoral (origen monoclonal del tumor). Etapa 1: tumor benigno. Proliferación celular hasta una concentración crítica. Etapa 2: tumor maligno. A la proliferación celular se le agrega la migración (infiltración tumoral en tejido periférico sano). A partir de un volumen tumoral de “diagnóstico” puede simularse al tumor con o sin tratamiento.

16 Submodelo de crecimiento tumoral: formulación matemática Basado en “A quantitative model for differential motility of gliomas in gray and white matter”, Swanson et al, Cell Prolif 33: 317-329, 2000 Ecuación básica: Concentración de células tumorales = proliferación celular + invasión celular (infiltración) - tratamiento Dependiente del input proveniente del modelo acoplado Dependiente del input proveniente del modelo acoplado Función logística Ley de Fick de difusión Implementado en Matlab en 3D con el método de diferencias finitas en forma implícita con relajación estándar y en malla equiespaciada. Modelo paciente- específico

17 Base de datos que permite simular el cerebro humano en 3D a través de una superposición sus tejidos componentes. Construida en base a imágenes de MRI cerebrales reales. Elaborada por el Instituto Neurológico de Montreal. Permite visualización en eje sagital, coronal o axial. Resolución de 1 mm 3 Disponible on line (http://mouldy.bic.mni.mcgill.ca/brainweb/). http://mouldy.bic.mni.mcgill.ca/brainweb/ “Design and construction of a realistic digital brain phantom”, Collins et al, IEEE Trans Med Imaging 17 (3): 463-468, 1998 Submodelo de crecimiento tumoral Cerebro humano virtual: mapa Brainweb

18 Modelado de un glioblastoma grado IV “Mathematical modeling of human glioma growth based on brain topological structures: study of two clinical cases”, Suárez et al, PlosOne, en prensa. Inicio: lóbulo temporal derecho Malignización: 152 días (5 meses) del inicio Diagnóstico: 267 días (9 meses) del inicio Muerte: 410 días (1 año y 2 meses) del inicio. 5 meses del diagnóstico.

19 Glioblastoma al momento del diagnóstico Predicción del tamaño tumoral y zona de infiltración Vista coronal Vista sagital Vista axial Vista coronal Vista sagital Vista axial ivel de detección semejante a MRI Nivel de detección semejante a MRI ivel de detección de 1 cél/mm 2 Nivel de detección de 1 cél/mm 2 Imágenes reales de la resonancia magnética (MRI) del paciente Imágenes simuladas en un “paciente virtual”

20 “Mathematical modeling of human glioma growth based on brain topological structures: study of two clinical cases”, Suárez et al, PlosOne, en prensa. Modelado de un oligodendroglioma anaplásico grado III Inicio: lóbulo temporo- occipital derecho Malignización: 1517 días (4 años) del inicio Diagnóstico: 2400 días (6 años y medio) del inicio Muerte: 2576 días (7 años) del inicio. 6 meses del diagnóstico.

21 L. frontal L. parietal L. occipital cerebelo tallo cerebral L. temporal L. occipital tálamo L. frontal ventrículo lateral cuerpo calloso L. frontal L. límbico L. parietal http://www.talairach.org Submodelo de crecimiento tumoral Estructuras cerebrales: mapa Talairach

22 Mapa Talairach incluye áreas de Brodmann http://www.fmriconsulting.com/brodmann

23 Mapa Talairach incluye áreas de Brodmann

24 Predicción de estructuras afectadas Glioblastoma 1: giro transverso, lóbulo temporal 2: área de Brodmann 41 3: área de Brodmann 42 4: área de Brodmann 22 5: área de Brodmann 39 6: giro superior, lóbulo temporal 7: ventrículo lateral 8: área de Brodmann 13 9: área de Brodmann 43 10: giro precentral, lóbulo frontal 11: ínsula 12: núcleo lentiforme 13: tálamo diagnóstico 50 días 100 días 140 días (muerte)

25 Submodelo de aplicación de pulsos eléctricos: formulación matemática Aplicación de 8 pulsos cuadrados de 800 V/cm, 100 μs, a 1 Hz. Malla variable, programado en C Discretización por elementos finitos Electrodo: OPTED (one probe two-electrode device) Ecuación de Laplace, derivada de la ecuación de Poisson para el campo eléctrico: La divergencia del gradiente de potencial es igual a 0. σ es la conductividad del medio, depende del campo eléctrico

26 Gracias !!!